8周自我管理的基于家庭的虚拟现实程序治疗慢性腰痛效果的持久性:一项随机临床试验的6个月随访研究

简介

慢性腰痛(CLBP)是全球最常见的持续性疼痛，多种障碍阻碍患者获得及时有效的治疗。数字疗法的创新，如沉浸式虚拟现实(VR)，提供了以家庭为基础的护理，广泛的治疗可用性，并有可能解决服务不足的CLBP人群的需求。

沉浸式VR是一种基于证据的急性腰痛镇痛方法[1]，程序性腰痛[2]，及CLBP [3.，4］．许多CLBP的VR治疗包括康复训练，需要治疗师指导[5］．然而，最近的慢性疼痛研究已经调查了完全自我管理的VR程序，不需要临床医生接触或指导运动练习。这些项目密切反映了疼痛自我管理或基于证据的慢性疼痛心理治疗的内容。

在2个随机试验中[3.，4]，我们评估了一个治疗性VR项目的有效性，该项目结合了多种疼痛管理模式，通过简短的每日VR会话提供。第一个试验对79名CLBP或纤维肌痛患者进行了为期3周的基于技能的VR程序与仅以音频形式提供的相同治疗内容进行了比较[3.］．治疗后的结果显示，沉浸式VR模式在减少疼痛强度和疼痛对活动、情绪、睡眠和压力的干扰方面优于纯音频模式。

第二项试验是一项双盲、随机、安慰剂对照的比较，为期8周的基于行为技能的自我管理VR (EaseVRx;应用虚拟现实(AppliedVR)治疗188例成人CLBP。为期8周的虚拟现实项目由2D安慰剂内容组成，包括非沉浸式自然场景和中性音乐(没有技能培训或疼痛教育)[4，6］．这两种治疗都是通过相同的商用VR头戴设备进行的，并包括简短的每日治疗。意向治疗分析显示，两个治疗组都有益处，治疗性VR在减少疼痛强度、疼痛对活动、压力和情绪的干扰以及睡眠障碍方面优于假VR，效果大小从1.17到1.3(临床重要性从中度到实质性)。在两组比较中，EaseVRx组更大比例的参与者实现了疼痛强度≥30%的减轻，46%的EaseVRx参与者实现了疼痛强度≥50%的减轻[4］．3个月时，EaseVRx在减轻疼痛强度和疼痛相关干扰(活动、压力和睡眠[新发现])方面表现出明显优于假VR，中等至大的效应量(0.56-0.88)超过了临床意义的阈值[7］．

本研究扩展了同一研究样本的结果(N=188) [4，7到治疗后6个月，以进一步评估VR治疗的持久性。本研究还包括治疗后6个月参与者盲和治疗组揭罩的结果。最后，我们使用由教育水平和家庭年收入组成的变量，调查了治疗性VR参与是否因社会经济地位(SES)而不同。

方法

研究设计

这项为期6个月的随访研究采用了单队列、安慰剂对照、随机临床试验方案[6］．该研究涉及188个基于社区的自我报告CLBP的在线全国方便样本。

为期6个月的治疗后数据收集于2021年4月完成。参与者被要求在56天治疗期结束后的5天内归还VR头盔(提供邮资包装)。任何在5天发货期后退回的耳机都被认为是逾期退回。

本报告包含参与者报告的数据，来自于治疗前、治疗结束(第56天)和治疗后第1、2、3和6个月的主要结局(平均疼痛强度和与活动、情绪、睡眠和压力相关的疼痛干扰)的电子调查，以及两个次要结局(睡眠障碍和身体功能)，在治疗后表现出即时影响。

研究方案中提供了方法和干预措施的详细信息[6］．

道德的考虑

西哥白尼集团机构审查委员会(普亚卢普，WA)于2020年7月批准了该研究方案(编号:1286465)。符合条件的个人在签署一份同意书后被登记。

参与者

通过Facebook和谷歌在线广告、慢性疼痛组织和专业同事在全国范围内招募CLBP患者。广告引导个人到研究网站获取信息，并邀请他们完成在线资格表格(见文本框1对于纳入/排除标准)。图1显示参与者的学习活动。

