与大麻消费相关的不良反应从搜索引擎查询中可见一斑gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

大麻是全世界使用最广泛的非法药物[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。联合国毒品和犯罪问题办公室2017年的报告显示，每年有超过1.8亿人使用大麻，约占全球人口的3.8% [gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]，据报道，美国年轻人中大麻的终生使用率约为50% [gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

近年来，从全球健康的角度来看，人们越来越关注大麻的潜在不利影响。这尤其是因为美国几个州的大麻合法化形势迅速变化，以及世界上几个国家医用大麻的日益普及。青少年和青壮年使用大麻的人数增加以及大麻效力增强(以大麻主要精神活性成分四氢大麻酚[THC]的浓度衡量)等其他几个因素进一步加剧了人们对大麻潜在不利影响的担忧[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

传统上，治疗剂的安全性和副作用是通过各种方法学方法来研究的，包括随机对照试验、观察性研究和药物警戒研究[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。具体来说，不良反应是通过各种监管机构(如美国食品和药物管理局的MedWatch和世界卫生组织的国际药物监测规划)报告的。目前的几个项目(如FDA的哨兵计划[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]、欧盟- adr倡议[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]，以及观察性医疗成果伙伴关系[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba])开始使用观察数据，包括行政索赔和电子健康记录，以确定药物不良反应(adr)。gydF4y2Ba

除了少数以大麻素为基础的药物外，大麻在很大程度上被所有这些方法所忽视。这种疏忽的原因是，在世界上大多数国家，大麻仍然被认为是一种非法物质，尽管美国几个州的立法发生了变化，但根据美国联邦法律，它仍然是一种附表1药物。由于非法药物的使用通常被低估[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]，它的使用可能与社会的不赞成和耻辱有关，减少了其使用和相关不良反应的可靠自我报告[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。此外，与上述完善的计划所追踪的药物相反，非法药物目前没有任何此类计划追踪。应该指出的是，虽然没有正式的定义gydF4y2Ba的不利影响gydF4y2Ba在处理非法药物时，FDA对“与人类使用药物有关的任何不良医疗事件”的常见定义[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]，特别强调特定精神活性物质的不良影响，仍然具有相关性。gydF4y2Ba

在这里，我们建议通过新的观察数据，即网络搜索查询日志，来确定大麻的使用和相关的不良影响。搜索查询包含丰富的世界知识[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]，之前的研究已经使用查询日志来跟踪某些生活事件[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]，疾病的传播[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]，在这种情况下，最重要的是药物的不良反应[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。因此，这些数据可以分析数亿人的数据，在某些情况下，可以分析很大比例的使用某种药物或非法物质的患者。gydF4y2Ba

因此，这个概念验证研究的目的是:(1)提供一个gydF4y2Ba概念验证gydF4y2Ba通过网络搜索查询日志估计大麻使用的流行程度并识别大麻使用者;(2)通过网络搜索查询日志探索大麻使用的不良影响(流行程度和时间性)。我们关注的是来自美国的数据，因为这个国家的规模和这个国家存在的关于大麻使用的人口层面的信息。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

我们提取了2016年11月至2017年4月(含)期间美国用户提交给必应搜索引擎的所有查询。对于每个查询，我们提取由用户输入的文本、时间和日期，以及发出查询的状态。此外，查询可以通过匿名用户标识符分组到同一用户[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。我们注意到，必应用户是美国互联网用户的代表性样本[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

作为基线数据，我们提取的三个数据集如下所示:gydF4y2Ba

1. 各州大麻使用率(1年流行率)摘自2015年全国家庭药物使用调查(NSDUH) [gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。这是研究期间最新的NSDUH州级数据。gydF4y2Ba
2. 每个人口普查地区的使用率提取自2012-2014年亚州NSDUH估计数[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。每个地区由一个或多个县组成。第一个和第二个数据集都是由美国卫生与公众服务部赞助的。这是研究期间最新的NSDUH州级数据。gydF4y2Ba
3. 2013-2016年向FDA不良药物报告系统(FAERS)提交的不良反应报告，其中提到了大麻或大麻。共收集9218人11382份报告。gydF4y2Ba

一份可能与吸食大麻有关的词汇列表，包括123个词汇，是通过浏览网络论坛和城市词典(参见gydF4y2Ba多媒体附录1gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

