计算机化认知训练延缓轻度认知障碍患者认知功能下降的有效性:系统回顾和荟萃分析

介绍

轻度认知障碍

世界范围内的老年人口正在增加。2017年，全球60岁以上人口为9.62亿人，占全球人口的13%，预计到2030年这一数字将上升至14亿[1]。这引起了人们对退行性疾病，特别是痴呆症日益增加的全球负担的关注。发展干预措施以预防、延缓和治疗痴呆症现已被认为是一件紧迫的事情[2]。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)被认为是正常衰老认知变化与痴呆发病之间的一个中间阶段，可能是预防或延缓痴呆发病的一个时机。Petersen等[3.]报道，在全球范围内，估计有14.9%的60岁以上轻度认知损伤患者在接下来的2年内发展为痴呆症，三分之一的轻度认知损伤患者在5年内发展为痴呆症[4]。在60岁以上的成年人中，轻度认知损伤的患病率估计约为16%，风险随着年龄的增长而增加[2]。轻度认知障碍的诊断标准包括认知改变，一个或多个领域的认知功能异常，但日常功能无明显干扰[5]。

目前，对于轻度认知障碍还没有专门的诊断测试。然而，全球认知功能的测量最常用的是迷你精神状态检查和蒙特利尔认知评估[6]。执行功能、工作记忆、情景记忆和生活质量等指标也经常被使用。在这种情况下，执行功能是目标导向行为所必需的最复杂的认知过程[7]。工作记忆是一种容量有限的系统，它可以短暂地存储和管理其他认知操作所需的信息。8]。情景记忆是一种以过去为导向的记忆系统，它对个人经历的事件进行编码、存储和搜索[9]。

MCI的现有干预措施

MCI患病率的增加以及发展为痴呆症的风险提出了关于延迟或预防这一过程的干预措施的问题[10]。MCI的干预措施可分为药物干预和非药物干预。目前，还没有针对轻度认知损伤的具体药物干预措施。在英国，用于治疗阿尔茨海默病的两种药物，胆碱酯酶抑制剂和美金刚，并没有被证明对轻度认知障碍患者有帮助[11]。美国食品和药物管理局加速批准Aducanumab作为治疗阿尔茨海默病和轻度认知障碍的药物。然而，没有证据表明该药物在治疗轻度认知损伤方面的有效性数据[12]。大多数针对轻度认知障碍的非药物干预措施都针对轻度认知障碍的潜在可改变原因，包括生活方式和高血压、肥胖、糖尿病、中风和维生素缺乏症等健康状况的治疗[13]。然而，没有证据表明饮食改变(包括维生素E补充剂)对延缓轻度认知障碍的有效性[14]。体育锻炼项目已被证明可以降低轻度认知障碍的发病风险[15]。然而，增加体力活动在延缓或延缓认知障碍进展方面的有效性尚不清楚[16]。其他针对轻度认知障碍的非药物干预措施包括记忆训练、保持精神和社交活跃以及认知训练[17]。涉及社会活动以减轻轻度认知障碍的干预措施的质量在现有研究中仍存在争议[18，19]。

非计算机化和计算机化的认知训练

由于没有足够的证据支持上述药物和非药物干预的使用，认知训练被提议作为一种改善认知功能的干预手段。这涉及到基于大脑可塑性理论的重复活动[20.]。随着计算机技术的进步，在目标群体容易获得适当技术的环境下，传统的基于笔和纸的认知训练逐渐被计算机化认知训练(CCT)所取代。CCT是数字健康的一种应用，个人可以从自己的电脑、平板电脑、虚拟现实(VR)或移动设备上进行引人入胜的互动认知练习[21]。CCT涉及标准化任务的指导性操练和练习，通常没有明确的记忆或解决问题的策略教学，这将CCT与其他认知训练方法区分开来。22]。与非有条件现金转移相比，有条件现金转移更容易获得、更全面、更灵活地适应个人能力。游戏般的性质通常被体验为内在的奖励[23]。此外，CCT作为一种安全、相对廉价、可扩展的干预措施，可能维持老年人的认知能力，引起了相当大的关注[24]。此外，通过愉快的活动、即时反馈和基于参与者表现的自动适应，CCT被认为可以增加参与者的动机和依从性[25]。

