瑞士初级保健工作者在线流感监测系统:观察性前瞻性试点研究

简介

现有估计表明，全球每年有5%-20%的人口受到流感影响[1］．在欧洲，按残疾调整生命年计算，季节性流感流行病是所有传染病中负担最大的疾病，这主要是因为季节性流感流行病在很大程度上导致过早死亡[2］．

初级保健医生在季节性流感流行期间发挥关键作用，尽管大多数出现流感样症状的人不寻求医疗咨询[3.］．例如，在瑞士，流感样疾病促使1.4%-3.4%的普通人口在每个流感季节去看初级保健医生[4］．此外，初级保健医生还负责为人群接种疫苗，特别是老年患者和合并症患者等弱势群体。最后，初级保健医生处于许多国家存在的流感哨点网络的中心，公共卫生当局使用这些网络正式宣布国家流感流行。

初级保健医生和在初级保健实践中工作的工作人员(以下统称为“初级保健工作者”)在季节性流行病期间的病人护理中发挥核心作用。由于这些原因，它们可能在流感传播链中发挥作用。事实上，初级保健医生的流感抗体滴度很高[5]，而且一般而言，与在非卫生保健环境中工作的成年人相比，卫生保健工作者感染流感的风险更高[6-8］．

然而，初级保健实践在传播链中的作用在很大程度上是未知的。在流感季节到急诊科就诊的病人患流感样疾病的风险较社区对照组高[9］．同样，前往儿科诊所就诊的儿童在随后几天出现流感样疾病的风险也会增加[10］．为防止流感在医院内传播，建议医护人员接种疫苗。有一些证据表明，这一策略在预防初级保健医生感染流感方面是有效的。[11］．然而，大部分有关医院流感的工作是在医院或长期护理设施内进行的[8，12，13］．事实上，关于卫生保健工作者中流感流行病学的数据很少被描述，特别是在初级保健实践中。此外，关于在初级保健实践中减少流感传播的干预措施的证据尤其缺乏[14］．因此，更好地了解初级保健工作者中的流感流行病学，可以指导今后在这种情况下预防流感传播的建议。这一问题在当代尤其值得关注，因为它还涉及其他传播机制与流感类似的传染病，如冠状病毒病(COVID-19)，初级保健工作者的传播可能在其中发挥重要作用。

互联网的广泛使用和数字通信技术的发展导致这些资源越来越多地用于公共卫生监测。根据志愿者在整个流感季节通过互联网自我报告其症状所提供的数据，以前已经开发了监测普通人群流感活动的在线系统[15，16］．最近，这样的系统包括参与者的自我擦拭[17，18］．医护人员对这种在线系统的兴趣和可行性正在医院环境中进行评估，但迄今为止尚未发表任何结果[19］．

作为阐明初级保健实践在流感传播中的作用的长期国家项目的一部分，我们进行了一项试点研究，以评估在初级保健工作者中建立一个基于工作的在线流感监测系统的可行性[9］．这项试点研究的主要目标是评估初级保健工作者参与每周在线流感监测系统的情况，并检查该系统中研究参与者自行使用鼻咽拭子的可持续性和可行性。我们还监测了2017-2018年整个流感季节初级保健工作者的流感样疾病发病率和确诊流感病例。

方法

我们在三个医疗中心进行了一项前瞻性观察研究:洛桑的一个公共免预约诊所和两个私人家庭医疗实践，由于他们与我们部门的定期合作而特意选择。

招聘

数据收集时间为2017年10月至2018年4月。研究人群与试点研究期间活跃在医疗中心的初级保健工作者相对应。医疗中心的纳入标准包括沃州愿意参与项目的任何家庭诊所或提供初级保健的免预约诊所。对于个体参与者，纳入标准为年龄≥18岁，并且在研究期间有雇佣合同。瑞士流感哨点医疗实践网络(sentiniled)的成员被排除在参与中心之外，没有与患者接触的工作人员被排除在个人参与者之外。报名时间为瑞士流感监测季节开始(第40周)至国家流感监测系统宣布流感流行开始(2017-2018流感季节第51周)之间。

该医疗中心的一位主任医师(中心经理)邀请工作人员参与调查。在收到一份编号的资料单后，要求每名工作人员提供关于列入标准的资料;回应他们参与研究的意愿;如果适用，签署一份知情同意书。在一次团队会议上，口头提醒进一步强化了这一行为。对于这项初步研究，50名受试者的方便样本被认为是合适的。