描述adr的查询是通过测试来确定的，如果它们包含以前研究中使用的一个或多个术语(完整的背景，见Yom-Tov和Gabrilovich [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba])。此列表是195个ICD-10症状的外行描述。以下不良反应在FAERS中与大麻(“大麻”)一起列出，但在上面的列表中没有:呕吐、腹痛、恶心、嗜睡、红眼、红结膜、食欲、攻击、躁动、认知障碍、谵妄、脱瘾、疲劳、胃裂、多汗症、过量、不安、镇静、癫痫发作和晕厥。gydF4y2Ba

通过排除具有相同文本且在数据期间出现频率至少为10,000次，但在数据期间不超过1至10天内出现超过1000次查询的查询，删除了可能与新闻事件相关的查询。gydF4y2Ba

我们注意到数据集(ground truth和Bing)在日期上没有重叠，这可能导致我们的估计不匹配，因此，估计和实际使用之间的相关性较低。因此，我们的模型的性能应该被认为是低估了这些模型的可能性能。gydF4y2Ba

分析必应数据的措施gydF4y2Ba

如下所述，我们首先通过将每个美国人口普查区查询这些术语的人数比例与该人口普查区的大麻消费量相关联，找到了可能与大麻消费相关的术语(123个术语列表)。我们把这些术语称为目标术语。然后，我们检查了使用目标术语来描述人群中不良反应的术语的使用情况，并与其他必应用户进行了比较。根据以往的研究[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]，我们采用了几种方法来衡量adr与目标条款的关联。在这里，我们简要地描述这些措施，给每个ADR评分(公式参考)gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，详情如下:gydF4y2Ba

• 查询比率(QR):使用目标术语查询ADR的人数比例除以查询ADR的人数比例(无论目标术语是什么)((f+h)/(e+g))。gydF4y2Ba
• 查询日志反应评分(QLRS):这是yo - tov和Gabrilovich开发的原始测量方法[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]，它衡量在查询目标术语之后对ADR的查询的变化。的卡方分数gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
• 查询比例比率(QPRR):与总体(d /(d+b) /(c /(A +c))的其余部分相比，用于说明总体中进行目标查询的术语使用情况的度量。gydF4y2Ba
• 比例查询比率(PQR):对查询比率的修正[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]在识别不良反应(h / (f+h) / (g / (e+g))方面比QLRS更准确。gydF4y2Ba

我们以两种方式衡量FAERS报告与Bing数据之间的相关性。首先，我们选择了22种不良反应，其患病率在FAERS报告的大麻前95%，并假设这些可能是不良反应，而所有其他不良反应与大麻使用无关。我们测量了从Bing数据中得出的每个测量的受试者工作特征曲线的曲线下面积(AUC)(见方法部分)。gydF4y2Ba

其次，我们测量了Bing数据计算的测量值与FAERS中至少一次与大麻同时出现的85种不良反应报告数量之间的相关性。继Yom-Tov和Gabrilovich之后[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]，我们也使用了文中使用的贪心方法排除了5个异常值，并在排除这些异常值后显示出相关性的改善。异常值(根据Yom-Tov和Gabrilovich [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba])是在FAERS中出现频率高，但查询得分低的adr，反之亦然。前者是急性不良反应，或在使用后不久出现，而后者是在人们开始使用该物质很久之后才出现的不良反应。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

与州和地区患病率的相关性gydF4y2Ba

我们过滤了查询，只包括那些包含一个或多个可能与大麻消费相关的单词的查询，详见方法部分。然后，我们计算每个州和地区使用每个术语的查询比例。gydF4y2Ba

区域患病率采用逐步线性模型[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]，其中的独立词条是在某一地区提出相关查询的人数，除以该地区在必应上查询的人数。模型达到了gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba的0.71 (n=305个地区)，使用中所示的术语gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba，这意味着71%的地区流行度差异可以从查询的人的比例中预测出来gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba．在这个表格中，斜率为正意味着使用这个短语的人数与该地理区域已知使用过大麻的人数呈正相关。有趣的是，“大麻”这个词达到了gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba和高度共线项(gydF4y2BargydF4y2Ba=结果gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)“大麻”达到了gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba的点。名单上的其他积极因素达到了较低的水平gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(最高的是“咖啡因”gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba只要)。因此，在我们分析的下一阶段，识别可能使用过大麻的(匿名)个人是很重要的，我们将重点关注那些查询“大麻”和“大麻”这两个词的人。gydF4y2Ba

