一项聚类随机对照试验的结果:药师主导的基于web的药物坚持工具与以患者为中心的沟通的有效性

介绍

坚持慢性药物治疗存在问题，导致疾病控制不良，给患者的生活质量和卫生保健系统带来负担[1］．研究表明，17%-80%的慢性疾病患者没有坚持，特别是在无症状的情况下[2-6］．各种原因都可能阻碍药物的依从性，此外，不同类型的疾病和患者的依从性随时间的推移而不同[4，7，8］．维里延斯等人[9根据药物使用过程中的各个阶段:开始、实施和坚持，对不坚持进行了分类。

依从性问题的多面性表明，改善依从性需要针对个别患者的干预措施[7，10］．因此，最近在一项关于加强药物依从性干预措施的系统综述中进行的高质量随机对照试验调整了它们的干预措施。这些改善慢性健康问题药物依从性的方法大多复杂且缺乏有效性[11］．在系统综述中，Ryan等人[12]发现自我监督药物和自我管理项目总体上是有效的。简化的用药方案和药剂师参与药物审查和药物护理服务，包括对患者进行良好用药教育，被认为是有希望的。

系统综述表明，药师在心血管疾病的预防中可以发挥重要作用，主要通过患者教育与咨询、药物安全管理、用药评审、监测与调解、危险因素的发现与控制、临床结果等方面发挥作用[13，14］．社区药房是在第一次配药时招募患者的自然地点，以增加不依从性风险的目标患者为目标，并在第二次配药时进行量身定制的干预。

在最近的回顾中，据报道心血管和口服降糖药物的不依从性很高[15-18］．在几项研究中，不坚持服药的风险在开始慢性药物治疗后的第一年是最高的[19，20.］．因此，保证依从性的干预措施在慢性药物治疗开始时可能是最有效的。

目前，还没有一种工具能够将选择那些有不坚持用药风险的患者和评估他们良好用药的个人障碍，以及由护理专业人员提供量身定制的干预措施，以克服个人障碍结合起来。我们现在开发了一个用户友好的药物依从性工具，包括在线患者问卷中的不依从性风险和障碍评估、药剂师根据障碍图形进行定制干预的设备，以及干预本身。

本文报道的主要研究问题是:与常规护理相比，在随访8个月时，使用药物依从工具对开始服用心血管或口服降糖药物的患者的药物依从性有何有效性?通过配药数据来衡量药物依从性。此外，我们评估了药物不依从性风险评估和障碍问卷的预测价值。与有效性评估平行，我们进行了过程评估。在本出版物中，我们只报道了有效性评估。

方法

研究设计

这是一项集群随机试验，干预组的药店(使用药物坚持工具)和对照组的药店(提供常规护理)。研究方案中详细解释了研究设计[21］．纳入患者时间为2015 - 2017年。

研究背景

在荷兰，绝大多数纳入的患者群体(糖尿病、心血管风险管理)是在初级保健中治疗的。一般做法提供心血管风险管理和糖尿病护理，一般由护理小组支持。

在荷兰，在开始慢性药物治疗时，第一次配药的患者通常接受2周的药物治疗。2周后的第二次配药旨在评估首次患者的用药体验。只有当患者愿意长期使用药物时，才会提供为期90天的后续配药。因此，开始使用研究药物的患者(干预组)有望在2周后进行第二次配药。预计每3个月进行一次慢性药物的后续发放。

药物依从工具

概述

药物依从性工具的开发是基于不依从性的情感、认知和实践成分。它包括3个要素:患者问卷、药房设备和量身定制的干预。所有患者填写问卷;然而，干预组和对照组在第二次配药时向药剂师提供的患者信息、额外的药学培训以及通过量身定制的干预措施解决潜在风险和障碍的建议方面存在差异。

病人的问卷

在线问卷由两部分组成。首先，使用概率药物依从性量表(ProMAS)来衡量不依从性风险。ProMAS是一份包含18个项目的有效问卷，用于评估一般的不遵守行为[22］．原始问卷中的一个问题被排除在外，因为验证研究结果显示，该问题的模型拟合程度远远低于其他问题[22］．对于那些在那个时间点没有长期使用药物的患者，需要排除另外两个问题。为了了解这是否适用于特定的患者，我们在ProMAS之前询问了患者是否已经在服药。如果回答“否”，则提交15个项目的问卷，其中不包括有关长期用药的问题;此外，还提出了17项问卷。患者被邀请在第一个配药处参与研究。参与的患者在第二次分发之前不久收到了问卷。如果他们在第二次配药时没有回答问卷，他们会被要求在药店回答问卷。因此，患者的回答评估了他们在至少10天内坚持服药的经验。