本研究概要载于图1．中心经理必须完成一份关于员工人数、职责、活动率以及与患者接触情况的基本问卷。他还被要求提供有关工作人员接种疫苗和在诊所使用其他预防措施(洗手和消毒、戴口罩、隔离病人、消毒频率和候诊室通风)的信息。然后，他必须每周回答一份问卷，内容包括工作人员缺勤天数、自前一周以来工作人员接种疫苗的次数、预防措施的变化，以及在前一周内每天就诊的流感综合征患者人数占总患者人数的比例。在研究结束时，他被要求回答一份关于每周问卷可行性的最终问卷。

研究参与者被要求完成一份关于人口统计学、他们在研究地点的功能、与患者接触的类型以及遵守疫苗接种方案和其他预防措施的基本问卷。随后，他们必须每周回答一份关于过去一周流感样疾病症状的问卷(如果前一周的数据缺失，则从上次完成问卷开始)，与乙烯苯问卷使用的问卷类似[16，20.) (图2)．对于流感样疾病症状，定义为发烧史，通常是急性发作(体温>38°C)，以及咳嗽或喉咙痛，要求参与者提供确切的症状开始日期和缺勤天数。然后，他们被邀请进行鼻咽拭子，并被问及自行拭子的耐受性和可行性。在研究结束时，他们被要求回答一份关于每周问卷可行性的最终问卷，完成问卷所需的估计时间，以及改进研究程序的建议。最后，他们被问及是否愿意在调查开始和结束时进行流感血清学测试，或在没有症状的情况下自行进行鼻咽拭子取样。

数据使用RedCap(研究电子数据捕获)软件(范德堡大学)在线收集，并于每周一通过电子邮件发送给参与者链接。该链接将根据参与者的喜好发送到他们的私人或专业电子邮件地址。问卷可以在下周五之前完成。如果问卷在3天后没有完成，将发送一封电子邮件提醒。有流感样疾病症状且在3周内未提供鼻咽拭子的参与者被问及不进行鼻咽拭子的原因。对缺失结果和中断随访的评估是先导研究的一个组成部分。

鼻咽拭子被送往国家流感参考中心(瑞士日内瓦)。他们每周通过逆转录酶实时聚合酶链式反应(rRT-PCR)检测甲型和乙型流感。在季节中，在第3周和第16周，对样本进行了两次rt - pcr检测，以检测包括甲型流感在内的呼吸道病原体;甲型流感(H1N1亚型);乙型流感;鼻病毒;冠状病毒种类NL63、229E、OC43和HKU1;副流感病毒1 - 4;人偏肺病毒A/B;bocavirus; respiratory syncytial virus A/B; adenovirus; enterovirus; parechovirus; and肺炎支原体．

为了保护参与者的隐私，没有参与者的研究数据提供给中心经理。这一点在参与者的信息表中有详细说明。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。每位研究参与者签署了一份知情同意书，沃州人类研究伦理委员会批准了该研究(CER-VD2017-01519)。

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统计分析

数据采用Stata 13统计软件(StataCorp)进行分析。主要和次要结局的结果以总研究人群的比例、发病率和发病率表示。卡方检验和Wilcoxon秩和检验分别用于比较类别(实践、职业、自拭子与异拭子)之间的比例和中位数。显著性水平设置为P值< . 05。

结果

参与

来自三个中心的77名初级保健工作者被邀请参加我们的研究。根据纳入和排除标准，在67名符合条件的人中，39名(58%)参与者，包括22名医生和17名医疗助理，同意参加这项研究。39名参与者的分布如下:来自免预约诊所的47名初级保健工作者中的19名(40%)和来自两家私人诊所的20名(100%)参与了这项研究。在39名参与者中，36名(92%)最终提供了数据(图3)．所有28名不同意这项研究的人都在无预约诊所工作。非参与者的分布对应于18名合格的外部医疗主管中的10名(55%)，14名(71%)研究生培训医生中的10名，15名(53%)合格医疗助理中的8名，以及5名(100%)合格秘书中的5名。参与者的平均年龄为42.2岁(标准差为12.1岁)，其中22名(61%)参与者为女性。在同一行业工作的中位数为3年(范围2-12年)。总数为22/36 (61%;缺少1名参与者的数据)参与者接种了流感疫苗。医生接种疫苗的参与者比例为18/21(85%)，医疗助理接种疫苗的参与者比例为4/14(28%，缺少1个数据点)(χ²₁= 11.7;P=措施)。