现有研究与研究差距

自2010年以来，越来越多的研究开始评估CCT项目的有效性，特别是针对某些认知领域，如记忆[26]、执行功能和处理速度[27]。其中，工作记忆近年来受到了特别的关注。最近一项关于CCT有效性的系统综述发现，CCT对健康老年人的认知有中等程度的影响[28]。然而，CCT在解决轻度认知障碍患者认知能力下降方面的有效性仍然没有定论。现有的大多数综述，综合了CCT对MCI患者的随机对照试验(RCTs)的证据，显示CCT对改善认知功能有小到中等的作用[29-32]。三项综述将CCT和非CCT疗法(如治疗药物、饮食改变和体育活动)结合起来，得出了CCT的具体有效性的结论[29，31，32]。最近的Cochrane综述只纳入了持续时间超过12周的干预措施[33]，但该综述只发现了8项小样本量研究;因此，无法得出干预有效性的结论。考虑到近十年来CCT的快速发展和越来越多的可及性，更新有关CCT的最新证据对临床实践是必要的。因此，我们进行了这项综述，以确定CCT是否是解决轻度认知障碍患者认知能力下降的有效干预措施。本综述的目的是:(1)分析CCT在预防认知衰退进展方面的有效性;(2)探讨CCT干预特征与认知相关健康结局之间的关系。

方法

数据源和搜索策略

本系统评价和荟萃分析按照PRISMA(首选系统评价和荟萃分析报告项目)声明进行，并在PROSPERO(前瞻性系统评价登记册;CRD42021278884)。检索并更新了MEDLINE、Cochrane、Embase、Web of Science和谷歌Scholar 5个基于Web的数据库。文献检索使用了以下主要概念的搜索词和关键词的组合:“认知能力下降”、“轻度认知障碍”、“认知训练”、“认知锻炼”、“计算机化认知训练”、“虚拟现实”和“技术”。根据数据库需求，使用布尔运算符和适当的截断符号将所有关键字连接起来。详细的搜索策略见多媒体附录1［25，34-50]。滚雪球法通过筛选相关综述的参考文献列表来确定潜在的论文。

合格标准

根据PICO(人群、干预、比较和结果)方法确定纳入和排除标准如下。

1. 研究设计:仅纳入2010年至2021年间发表的英文全文同行评议随机对照试验。试点研究和只有摘要的研究被删除。
2. 人群:研究对象为18岁及以上患有轻度认知障碍的成年人。研究对象包括健康人或已被诊断患有痴呆症或其他神经和心理疾病的人。
3. 干预:实验组的参与者仅接受CCT治疗。将CCT与其他旨在改善参与者认知功能的疗法或药物一起使用的研究被删除。这些程序使用了电脑、控制台和VR。
4. 对照组:包括主动对照组(如观看通识教育材料和任何非cct培训)或常规治疗组(没有任何干预或等待名单)。
5. 结果包括:(1)参与者的整体认知功能;(2)特定认知功能，包括执行功能、工作记忆和情景记忆;(3)新增痴呆病例。

研究选择和数据提取

两位审稿人(RL和RY)通过查看标题和摘要，独立地对数据库进行了初步搜索。然后，根据入选标准对纳入研究的全文进行审查。相关文献的参考文献列表采用滚雪球法。将研究引文导入参考文献管理软件(Endnote X8.0, Clarivate Analytics)中进行选择。任何分歧都通过与另一位审稿人讨论来解决。

三位作者提取了以下数据:(1)研究特征(作者、出版年份、研究地点)，(2)参与者信息(研究人群、患者人数、性别、年龄)，(3)干预组和对照组的活动细节(干预持续时间、干预频率、每次治疗时间、传递设备、反馈提供机制、互动模式和活动)，(4)相关认知功能结果，包括整体和特定认知功能，(5)当在多个时间点测量结果时，提取干预完成后立即的测量值。所有数据均由独立研究人员(RL)检查。

数据综合与分析

本综述的主要结果是参与者的整体认知功能，评估个体的一般认知状态。次要结果是特定领域的认知功能，包括与目标导向行为相关的执行功能[7];关于注意和短期记忆的工作记忆[8];情景记忆或对个人经历事件进行编码、储存和搜索的长期记忆[9];视觉记忆;还有口头记忆。R软件(R Core Team和R Foundation for Statistical Computing;采用4.1.2版本)对定量数据进行分析，采用双尾分析P小于0.05的值被定义为具有统计学意义。由于CCT有效性的所有结果均为连续变量，因此采用Hedge 's g方法估计的标准化平均差异(SMDs)及其对应的95% ci来确定干预前和干预后差异的效应大小。对于有多种干预措施的研究，我们分别计算了每个比较的效应量。由于研究间存在异质性的可能性，meta分析采用随机效应模型，采用dersimonan - laird合并方法。异质性通过χ²(Cochrane Q),我²,τ²统计和显示在森林地块。为了量化异质性的大小，我们定义了一个值我²超过50%为中高异质性。如果荟萃分析的结果有超过10篇论文可用，则使用漏斗图来评估发表偏倚。除了目测检验外，还进行了Egger和Begg检验，以调整发表偏倚对结果解释的潜在影响[51]。此外，为了检验结果的稳健性，使用留一法进行了敏感性分析。为了探讨患者的不同特征和CCT干预对整体认知功能测量有效性的影响，我们通过每次测试1个变量进行了预先指定的亚组分析。干预特征包括出版年份、传递设备(电脑/平板电脑或其他技术)、cct靶向领域(多个或单个)、治疗后是否提供的反馈、互动模式(治疗后患者与提供者讨论的干预)、干预设置(在群体或个人中进行干预)、训练剂量(截止值选择为平均值，包括持续时间(少于3个月或不少于3个月)、频率(每周少于3天)和每次干预时间(少于1小时)。比较者特征定义为活动模式是主动控制还是被动控制。