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随机化和参与者盲法

入组的参与者在2周的预处理期间完成了3次基线调查和疼痛调查。这些调查的平均值，以创建预处理疼痛值;至少需要完成两次调查才能进入治疗阶段。这项研究的实施完全是遥远的。

采用无阻塞的1:1 e随机化，参与者被分配到(1)56天基于技能的疼痛缓解VR计划(EaseVRx)或(2)56天VR控制条件(假VR)。研究参与者知道他们将被分配到两种VR治疗中的一种，但不知道其中一种治疗是假的。在治疗后6个月收集所有数据之前，参与者仍然不知道他们的分组。参与者随后被告知，这项研究是随机分配到有或没有积极治疗慢性疼痛的VR项目，并被问及他们认为自己接受了哪个项目。统计学家对56天治疗结束的结果进行了盲法分析[4]并且在这项研究中，对每个小组的分配是不盲目的。

程序

所有参与者均免费获得邮寄的Pico G2 4K一体机头戴式VR设备。这款随需应变、易于使用的商用Pico G2 4K设备拥有3840×2160屏幕、72 FPS帧率和最小的视觉延迟。尽管EaseVRx和假VR设备的治疗内容有所不同，但所有的包装和使用说明都是相同的。参与者可以获得耳机的在线教学材料。

在治疗期间，参与者被要求每天完成1次VR课程。研究人员监测设备的使用情况，并根据需要发送调查完成提醒。在治疗结束时，工作人员管理以邮资支付的设备返还。治疗后研究人员的互动仅限于调查完成提醒和对参与者询问的回复。

补偿包括治疗期间和治疗后每次调查6美元(可能为150美元;业;收到亚马逊电子礼品卡)。在治疗期间完成≥16项研究调查的参与者有资格在研究结束后获得VR头盔(n=73)。

治疗性VR (EaseVRx)

EaseVRx是一个专有的沉浸式，多模式，基于技能，疼痛自我管理VR程序。EaseVRx结合了基于证据的自我调节技能，用于慢性疼痛的认知行为治疗(横膈膜呼吸，生物反馈元素，认知和情绪调节)，正念原则，疼痛教育到一个多模式的治疗旅程中。EaseVRx内容与疼痛类型、状况或疾病无关(图2)．

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标准化的56天计划通过规定的日常沉浸式体验序列来提供VR内容，这些体验分为8个每周主题，与慢性疼痛的更好生活相关。内容类别包括疼痛教育、放松和内感受、正念逃避、疼痛分散游戏和动态呼吸。用户呼出的声音由嵌入式麦克风捕捉，通过与3D视觉显示和听觉反馈同步提供交互式生物数据支持的治疗方法。VR会话时间从2分钟到16分钟不等(平均6分钟)。模块内容旨在最大限度地减少情绪困扰和晕屏。

虚假的虚拟现实

根据VR-CORE临床试验指南，我们使用了一种由非沉浸式2D视觉内容组成的积极和严格的安慰剂[8］．内容包括20个旋转的自然视频，上面覆盖着不放松、不反感或不分心的音乐;内容缺乏疼痛教育或疼痛管理技能培训(图2)．平均会话持续时间与EaseVRx非常接近。

数据收集和时间点

通过REDCap Cloud收集患者在治疗前、治疗结束和治疗后第1、2、3和6个月报告的结果。

基线调查包括人口统计学变量和一系列结果测量。人口统计学变量包括年龄、性别、教育水平、种族、民族、就业状况、家庭年收入、关系状况、背痛持续时间、居住州和邮政编码。基线调查包括我们之前的出版物中遗漏的其他次要结果的测量方法[7，因为我们发现在治疗结束时，当治疗效果最明显时，这些指标在组间没有显著变化(来自疼痛灾难量表的项目[9]、2项疼痛自我效能问卷[10]，以及8项慢性疼痛接受问卷[11以及自我报告处方阿片类药物和非处方镇痛药物的使用情况)。