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可行性

在研究的前几周，随着逐步注册，每周在线调查的员工比例有所增加。从纳入所有参与者开始，应答率一直接近100%，直到研究结束(图4)．在36名参与者中，25名(69%)初级保健工作者完成了至少80%的每周在线调查。

在调查回应的背景下，23名(63%)参与者主要在工作中回答问卷，12名(33.3%)参与者主要在家里回答问卷。在访问方式方面，20人(55.6%)通过工作场所的电脑访问调查，8人(22%)通过智能手机访问调查，7人(19%)通过私人电脑访问调查。完成初始个人问卷的中位数时间为3.0 (IQR 2.0-4.0)分钟，完成最终个人问卷的中位数时间为2.5 (IQR 2.0-4.0)分钟。没有症状时完成每周调查平均需要10秒，有症状时平均需要2分17秒。直到最后，所有参与者都完成了问卷调查。

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取样的可接受性

15例鼻咽拭子(2例咽拭子，3例数据缺失)中，6例(40.0%)为自体拭子，其中5例由医生进行，1例由医疗助理进行。其余的是异质拭子。在对方法的偏好方面，10名医疗助理中有9名更喜欢使用异棉签而不是自体棉签。拭子的中位深度为8.5 cm(范围6-10 cm, 2名参与者数据缺失)。2名参与者(13.3%)提到棉签的非严重不良反应(鼻子瘙痒，烧灼感)。在10分疼痛量表中，中位不适感估计为6分(IQR 4-8, n=15)。医疗助理的不适程度明显高于医生(中位数7.5,IQR 6.5-8，而中位数4,IQR 3-4;rank-sumP=.02)，而异源棉签和自体棉签在不孕症方面无显著差异(中位数为7,IQR 4-8 vs中位数为4,IQR 3-7;rank-sumP= 13)。

总的来说，拭子被认为是相对容易的，大多数参与者“同意”或“完全同意”拭子的解释是清楚和充分的(图5)．

在出现流感样症状时不进行棉签的主要原因是参与者认为症状太轻或已经结束(n=21)，诊断不是流感(n=17)，他们已经为该发作进行了棉签(n=5)，棉签是不必要的(n=3)，棉签将是阴性的(n=1)，或他们的症状不符合流感样疾病病例定义(n=1)。

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流感的发病率

在79例症状发作(平均每位参与者2.2例)中，有10例符合流感样疾病病例定义。5名参与者表示他们平均旷工2天(范围1-5天)，9名参与者平均减少日常活动3.3天(范围1-10天)。在79例病例中，有31例(39%)的参与者表示，他们在有发烧、喉咙痛或咳嗽症状的情况下，通过练习工作而没有差异(χ²_3.= 2.2;P= 53)。

总共对16名参与者的19例症状发作(同一甲型流感发作2例)进行了20次棉签，包括10例流感样疾病发作中的8例。拭子在症状出现后中位3天(IQR 1-5)进行，中位2天(IQR 1-3)后在实验室进行。超过一半的初始症状发作被拭子拭子(15/ 29,51%)，而在随后的40次发作中只有10%(4/ 40,10%)。

分别在19例症状发作中的10例(52%)和8例流感样疾病发作中的4例(50%)中发现了病毒。一例拭子甲型H1N1流感阳性(发病率:2.8%，95%可信区间0.4%-18.3%;表1)．此外，在12名症状不符合流感样疾病病例定义的受试者中，发现了2例冠状病毒HKU1病例(数据未显示)。

如果未来的研究也将针对无症状流感，大多数参与者“同意”或“完全同意”在监测季节开始和结束时进行流感血清学测试，或在没有症状的情况下自行进行鼻咽涂片(图6)．参与者更喜欢血清学测试而不是其他方法(54% vs 28%;无优惠:17%)。

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讨论

主要结果

为了防止流感传播给在初级保健实践中咨询过的脆弱患者，了解初级保健工作者中的流感流行病学是很重要的。虽然在医院环境中对卫生保健工作者进行了监测研究，但我们的试点研究是第一个在初级保健实践的工作人员中建立前瞻性在线流感监测系统的研究。它成功地证明了在患有流感样疾病的参与者中，结合自我管理的鼻咽拭子的基于工作的在线流感监测系统的可行性。它还提供了关于初级保健工作者参与这种监测系统的可行性和程度的详细资料。初级保健工作者愿意参与这样的系统，所有符合条件的工作者中有一半以上表示同意并提供数据。长期保持足够的参与水平是保证监测制度代表性的一个重要因素。在我们的研究中，几乎所有提供初步同意的参与者都保持了参与，大多数人完成了大部分每周在线调查。此外，很少提及鼻咽拭子的非严重副作用。不适感是可以接受的，无论采用何种拭子方法(自体拭子或异拭子)，拭子都被认为是相对容易的。