偏倚风险评估

为了充分评估本综述纳入研究的偏倚风险(ROB)，我们使用了Cochrane ROB工具(版本5.4)。评估了随机化、分配隐藏、参与者盲化、结果评估者盲化、不完整结果和选择性报告等过程特征的所有信息。此外，还考虑了资助偏倚和基线不平衡的风险。本综述中的罗伯分为“高罗伯”、“低罗伯”或“不明确罗伯”。

结果

搜索结果

如图所示图1，在排除了1697条重复记录后，最初的搜索发现了4936项研究。在筛选剩余记录的标题和摘要后，又排除了4812条记录。共有124条全文记录被评估为合格，110条记录被进一步排除。其中，7项研究仅为英文摘要，49项研究的干预措施无效(如治疗不是CCT或对照组接受其他有治疗效果的干预措施)，19项研究报告的结果与本综述的目的无关(如CCT的安全性、可接受性和可行性)，23项研究的人群无关(如健康老年人和痴呆症患者)，12项研究的研究设计不是随机对照试验。从相关综述的参考文献中确定了另外4项研究。经过上述筛选过程，本综述纳入了18项研究。

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研究特点

被纳入研究的参与者和试验的特征见表1。2010年1月至2021年8月期间共发表了18项不同的随机对照试验，共有1059名参与者，其中8项是在2019年以后发表的。样本量从22岁到141岁不等，参与者的平均年龄从58.8岁到78.2岁不等。所有研究都是在高收入和中等收入国家进行的。

有条件现金援助的特点

常见的活动包括注意力训练、视觉处理、感觉整合和回忆练习。13项研究作为认知训练项目在电脑或平板电脑上进行[37-43，45-50]。另外5项研究[25，34-36，44使用基于VR的互动视频游戏，有一项研究将平板电脑和VR设备结合在一起[37]。在5项研究中，参与者在训练有素的认知治疗师的监督下完成了所有治疗[27，37-40]。其他国家自行实施有条件现金转移干预。CCT治疗频率为每周2-5次，平均每周3次。在所有18项研究中，每次的时长都在一个小时左右。平均试验时间为10.5周(范围4-24周)。这些研究的平均辍学率为8%(范围为0%-23%)。退出的主要原因是不愿意继续和无关的健康问题。8项研究报告从基线到完成没有缺失数据[25，36-38，42，44，46，48]。CCT项目的活动多种多样，其中7个项目针对多领域认知功能[34，35，39-43]。大多数CCT项目包括超过一项活动，包括在有限的时间内记住项目，数学计算和听觉刺激(听觉刺激和识别从一个易混淆的对合成生成的音节)。有条件现金现金干预在一些研究中，特别是基于vr的有条件现金现金干预不可避免地结合了一些身体活动[34，35，39例如平衡训练、敏捷训练、力量训练和柔韧性训练。在7项研究中[25，34，37，41，44-46]，参与者可以实时或在完成CCT期间的每项活动时获得反馈，例如“干得好”、“下次会更好”，以及视觉和听觉反馈。七项研究在CCT组中进行了提供者和患者在干预期间或每次治疗结束后的互动[25，35，38-40，46，47]。

结果测量

整体认知功能

11项研究使用迷你精神状态检查(Mini-Mental State Examination)测量了整个治疗完成后干预前和干预后的整体认知功能变化[35-37，39，41-43，47]、蒙特利尔认知评估[25，34]或阿尔茨海默病评估量表-认知子量表[40]。Gooding等[41有多个干预组测量了相同的结果。因此，在全球认知功能的荟萃分析中显示了12项试验。整体认知功能的综合SMD (图2)显示干预组的参与者与对照组相比有统计学意义上的改善(SMD=0.54, 95% CI 0.35-0.73)，研究之间存在中等异质性(P= .09点;我²= 38%)。未发现显著的发表偏倚，因为漏斗图(多媒体附录2)，也不是埃格(P=.98)也不是Begg (P=.89)的检验具有显著性。敏感性分析的效应量仍然显著，无显著变化(多媒体附录3［25，34-37，39-43，47])。分组分析(表2)在上述所有变量中，CCT干预组的整体认知行为均有一致的改善。然而，我们观察到每次比较的效应大小没有显著差异。