措施

国防和退伍军人疼痛评定量表[12]用11分数值评分量表(0=无疼痛;10=没有比这更糟糕的事情了)。

DVPRS干扰标度(DVPRS- ii) [12]测量过去24小时内与疼痛相关的活动、睡眠、情绪和压力干扰(0=不干扰;10 =完全干扰)。

美国国立卫生研究院(NIH)患者报告结果测量信息系统(PROMIS)简短评估身体功能(版本6b) [13]及睡眠障碍(版本6a) [14]在过去7天内。使用项目响应理论算法，使用手册的转换表来计算单个简形式T分数[15］．使用贝叶斯期望后验方法计算个体反应模式的T分数[15，16］．

不良事件监测

参与者被鼓励联系工作人员关于他们的设备或治疗的任何问题。本计划在治疗后立即评估晕屏病，但由于电子调查的错误，直到治疗后1个月才被捕获。

统计分析

所有分析均采用双侧假设检验，α=。05，并在适当的情况下对测试族内的多个比较进行了调整。通过所有基线人口统计学和临床变量的组间相关性单变量检验(EaseVRx/sham VR)评估组间等值性，并酌情应用卡方检验和Kruskal-Wallis检验。

在混合模型框架(SAS 9.4M6中的PROC GLIMMIX)中分析意图治疗数据，使用边缘(人口平均)模型，以考虑重复测量的相关反应。解释因素包括治疗组、时间、时间×治疗组。治疗组(EaseVRx/sham VR)被指定为固定效应因子。时间(治疗前、治疗结束和治疗后第1、2、3和6个月)被指定为随机效应因子，以允许在时间内使用异质复合对称的协方差结构进行相关反应。进行分析以评估(1)相对于预处理的治疗效果(2)治疗效果的持久性(治疗结束至第6个月)。两项分析都检查了(1)EaseVRx与假手术VR在所有时间点的组间比较以及(2)治疗组是否随时间影响了关键变量的轨迹。6个时间点的疗效均以治疗显著性和时间×治疗效果为依据。我们报告多重调整HochbergP值。耐久性分析仅限于治疗结束后和治疗后第1、2、3和6个月。治疗效果显著，但缺乏时间与治疗的相互作用，表明持续存在差异。

缺失值没有用于估计效果，但在图形描述中使用了预测的方法。受试者间因素采用线性混合模型，受试者内因素采用测量时间。EaseVRx与sham VR组间比较的效应量使用Cohen的标准化平均差版本d［17］．

对于每个结果变量，治疗组使用Cohen重复测量变量评估治疗前至治疗后6个月变化的效应大小d作为d_rm由于比较属于学科范围内的性质[17］．我们应用了0.3(小)、0.5(中)和0.8(大)的常见效应值阈值。通过计算从治疗前到治疗后6个月的平均改善百分比，并应用临床试验方法、测量和疼痛评估倡议(impact)推荐的中度(30%)和实质性(50%)临床重要性的量级阈值，进一步评估了每个结果变量变化的临床意义[18］．

通过正确确定治疗分配的每组参与者的比例来评估参与者盲法。

测试家庭虚拟现实在SES较低的个体身上的可行性[19]，我们评估了SES较低(定义为≤高中教育程度或≤59,999美元家庭年收入中位数)与SES较高(定义为>高中教育程度或≥60,000美元家庭年收入中位数)的参与者的治疗性VR治疗参与度(治疗总时长和会话次数);之所以选择6万美元作为门槛，是因为它低于美国家庭收入中位数67000美元)[20.］．

结果

概述

招聘时间为2020年7月6日至2020年7月30日。在完成在线资格筛选的1577人中，有1389人主要因为达到或超过抑郁症状的阈值而被排除在外图3参阅CONSORT图)。共有188人被招募，随机分配到一个治疗组。在治疗后第1、2、3和6个月，所有参与者都被纳入数据集，无论治疗参与情况或调查完成情况如何。先前报道的设备使用数据显示，治疗参与的组间差异不显著[4］．治疗后调查完成率:第1个月83% (n=156)，第2个月82% (n=155)，第3个月85% (n=159)，第6个月74% (n=139)。

表1显示基线人口统计和临床特征。表2显示各组预处理结果变量。样本包括来自美国40个州的参与者。样本主要是女性(145/ 188,77.1%)和白种人(171/ 188,91.0%)，大多数参与者至少有一些大学教育(171/ 188,91.0%)。平均年龄51.7岁(SD 13.2岁;范围18 ~ 81岁)，平均CLBP病程≥5年。