小型私人诊所的参与率要比公共的无预约病人诊所高得多。此外，正式工作人员的参与程度高于轮调工作人员(外部医疗监督员和研究生培训的医生)和行政工作人员(秘书)，这表明长期工作人员比轮调工作人员更愿意参与持续几个月的研究项目。这些发现也可能与设施的大小有关，这允许在展示研究和回答他们的问题时与参与者进行更个性化的接触。从未来在瑞士进行更大规模研究的角度来看，这一观察结果具有优势，因为研究中包括的两个实践的规模与瑞士大多数初级保健实践的规模密切匹配。

提供数据所花费的时间和对参与者隐私的影响会影响监视系统的可行性和参与程度。在我们的研究中，完成问卷所需的中位数时间明显较短。此外，大多数参与者在他们的工作场所回答问卷，并使用工作场所的电脑访问调查。

在流感发作期间，受影响的人可以呆在家里。因此，我们决定向所有参与者分发棉签材料，并让他们在符合流感样疾病病例定义时自行使用棉签或请同事为他们使用棉签，从而最大限度地增加在需要时进行棉签的机会。提供一个选择执行autoswab或heteroswab是一个有效的策略,在将近一半的涂片autoswabs似乎并没有造成任何问题医生,虽然有点超过一半是heteroswabs,主要在医疗助理。为了最大限度地增加参与者进行棉签的数量，并研究其在可能的最佳条件下的可行性，我们使用了比官方定义限制性更小的流感样疾病病例定义[21］．在某些情况下，即使符合标准，参与者也放弃了进行棉签的需要，主要是因为他们认为没有必要，或者因为他们之前已经进行了棉签。这些结果强调了在进一步的研究中需要更清晰的解释和更清晰的擦洗指征框架。

在这样的研究中，解决隐私问题很重要，因为这可能会导致参与者的事件漏报，因为他们有旷工的风险，或者在出现症状时因不在家而受到惩罚。出于这个原因，研究人员向参与者明确表示，雇主没有收到任何关于员工研究数据的信息。在研究结束时的终端团队会议上，参与者没有发现任何隐私问题。

在我们的研究中，2017-2018年流感季节的发病率较低，但考虑到较大的置信区间，它在其他在普通人群或卫生保健工作者中进行的研究估计的范围内[22，23］．这一发现引出了在接种疫苗的卫生保健工作者中无症状流感发作的问题。最近的研究显示，有相当一部分有呼吸道征状的医护人员在确诊前是不发热的，因而可能有将流感传染给病人和同事的危险[23］．为了量化这一现象，未来的研究应该能够通过在每年流感流行前后进行血清学测试或在没有症状的情况下进行自我鼻咽拭子检测来评估参与者中的无症状感染。我们的研究结果表明，参与者都可以接受血清学和棉签检测，他们更倾向于血清学检测。

限制

只包括三种做法是不够具有代表性的。然而，由于他们位于郊区，而且他们的组织是由医生和医疗助理组成的团队，因此他们是瑞士最常见的典型医疗实践类型[24］．就其本身而言，免预约诊所是目前瑞士出现的大型医疗中心模式的代表。我们相信，我们的参与数据足以规划一个更大的研究。最后，样本的规模太有限，无法评估初级保健工作者的流感发病率，但这不是我们研究的主要目标。

结论

在初级保健工作者中建立基于工作的在线流感监测系统，并由参与者进行自我管理的鼻咽拭子，这是一种很有前途的方法，可用于开展结合工作人员和患者数据的大规模研究。精确估计初级保健工作者的流感发作率，包括有症状和无症状感染，将有可能为初级保健实践推荐预防措施。这在指导未来预防医院传播的建议方面可能非常有用。

在传染病中，包括最近的COVID-19疫情，显示出通过类似的医院传播传播的高风险，在初级保健工作者中应用这种监测系统可以限制病毒传播。有症状的初级保健工作者可以迅速隔离，限制污染的风险。在传染病的背景下，无症状携带者的传播很重要，监测可包括系统检测，以确定初级保健工作者中的健康携带者。