这些项目由带有yes/no回答类别的语句组成。陈述的例子有:“我至少发生过一次忘记吃药的事”;“当我离开家时，我偶尔不吃(一种)药。”跳过的项目与改变药物使用和迟到续药有关，因为这些问题考虑的是长期服用药物的经验。一个考虑长时间用药的原始问题(“在过去的一个月里，我至少忘记服药一次”)被改成了“自从第一次配药以来，我至少忘记服药一次”。

其次，障碍问卷测量了以下导致不依医嘱的情感、认知和实际障碍的存在程度:对药物的感受(情感)、对副作用的恐惧(情感)、对药物使用的担忧(情感和认知)、必要性信念(认知)、对药物的态度(认知)、自我效能(认知和实际)、不方便(实际)和对药物方案的应用(实际)。障碍问卷是在早期研究中开发和验证的(数据未显示)。首先，根据文献中关于药物依从性与药物不依从性关系的现有证据，列出了25个依从性决定因素的清单[8，23-27］．其次，通过对这25个决定因素列表进行评估，使用现有(较短版本)的工具对其存在的结构进行评估，并在工具不存在的情况下自组成项目。第三，在荷兰和英国，对1247名服用药物治疗慢性疾病的患者进行了问卷调查。此外，通过补药评估他们的服药依从性。最后，基于预测建模，选择对药物不依从性有显著预测性的决定因素，并排除预测性较差的决定因素。由此产生了一份简短且易于管理的问卷，其中包括24个项目，筛选一组8个决定因素(命名为障碍)，这些决定因素已被证明对药物不依从性有显著影响。问卷需要筛选患者潜在的障碍，而不是经过验证的评估。结果在患者和护理人员之间的对话中得到验证。项目和回答类别的例子如下:

• 在自我效能方面:“如果我尽我所能，我将成功地按照医生的处方服药。”回答类别:非常不同意/不同意/不确定/同意/非常同意。
• 在领域态度中:“你对你的处方药物有多积极或消极?”可能的答案:否定的/有点否定的/中性的/有点肯定的/肯定的。
• 在领域感受:“我觉得我宁愿远离我的药物。”回答类别:非常不同意/不同意/不确定/同意/非常同意(得分相反)。

障碍概要

障碍问卷的答案被翻译成视觉障碍概况，将每个领域表现为一个圆:一个小圆对应一个“需要更多关注”的障碍;一个较大的圆圈代表“请求关注”;最大的圆对应“无障碍”(图1)．当没有发现障碍时，剖面图的视觉表现故意显示最大的圆，以强调患者的优势(完整的圆)，并将障碍表示为成长的机会(从小到大的圆)。

资料显示了8种潜在的依从障碍:2种情感障碍(对药物的感受而且害怕副作用)、1情感/认知障碍(对药物使用的担忧)、2个认知障碍(需要信仰而且对待药物的态度)， 1认知/实践障碍(自我效能感)和两个实际障碍(带来的不便而且应用用药方案)．

‎ 把这个图

制药设备

干预药剂师和他们的药剂师助理接受了3小时的培训，包括以患者为中心的动机性沟通的介绍，第二次配药讨论的演示和使用角色扮演的技能练习。培训由一位在以患者为中心的沟通技巧方面具有专长的心理学家提供。心理学家指导干预药剂师和他们的药房助理与患者讨论档案，以调整干预克服个人相关的认知、情感或实际障碍。

干预药店收到了一份手册，其中载有讨论和克服各种潜在障碍的说明，作为他们需要时可以使用的参考材料。本手册是根据以患者为中心的沟通原则和专家的意见制定的。该手册就如何解决每一种可能的障碍提出了建议。在开发阶段，一个利益相关者团体参与其中。这个小组由药剂师、全科医生、通信专家、技术人员和研究人员组成。

每个药店都提供了一个安装了应用程序(BOMM)的平板电脑，这是专门为参与患者注册而开发的。

它还为患者提供了在第二次配药时填写问卷的机会，作为第二次机会，给那些想参与但之前没有这么做的人。在干预药店中，药剂师在第二次配药时使用药片来回顾图形屏障的概况，并记录有关对话和应用干预的任何记录。对照药房没有收到来自问卷的信息，他们在第二次配药期间的会诊照常进行。