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主要的结果

我们将上述分析计划应用于每个主要结果。对于下面引用的每个主要结果图，x轴表示时间，颜色带表示经多次比较校正后的平均值95% CI (Tukey-Kramer)。重叠条带表示组间差异不显著(P值)在每个时间点内的简单主效果。表3中每个主要结果的相应模型效应图4-10．

疼痛强度

EaseVRx组的平均疼痛强度低于假VR组(Cohend_年代= 0.48;P=措施)。两组治疗前至治疗后6个月的平均疼痛强度均较低(P<措施)。虽然在治疗前没有组间差异，但在治疗结束时，EaseVRx参与者的疼痛强度相对于假VR较低，并且在第6个月保持这种差异(P=措施;业务P=。006后多重校正;看到图4)．

对于治疗后6个月的疼痛强度，EaseVRx组的平均百分比变化为−31.3%(中等临床重要性)，sham VR组的平均百分比变化为−15.9%(最低临床重要性)。我们发现，52.1%(37/71)的EaseVRx和25.0%(17/68)的假VR参与者达到了中度临床意义的阈值(≥30%)，38.0%(27/71)和13.2%(9/68)的参与者分别达到了实质性临床意义的阈值(≥50%)。

为了评估持久性，我们比较了治疗结束后与6个月的随访。平均而言，EaseVRx组的疼痛强度低于sham VR组(P= 04)。我们观察到时间的显著影响(P<.001)，而不是时间×治疗疼痛强度，表明EaseVRx在治疗后6个月持续优于假手术VR。

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与疼痛相关的活动干扰

EaseVRx组对活动的平均疼痛相关干扰低于假VR组(Cohend_年代= 0.44;P= .003)。从治疗前到第6个月，两组的活动干扰均较低(P<措施)。最后，我们观察到治疗结束时组间有显著差异，但治疗前无明显差异(P= . 01;业务P=。04经过多重校正;看到图5)．

在治疗后6个月，EaseVRx组的平均百分比变化为−34.8%，sham VR组为−20.8%。我们发现，60.6%(43/71)的EaseVRx和39.7%(27/68)的假VR参与者达到了中度临床意义的阈值，50.7%(36/71)和25.0%(17/68)的参与者分别达到了大量临床意义的阈值。

与治疗结束后6个月的随访相比，EaseVRx组疼痛相关的活动干扰低于sham VR组(P= .006)。我们观察到时间的显著影响(P<.001)，而不是时间×治疗(P=.92)的疼痛相关活动干扰，表明EaseVRx的持续优势。

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与疼痛相关的情绪干扰

平均而言，EaseVRx组的疼痛相关情绪干扰低于假VR组(Cohend_年代= 0.47;P=措施)。从治疗前到第6个月，两组的情绪干扰均较低(P<措施)。治疗时间×治疗效果不显著(P= . 07;业务P=。10一个fter multiplicity correction; see图6)．

在治疗后6个月，EaseVRx疼痛相关情绪干扰的平均百分比变化为−39.2%，sham VR为−25.3%。我们发现59.2%(42/71)的EaseVRx和48.5%(33/68)的假VR参与者达到了中度临床意义的阈值，54.9%(39/71)和41.2%(28/68)的参与者分别达到了大量临床意义的阈值。

为了评估持久性，我们比较了治疗结束后与6个月的随访。平均而言，EaseVRx组的疼痛相关情绪干扰低于sham VR组(P= .003)。我们观察到时间的显著影响(P<.001)，而不是时间×治疗(P=.79)，表明EaseVRx治疗6个月后仍优于假手术VR。

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疼痛对睡眠的干扰

平均而言，EaseVRx组与疼痛相关的睡眠干扰低于假VR组(Cohend_年代= 0.54;P<措施)。从治疗前到第6个月，两组的睡眠干扰均较低(P<措施)。治疗时间×治疗效果不显著(P= 10;业务P=。10一个fter multiplicity correction; see图7)．