以细粒度的分辨率收集使用数据通常既昂贵又耗时。因此，确定在一个(通常是过程)分辨率下收集的数据是否可以用于构建可以应用于其他(更精细)分辨率的模型是很重要的。因此，我们下一步将国家级模型应用到区域层面，以评估使用低分辨率地真数据估算高分辨率使用率的可行性。州级模型达到了gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba0.93 (n=50)。将州级模型应用于区域级数据得到的相关性为gydF4y2BargydF4y2Ba= .90（gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施)。将区域级模型应用于州级数据导致gydF4y2BargydF4y2Ba= .57（gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施)。因此，可以将从一个聚合级别创建的模型应用到另一个聚合级别，而性能的降低则相当小。因此，我们将区域级模型应用于县级数据。预测的县一级大麻使用流行率见gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

与FAERS报告的相关性gydF4y2Ba

四种测量(QR, QLRS, PQRR和PQR)的auc和相关性显示在gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba．由于QR和QLRS测量获得了相似的相关性和auc，我们将重点放在QLRS测量上，该测量也已被用于药物[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

QLRS的AUC显示在gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba．如图所示，QLRS在检测相关性很高的adr时特别有用。qrs中评价最高的adr由高到低依次为:gydF4y2Ba

1. 焦虑gydF4y2Ba
2. 疼痛gydF4y2Ba
3. 过量gydF4y2Ba
4. 偏执gydF4y2Ba
5. 抑郁症gydF4y2Ba
6. 撤军gydF4y2Ba
7. 癫痫发作gydF4y2Ba
8. 幻觉gydF4y2Ba
9. 头疼gydF4y2Ba
10. 咳嗽gydF4y2Ba

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离群值gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba为所分析的85例不良反应的QLRS评分与FAERS报告数量的散点图。单独标记的是使用迭代去除过程识别为异常值的adr，如Yom-Tov和Gabrilovich [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。蓝色未填充点的FAERS计数与QLRS评分之间的相关性为0.42 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)，未切除时为。31。gydF4y2Ba

现象查询的时间概况gydF4y2Ba

我们通过计算提及ADR的查询的比例，与每天所有ADR查询的比例进行比较，评估了在QLRS中评级最高的ADR的时间模式(见上文)[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]，作为每个人第一次查询“大麻”或“大麻”的天数的函数。gydF4y2Ba

得到的模式显示在gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba．如图所示，大多数不良反应(焦虑、抑郁、幻觉、疼痛、过量、癫痫发作和戒断)开始于第0天(第一次查询“大麻”或“大麻”的那天)，并在接下来的10天内降至基线水平。然而，“头痛”只在第0天之后的3到5天开始，而“咳嗽”在大约40天后开始上升。gydF4y2Ba

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讨论gydF4y2Ba

主要研究结果gydF4y2Ba

在这项研究中，我们试图探索网络搜索数据在研究大麻使用流行程度及其潜在不良影响方面的适用性。使用一个已被反复证明在探索药物药物不良反应方面有效的成熟模型，我们表明这种新颖的低成本方法:(1)提供了与大麻使用空间分布的流行病学衍生研究一致的估计数据;(2)揭示了大麻不太常见的不良反应，这些不良反应在很大程度上未被报道。总之，这是使用这类研究设计来研究非法药物的不良影响的概念证明。gydF4y2Ba

将基于州和地区的数据与基于调查的数据进行比较，我们的结果表明，可以将从一个聚合级别创建的模型应用到另一个聚合级别，并且性能下降很小。据此，我们可以估算出县一级的大麻使用量。模型拟合的高准确性(其价值与药物使用模型相似)[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba])可能表明:(1)使用大麻的人(特别是那些担心副作用的人)在网上询问大麻，可能是因为这是一个匿名的交流渠道，因此比家庭医生等“官方”渠道更容易获得，更少污名化;(2)可以从这些数据中估计不良反应。这可能对公共卫生产生重大影响，因为关于吸毒和其他高度污名化行为的县级数据很少，而且通常不存在。对县级使用情况的估计可使当地教育和社区设施采取有针对性的干预措施，重点放在使用率最高的区域内的特定县。gydF4y2Ba

比较FAERS和QLRS中频繁出现的不良反应，我们的结果显示高相关性。此外，在网络搜索中发现的一些常见副作用已经在临床和流行病学研究中反复报道。我们对焦虑和抑郁相关症状的常见报告的研究结果与以前基于传统数据收集的报告一致[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。我们发现大麻使用者咳嗽相关的搜索率很高;研究结果表明，与不使用大麻的人相比，慢性支气管炎症状的发生率更高[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。对精神病症状的常见搜索，如偏执和幻觉，与以前的大麻中毒报告一致[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]以及大麻的长期影响[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。与使用强度(过量)和停止使用大麻(戒断)有关的其他不良反应也与以前的报告相呼应[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。除了这些常见的不良反应外，在我们基于网络的结果中发现的特定疼痛相关不良反应(如疼痛和头痛)和“癫痫发作”在很大程度上被低估了，可能也没有得到充分的研究。我们注意到，由于QLRS记录了ADR查询与-à-vis大麻查询的时间，因此对疼痛的查询发生在大麻查询之后，因此，疼痛不是关于大麻查询的原因，而更可能是相反的情况。gydF4y2Ba