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特定领域的认知

执行功能

8项研究使用Stroop测试评估执行功能的变化[43，46]、造径测试[25，35，48]、对照口语单词联想测验[40]、记忆诊断系统(执行分量表)[49]和高管面试[34]。如图所示图3，执行功能的总体综合SMD为0.41 (95% CI 0.12-0.71)，研究之间存在中度不一致(P= .046;我²=51%)，但未出现发表偏倚(多媒体附录2)。敏感性分析的结果与原始结果一致(多媒体附录3)。

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工作记忆

总共有8项研究测量了工作记忆的变化。数字广度测试是测量这一结果最常用的工具[25，36，38，48]，然后是听觉逻辑记忆和听觉言语逻辑测试(即时回忆)[40，43]、记忆诊断系统(工作记忆子量表)[49]和跨板[50]。干预组的工作记忆较对照组有明显改善(SMD=0.41, 95% CI 0.07-0.74) (图3)。各研究的异质性为中等(P= .008;我²= 63%) (多媒体附录2)。

情景记忆

共有8项研究通过不同的延迟记忆回忆测试来测量情景记忆的变化[36，38-41，43，47，48]。情景记忆的森林图见图3，综合SMD为0.62 (95% CI 0.21-1.03)，反映了干预组的获益。然而，异质性分析表明，研究之间存在相当大的异质性(P<措施;我²= 82%) (多媒体附录2)。

语言和视觉记忆

四项研究专门调查了参与者言语记忆的变化[34，41，43，44]，显示SMD为0.53 (95% CI 0.02-1.05;P=措施;我²=78%)支持CCT组(图3)。漏斗图中未发现发表偏倚(多媒体附录2)。在视觉记忆方面，只有1项研究是基于韦氏记忆量表-修正视觉再现子集来测量视觉记忆的[41]，但CCT组与对照组无显著差异(SMD=0.33, 95% CI -0.08 ~ 0.75)。

其他发现

的不利影响

18项研究中没有CCT干预的不良事件报告。然而，Fiatarone Singh等人进行的研究[40结果显示，对照组中有2例不良事件是由于参加力量测试或训练时跌倒或已有关节炎症状加重所致。

效果、耐久性和可行性

五项研究报告了干预结束后的额外评估[38-40，43，50]。干预结束后的随访时间为3至12个月。所有5项研究都评估了cct相关认知益处的长期维持。在各种认知测试中，所有人都报告了一些持续的改善，明显好于对照组。值得注意的是，只有1项研究报告了训练后痴呆的发病率[43]。CCT组总共78名患者中有3名在6个月内被诊断为阿尔茨海默病，另外3名(33名被评估)在停止训练后的12个月内患上阿尔茨海默病，而对照组的63名患者中分别有15名和30名患者中有6名。没有研究测量参与者对干预本身的满意度。然而，据报道，整体记忆满意度和社会心理满意度有所提高[40，49]。

ROB有研究

如图4和图5，没有一项研究的所有评估项目的ROB都较低，而有9项研究的至少一项评估项目的ROB较高[25，34，38，39，42，44，45，49，50]。总体而言，有11项研究被评估为低选择偏倚风险[25，34-37，39，40，44，46，47，49]，另有7项研究[38，41-43，45，48，50]被评估为不清楚，因为它们没有报告随机序列产生的明确过程。有四项研究存在表现偏差的高风险，因为参与者在治疗过程中没有被蒙面[34，38，39，44]。有3项研究存在较高的检测偏倚风险[42，45，50]，因为结果评估者没有对干预分配盲目。在所有18项研究中，其他偏倚被判定为低风险。