在治疗后6个月，EaseVRx组的平均百分比变化为−44.5%，sham VR组为−18.9%。我们发现，63.4%(45/71)的EaseVRx和45.6%(31/68)的假VR参与者达到了中度临床意义的阈值，47.9%(34/71)和32.4%(22/68)的参与者分别达到了大量临床意义的阈值。

与治疗结束后6个月的随访相比，EaseVRx组与睡眠相关的疼痛干扰低于sham VR组(P<措施)。我们还观察到时间的显著影响(P<.001)，而不是时间×治疗(P=.89)，表明EaseVRx治疗6个月后持续优于假手术VR。

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与压力有关的疼痛干扰

平均而言，EaseVRx组的疼痛相关压力干扰低于假手术组(Cohend_年代= 0.47;P=措施)。从治疗前到第6个月，两组疼痛相关应激干扰均较低(P<措施)。虽然治疗前两组间无差异，但治疗结束时和第6个月(时间×治疗)时两组间差异显著P= .006;业务P=。02后多重校正;看到图8)．

在治疗后6个月，EaseVRx组与压力相关的疼痛干扰的平均百分比变化为−42.5%，sham VR组为−23.3%。我们发现67.6%(48/71)的EaseVRx和39.7%(27/68)的假VR参与者达到了中度临床意义的阈值，60.6%(43/71)和30.9%(21/68)的参与者分别达到了大量临床意义的阈值。

与治疗结束后6个月的随访相比，EaseVRx组与压力相关的疼痛干扰低于sham VR组(P= .002)。我们观察到时间的显著影响(P<.001)，而不是时间×治疗(P=.86)，表明EaseVRx治疗6个月后持续优于假手术VR。

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二次结果

身体功能

EaseVRx组的身体功能高于sham VR组(Cohend_年代= 0.34;P=.02)，两组均表现出从治疗前到治疗后6个月的身体功能增强(P<措施)。虽然治疗前组间无差异，但治疗结束至治疗后6个月(时间×治疗时间)组间差异显著P= . 01;看到图9)．

在治疗后6个月，EaseVRx组的身体功能平均改善为10.5%，sham VR组为5.9%，两组的变化在临床上都不重要。我们发现，12.7%(9/71)的EaseVRx和4.4%(3/68)的假VR参与者达到了中度临床意义阈值。对于实质性的临床意义，4.2%(3/71)的EaseVRx参与者和没有虚假VR参与者达到阈值。

与治疗结束后6个月的随访相比，EaseVRx组的身体功能高于sham VR组(P= .02点)。从治疗结束到第6个月，身体功能水平保持不变(P= .77点)。时间与治疗的相互作用效果不显著(P=.45)，表明EaseVRx vs sham VR具有持续的治疗结束效果(尽管临床重要性可以忽略不计)。

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睡眠障碍

EaseVRx组的睡眠障碍比sham VR组低(Cohend_年代= 0.46;P= .002)。随着时间的推移，两组的睡眠障碍都有所减少(P<措施)。虽然在治疗前和治疗结束时，EaseVRx组的睡眠障碍比假手术组低，但在治疗后第1、2、3和6个月(时间×治疗)时，睡眠障碍没有持续P= .002;看到图10)．

在治疗后6个月，EaseVRx组睡眠障碍的平均变化百分比为−8.8%，sham VR组为−2.1%。虽然8.5%(6/71)的EaseVRx和1.5%(1/68)的假VR参与者达到了中等临床意义的阈值，但没有EaseVRx或假VR参与者达到了实质性临床意义的阈值。

与治疗结束后6个月相比，EaseVRx组的睡眠障碍低于假手术组(P= .002)。时间有显著影响(P= .003)。在治疗后第1、2和3个月，EaseVRx在减少睡眠障碍方面的治疗结束优势不存在，并在第6个月(时间×治疗时间)再次出现P= .002)。

在治疗6个月后评估参与者失明，75%的EaseVRx和71%的假VR参与者准确地识别了他们随机分配的治疗。这些比例在两组之间没有差异(P>.05)，显著高于偶然性。