定制的干预

在第二个配药时刻，针对不依从性风险增加的干预组患者启动针对性干预。干预活动从障碍概况的介绍和讨论开始。在面对面的个人咨询中，药剂师讨论了档案中的相关障碍，试图通过以患者为中心的沟通技术消除或减少这些障碍。药剂师可以使用手册作为解决相关障碍的参考来源(手册包含解决每个障碍的具体说明)。例如，针对必要性信念的认知障碍，干预的重点是强调药物的必要性，或刺激患者开始自我监测血压或血糖水平，使其更明显地看到药物的效果，从而提高药物必须服用的信念。研究小组提供了自我监测装置供患者在研究期间使用。为了克服缺乏应用用药方案的实际障碍，药剂师可以对用药方案或药丸管理器或多剂量药物分配系统进行额外的解释;在某些情况下，还可以提供剂量方案的简化。药剂师可以计划后续咨询。

药剂师在自动化信息系统中注册了干预类型，该系统与药学团队和全科医生共享。这使全科医疗保健专业人员注意到干预，并注意遵守药师的干预。

在2家干预药店对在日常药房工作流程中使用坚持工具的可行性进行了试验。根据试点期间的经验，我们对工作流程进行了调整，以增加便利性和效率。针对患者和药剂师的研究信息，包括对患者的澄清和药店的流程图，在试点期结束后根据试点药店的反馈进行了调整。

药物依从性工具的实施

研究团队成员走访了所有参与研究的药剂师，详细解释了研究和平板上应用程序的使用，并为他们提供了易于理解的工作流程概念解释。他们随后还讨论了如何优化工作流概念，以适应他们药房现有的常规工作程序。护理小组的一名项目小组成员在工作时间可以回答研究中出现的问题。最后，药剂师有机会联系一个试点药剂师，询问有关研究程序的问题和建议。

此外，干预药店接受了培训师关于以患者为中心的沟通技术的后续小组会议，以提供支持和交流讨论障碍概况的经验。

招聘药剂师，全科医生和病人

药品类别和ATC代码

该试验由社区药剂师、全科医生和在研究期内首次使用解剖治疗化学(ATC)编码A10B、B01AC、C01A、C01D、C03、C07、C08、C09或C10的心血管或口服降糖药物的患者进行多媒体附录1查阅药物类别及空管代码及[28])。第一个处方被定义为在前一年没有从该药物类别配药给患者。在荷兰，病人被列在全科医生名下。此外，患者通常从一个社区药房获得药物。

初级保健协作DOH (De Ondernemende Huisarts或创新全科医生)为本研究招募了药店和全科医生。DOH是荷兰南部的一个全科实践协作机构，为包括心血管疾病和糖尿病在内的几种常见慢性疾病开发和实施结构化护理。卫生部与Zuidoost Brabant (CaZo)的地区药剂师组织Stichting Categorale Zorg voor apothekers密切合作。在试验期间，与预期人数相比，患者纳入失败。出于这个原因，我们允许药店也包括不属于DOH合作的一般做法的病人。

药店

DOH与25家药店密切合作，并邀请所有药店参与研究。在一个试点阶段，2家药店在他们的日常实践中测试了药物依从性工具的使用;因此他们参加了干预组。其他参与的药店通过抽签(由独立的研究助理执行)被随机分配到干预组或对照组，并被告知他们的分配。为了确保小型和大型药店平均分布在干预组和对照组中，药店按“规模”分层，分为“大”和“小”(即DOH全科医生注册患者的数量)。

一般的做法

DOH全科医生在研究开始前收到了关于研究的书面信息。他们被鼓励联系研究团队的一名成员，在事情不清楚的情况下提出他们的问题。

此外，他们还获得了候诊室的资料，包括窄铸模研究的信息，以提高对该研究的认识，从而增强患者的包容性。在研究期间，全科医生会按所招募的参加者人数获悉研究进展。在电子链系统中，全科医生和执业护士可以获得屏障简介和药师关于干预的记录，因此他们可以根据干预组中这些患者的相关信息，在与患者的后续接触中增加药物依从性。