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讨论

主要调查结果摘要

本系统综述综合了18项随机对照试验，共1059名受试者，以评估CCT延缓MCI进展的有效性。本综述的结果表明，CCT干预提供了统计上显著的全球认知功能改善。此外，与对照组相比，CCT干预在认知衰退患者的执行功能、工作记忆、情景记忆和言语记忆方面产生了积极的影响。我们通过荟萃分析分析了CCT干预特征与认知相关健康结果之间的关系。我们的研究结果强调了CCT是一种很有前途的改善全球认知功能的方法。根据亚组分析，更有效的干预是那些在患者组内进行的干预，这些干预使用了提供者和患者之间的互动和反馈，以及那些针对多领域认知功能的干预，每个疗程持续时间更长，疗程更长，尽管效果大小是边际的，没有统计学意义。有趣的是，虽然没有达到显著性水平，但亚组分析显示，每周不超过3次的CCT研究的效应量似乎高于每周超过3次的CCT研究。这一发现与之前的一项荟萃分析一致，该分析表明，CCT的高强度频率会导致更差的结果和训练疲劳[51]。因此，未来的研究应包括CCT给药频率的变化，以评估不同CCT治疗剂量的影响，并确定具有最佳结果的疗程频率。尽管我们根据先前综述中提到的CCT干预的所有基本特征对研究进行了分类，但我们没有发现任何可以改善CCT整体功能效果的特定特征。可能的解释包括严格的纳入标准，这意味着每个亚组的研究数量很少，研究设计具有明显的异质性，并且效果可能被其他未确定的因素混淆。

我们发现，2019年之后进行的干预措施25，34-36更有可能通过VR提供CCT。基于虚拟现实的培训可以帮助克服缺乏基础设施的障碍，增强动机，并通过模拟现实场景来增加用户参与[52]。此外，在有条件现金转移干预中经常增加身体活动，特别是在vr提供的认知课程中。在未来的研究中，重要的是调查认知和身体成分结合的有益或协同效应，特别是在患有轻度认知障碍的老年人中使用这种应用[53]。没有关于MCI CCT的成本-效果的研究。然而，进一步的研究需要经济分析，特别是考虑到痴呆症给社会和家庭带来的巨大经济负担。与传统的认知训练相比，CCT主要是基于网络的，便于传播，不需要训练有素的认知训练师(传统的认知训练)，这大大降低了患者和卫生系统的成本。

本研究的局限性

本综述的主要缺点是纳入的研究数量少，特别是在亚组水平上。其次，该系统综述仅包括发表在同行评议期刊上的英语研究，从而可能减少研究的多样性。第三，我们研究中参与者的平均年龄范围是68-76岁。Petersen等[5发现80-84岁老年人患轻度认知障碍的风险几乎是60-64岁老年人的4倍;因此，我们可能缺乏可能从干预措施中获益最多的年龄组的数据。

对进一步研究的启示

我们的综述清楚地表明，证据质量总体较低，样本量小，随访时间短，具有不同CCT特征的研究数量不平衡，特别是在亚组水平上。虽然我们显示了总体的统计学意义，但临床意义仍然值得怀疑，并且没有足够的证据支持这种治疗的扩大。以下是提高试验质量的几点建议。

首先，需要长期随访。只有4项研究在干预结束后进行了随访评估[38-40，51]。在随访期间发生痴呆的参与者数量也应该是进一步研究的结果衡量标准。此外，关于研究设计的问题，纳入研究的样本量很小，从22到141不等。此外，一些干预和控制活动相似，这可能抵消了CCT的作用。尽管计算机程序允许针对特定认知能力设计的认知训练，但将效果转移到未直接训练的任务和认知领域的问题是CCT的一个主要问题[54]。因此，未来的研究应明确区分CCT干预和对照组，并确定特定认知能力的有效性。此外，更多的研究呼吁对双重任务方法的有效性进行全面分析，如认知训练与体育活动相结合。

其次，在统计分析方面，纳入的研究未进行功率计算。对于研究来说，提供样本量计算以提高结果的有效性是很重要的[55]。此外，如果实现的较小规模与计划的样本量不同，则需要解决影响的限制。

第三，迄今为止，没有完善的有条件现金转移治疗指南。大多数干预活动的设计没有标准标准，包括技术细节、可行性和干预策略的可持续性。本综述的证据在有条件现金转移治疗干预报告的质量、完整性和客观性方面存在差异，因此难以对不同干预活动进行比较。这部分是由于有条件现金援助的多学科性质，它结合了来自卫生保健和技术领域的不同方法。有条件现金转移支付的快速发展速度往往超过了产生证据的研究能力。因此，需要一套标准来协调和提高有条件现金转移治疗的实施和证据传播质量。

结论

随着全球老龄化人口的增加，人们对延缓或预防认知能力下降的干预措施产生了巨大的兴趣。本综述的研究结果表明，CCT可能是改善整体认知功能和执行功能的一种有希望的方法。高可及性和不需要由训练有素的专家交付是CCT作为临床工具的主要优点。然而，需要合理样本量、长期治疗和足够随访时间的研究，为将其纳入临床实践的建议提供证据。