低SES (n=97)和高SES (n=91)参与者的EaseVRx治疗总持续时间和EaseVRx体验总次数在治疗参与方面具有统计学上的等效性。

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讨论

本报告描述了一项8周自我管理的基于技能的VR项目(EaseVRx)的随机安慰剂对照试验的6个月治疗效果，与假VR项目相比，CLBP成人。对治疗后6个月收集的数据进行的意向-治疗分析显示，在减轻疼痛强度和疼痛相关干扰(活动、压力和睡眠)方面，治疗性EaseVRx继续优于假VR，与平均值有所回归。治疗六个月后的结果超过了临床意义的阈值，效应值范围为0.34至0.54。6个月时身体功能和睡眠障碍的组间差异有统计学意义，但无临床意义。综合来看，这些结果支持了一个全自动的、8周的、基于家庭的CLBP VR程序的6个月镇痛效果。最近的VR荟萃分析指出，缺乏高质量的慢性疼痛疗效研究[21]，但身体康复计划除外[22］．据我们所知，我们对VR的扩展疗效的研究是第一个涉及家庭疼痛管理而不进行物理康复的研究。

本研究的结果进一步支持基于家庭的VR治疗的有效性，并可能为临床医生和患者的期望、报销模式和CLBP的处方途径提供信息。批评者质疑参与式教育或社会经济因素是否可以预测用户粘性。因此，我们研究了参与者的教育水平(高中或更低水平vs至少一些大学教育)或家庭年收入(高于美国中位数vs低于美国中位数)作为SES的综合指标是否会影响治疗参与。虽然我们对SES对用户粘性的影响的研究是初步的，可能会受到选择偏差的影响，但我们发现使用EaseVRx的低SES和高SES个体之间的粘性相当。这些数据可能反驳了一种观点，即高科技数字治疗，如VR，在低SES个体中可能不可行，并表明数字治疗，如EaseVRx，代表了一个机会，可以帮助历史上服务不足的地区的CLBP患者。这些数据也与我们发布的EaseVRx可用性评级一致，在该研究样本中，该设备与iPhone一样容易使用[4］．

本研究的主要优势包括:(1)随机安慰剂对照设计;(2)意向治疗分析;(三)多重性校正;(4)纵向设计和数据收集至治疗后6个月;(5)受试者对治疗组盲视。

我们的发现应该放在几个局限性的背景下。首先，研究样本具有较低水平的抑郁症状，并且是CLBP特有的。样本也主要是女性和白人，并且受过一些大学教育，因此限制了对更广泛人群的概括性。该研究仅依赖于参与者报告的数据，没有关于研究期间医疗或精神健康状况或接受额外疼痛治疗的客观数据。6个月时26%的流失率在治疗组之间是相似的，其影响通过意向治疗分析方法减轻。最后，在研究结束时，大约73%的样本正确地猜出了他们的治疗组分配，这表明，尽管广泛努力维持假VR的表面有效性，并遵循已发表的指导意见[8]，实际的致盲失败了。尽管如此，我们之前报道了两组之间的同等治疗参与度以及假VR参与者获得的症状益处[7]，尽管假VR的效果远不如治疗性VR。尽管如此，在假虚拟现实中的等效参与表明，在时间和注意力、治疗暴露、设备使用、调查完成和参与者补偿方面，可以接受控制。

安慰剂效应在临床研究中是众所周知的[23］．即使正确猜测治疗组分配，开放标签安慰剂的临床有意义的疗效也支持我们的虚假VR益处的发现[24］．在安慰剂干扰镇痛结果的背景下，治疗性沉浸式VR的治疗反应的优越性和持久性更令人感兴趣。

正在进行的研究包括一项积极的国家实用有效性研究，旨在确定治疗性VR在种族、民族、教育水平和症状特征高度不同的CLBP患者中的长期治疗效果。未来的研究应该将基于家庭的VR的疗效调查扩展到其他疼痛状况和诊断，并研究现实世界患者群体中治疗效果的机制。最后，虽然我们之前报道了两个研究小组的治疗参与率非常高，但未来的研究可能会调查那些随着时间的推移表现出较低的参与率、无响应性或较高的平均回归率的个体的特征和需求，并制定策略来优化这些亚人群的结果。

疼痛强度和疼痛相关干扰在临床有意义的降低持续了6个月，这表明这种有效的数字治疗方法可能超越目前的许多障碍，改善CLBP患者获得有效的非药物疼痛护理的机会。