病人

接受DOH全科医生首次配发心血管或口服降糖药物(上述ATC代码)、无认知障碍、能读和说荷兰语的患者(年龄为bb0 18岁)符合纳入条件。药店的自动化计算机系统在药剂师第一次配发ATC第5级药物(如辛伐他汀)时向药剂师发出警报。然而，本研究的纳入标准在定义药物类别(ATC 3级，如他汀类)内的首次处方时更为严格。因此，在收到第一次配药的警报时，药剂师必须检查处方是否与所研究的药物有关，以及该配药是否与患者去年在该药物类别内服用的第一次药物有关。药剂师向符合条件的患者告知了这项研究，向他们提供了包含知情同意书的信息包，并邀请他们参与。有兴趣参加的人已经登记。我们只包括那些提交了签署的知情同意书的患者。第一次配药一周后，这些患者通过电子邮件或纸质问卷收到了在线问卷的链接。

对所有患者从心血管血液或口服降糖药物和第一次从卫生署医生处方,医生开始治疗方案在电子信息系统(称为链信息系统),GPs和药店使用在他们当前的日常实践报告病人的条件和实验室结果,这是访问不同链中的护理人员参与病人的护理(如医生、药剂师,护士)。对于在干预药房中有高不依从性风险的患者，药剂师可以访问障碍图表(见图1例如)在链系统和平板电脑上的应用程序中，通过输入病人的凭据。

伦理批准和知情同意

该研究由Arnhem-Nijmegen地区Mensgebonden Onderzoek委员会(CMO)当地医学研究伦理委员会审查和批准(注册号为2015-1604)。

在他们第一次配药时，符合条件的患者被邀请参与，并收到一个包含研究信息的包和一份知情同意书。此外，我们征求了参与的药店和全科医生的知情同意，以分享有关参与患者的病情和药物使用的数据。

措施

不依从风险

修订后的ProMAS问卷由15或17个问题组成，这取决于研究前慢性药物的使用情况。ProMAS的每个问题有两个答案类别，总分最高为15或17分。在18个项目的proma中，不遵守的风险临界值为14。当我们跳过一个问题时，我们实用地将临界值降低到13:得分≤13的患者被归为无依从性风险增加的患者，而得分高于13的患者则没有。我们对只需要回答15个问题的患者使用相同的截点，以最大限度地减少排除可能增加不依从性风险的患者的可能性。在治疗开始(基线)后2周和8个月的随访中，干预组和对照组均应用了修订的ProMAS。在随访测量中，所有患者均接受17项修订的ProMAS问卷。修改后的ProMAS评分在基线时提示不依从性风险，并显示患者是否有资格进行干预，而对照组数据用于评估修改后的ProMAS的预测价值。随访时对修正后的ProMAS评分干预的有效性是一个次要的结果衡量指标。

依从性障碍

与不依从性风险相似，在纳入和随访时以及干预组和对照组中都评估了障碍。基线时的结果告知了信息图，从而告知了干预组中那些经修正的ProMAS评分表明有高不依从性风险的患者的干预措施。纳入对照组时的数据用于评估障碍问卷的预测值。随访结果用于评估障碍干预的有效性。

依从性

根据1个药物组的药房调剂数据，从开始治疗到8个月后随访，计算药物依从性(PDC)为用药覆盖天数百分比。PDC的分母为从第一次配药开始8个月内的天数。对于PDC的分子，我们计算了服药的天数。由于后期后续配药导致的可用性缺口导致了较低的PDC。

我们以二分的方式使用PDC作为连续测量。应用Haynes的抗高血压药物充分依从性的经验定义(即至少80%的药物服用)，PDC至少80%的患者被标记为“依从性”。尽管这可能取决于所使用的特定药物，但在文献中，这个分界点通常被用作不坚持治疗的临界值[29，30.］．作为第二个主要结果，我们评估了作为连续测量的PDC干预的有效性。

计算每个给药组的PDCs (多媒体附录1)，但降血糖药物除外，它们按亚类水平计算，例如双胍类(ATC代码A10BA)和磺酰脲类衍生物(ATC代码A10BB)。

随访期定为8个月，包括在第一次配药2周后至少两次随访，每次随访3个月。在参与药店内，以匿名方式接收纳入患者的PDC信息，以供干预和控制药店使用。

结果

主要的结果

主要结局是在8个月的随访后，比较干预组和对照组患者在药物依从性方面的干预效果(PDC分为≥80%的覆盖天数和PDC作为连续测量)。

二次结果

• 在8个月的随访后，根据修订的ProMAS，干预组和对照组之间不依从性风险增加的患者百分比的差异。
• 干预对综合障碍评分的有效性(见“数据分析”部分)。
• (1)修正后的ProMAS评分和(2)对照组患者在8个月随访时基线时测量的障碍情况与药物依从性的阳性预测值和阴性预测值。