虽然FAERS和QLRS的不良反应相关性很高，但也有一些异常值:与QLRS相比，FAERS中多汗、虚弱、发热和呕吐更常见。这可能表明更严重的副作用。例如，多汗症和虚弱可能表明与恐慌有关的症状，这些症状可能在使用大麻后急剧出现[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。虽然在临床前模型中，大麻已被证明可以降低(而不是升高)体温[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]，有报告称个人在醉酒时主观感到温暖[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]，这可能增加了“高温症”和同义词的搜索量。gydF4y2Ba

我们关于adr的时间表现的研究结果揭示了有趣的发现。对于一些潜在的不良反应，人们在第一次查询“大麻”或“大麻”的同一天进行搜索(“第0天”)。其中，有些代表潜在的急性不良反应(例如，幻觉和过量)，而有些可能代表反比关系。例如，在癫痫发作和疼痛的情况下，寻求缓解这些问题的个人可能会搜索大麻作为潜在的治疗方法。然而，如上所述，QLRS考虑了相对于大麻的ADR查询时间。因此，我们假设这些查询可能是由于大麻对这些症状无效造成的，这导致人们在查询大麻后继续询问它们(甚至增加查询它们的数量)。这在本研究中无法直接探讨。有趣的是，尽管焦虑和抑郁被报道为与大麻相关的长期不良反应(在一些队列中)，但根据QLRS，这些不良反应出现在大麻搜索的“第0天”。gydF4y2Ba

限制gydF4y2Ba

依赖Web搜索数据的主要缺点是它本身就有噪声。通常不可能确定一个人搜索药物和不良反应是出于好奇，还是为自己、亲属、甚至是为病人进行研究。不可否认，互联网用户构成了一个有偏见的人群样本，因此发现的adr可能不能完全代表整个人群。尽管如此，我们的研究结果表明，数据的庞大规模减轻了这些担忧，并且所提出的方法能够识别现有监测机制未捕获的药物不良反应。这项研究的另一个局限性是使用了一组有限的症状，通过使用同义词来扩展。虽然更大的词典可以识别更多的(可能更罕见的)不良反应，但我们对更常见症状的关注可能会更好地识别患者更常见的问题。未来的工作将集中在专业使用的术语词典，这将使关注知识渊博的患者和卫生保健提供者。另一种加强结果的方法是使用非英语搜索数据，这将增加数据量(以及观察人群的大小)，从而能够分析较少出现的药物和adr。无论如何，在探索非法药物的不良反应时，一个特别的挑战是街头名称过多，这些名称可能会迅速演变，并且在不同区域和国家之间存在很大差异。此外，在探索滥用处方药(如阿片类药物、兴奋剂和镇静剂)的长期影响时，这种方法提出了具体的挑战，因为这需要区分处方药使用(即根据医生的建议)和滥用(如滥用或依赖)的情况。 Finally, although this work is based on data from a large Internet search engine, it does not cover the entire population. However, privacy concerns preclude conducting our analysis across search engines, as the latter never share information about their users. Nevertheless, given the sheer number of users whose data were analyzed in the study (33% of the US population, which is especially notable compared with most epidemiological studies), we believe our findings are novel and significant. It should also be emphasized that QLRS discovers ADRs via aggregating queries across multiple users and query sessions. Consequently, the output of our method does not include any private, personal, or user-specific data whatsoever.

结论gydF4y2Ba

近年来，大麻的流行率不断上升，对其健康影响和法律地位的争议也越来越大，大麻的使用在学术、立法和流行平台上都受到广泛讨论。鉴于这一辩论，必须仔细探讨大麻使用的长期影响。目前的流行病学研究采用面对面访谈或电话筛查的形式，在方法上存在一些缺陷，例如样本量有限和报告偏倚。后者在研究非法药物的影响时可能尤其重要，因为由于社会期望偏见，虚假报告很常见[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba]。我们提出的方法提供了一种新颖、低成本、快速的方法来探索非法药物使用的流行程度、使用者的特征和未被报告的不良反应。据我们所知，这些方法以前没有报道过，可能为研究非法药物的使用和影响提供一种特别有价值的方法。gydF4y2Ba