在研究方案中，我们在随访期至少一年的亚组患者中制定了与药物依从性相关的次要结果。由于数据可能很容易获得，这将是一种研究效应是否会持续的方法。我们没有得到这个结果，因为我们发现8个月后的主要结果没有效果。

样本大小

在样本量计算中，我们假设我们的样本中60%的高危患者，根据他们的修订ProMAS评分，是非依从性的(定义为PDC <80%)，干预组中PDC≥80%的患者比对照组增加了20% [31］．关于药店内患者聚集的影响，我们假设集群内相关性为0.05。

对于在护理小组设置中的这项试验，我们预计至少有14家社区药店参与。样本量计算表明，每个药房需要39名不依从高风险患者(幂80%，1型误差5%;PASS软件版本11)。

数据分析

为了评估组间的差异，我们进行了线性和logistic混合模型多层分析，并对潜在的混杂因素(患者年龄、性别、诊断[是否糖尿病])进行了调整。我们计划控制慢性用药的数量，但缺乏这方面的数据。

我们比较了干预组和对照组在药物依从性方面的差异，作为二分法(PDC <80% vs≥80%)和连续结果测量。我们进行了意向治疗分析。

在研究期间，来自过程评估的数据(如患者访谈)表明，干预并不总是适用。事后我们对每个协议进行了相同的分析。在干预组中，我们只纳入那些我们有证据证明他们确实接受了干预的患者(基于电子链系统的干预记录，或来自过程评估的问卷或访谈数据)，并将其与对照组患者进行比较。

在分析过程中，我们发现对照条件下的坚持率比预期的要高得多。因此，我们测试了在对照药房开始研究用药的所有患者和我们的研究样本对照组(这一更大患者组的一部分)之间的二分坚持是否不同。依从性以PDC为基础，采用与研究人群相同的方法进行评估。我们使用卡方检验。

我们比较了干预组和对照组在固定分界点(评分≤13 vs >13)和随访时两组间的平均评分的差异。

进一步的二次分析评估了干预组和对照组在复合障碍轮廓评分上的差异。对于这一结果，我们计算了一个基于配置文件表示的复合障碍评分。每个障碍都被分为1(表示严重障碍)、2(可能需要引起注意的障碍)或3(无障碍)。我们将8个障碍分数相加，形成从8到24的综合障碍分数，分数越高表示障碍越少。

修正后的ProMAS评分的预测值基于修正后的ProMAS评分和PDC评分的二分式交叉表计算。所有这些分析均使用SPSS软件(版本25;IBM公司)。

最后，使用机器学习评估障碍轮廓的预测价值，在R [32，33］．屏障概况包括8个单独的屏障评分，用于训练机器学习算法，以预测8个月时的依从性。使用机器学习技术的好处是，在机器学习模型的训练阶段，可以发现表明不坚持的个体障碍分数的组合。为了创建一个机器学习的预测模型，数据集被分成训练集、测试集和验证集。训练集用于学习预测模型的参数。测试集用于优化预测模型的参数，验证集用于评估预测模型的性能。三分之二的样本用作测试和训练集，三分之一用于验证。

为了评估预测模型的性能，采用了10倍交叉验证[34］．为了为我们的数据找到最合适的机器学习技术，我们测试了3种技术:随机森林、核支持向量机和广义线性模型[35，36］．

结果

概述

共有15家社区药店参与(干预组7家，对照组8家)。

总的来说，药店为这项研究登记了1405名患者。其中，806人完成了第一份问卷，并返回了一份签署的知情同意书。在这806名患者中，有684名患者的药学数据可用。我们不得不排除192名患者，因为根据研究标准，他们不是药物组的起始者(而是切换者或重新开始者)，或者因为他们没有从我们预定义的组中开始慢性药物治疗，因此不符合纳入条件。因此，为了分析，我们最终获得了492名患者的可用数据。干预组129/253例(51.0%)患者的ProMAS评分进行了修订，提示不依从性风险较高;对照组为115/239例(48.1%)。表1根据患者的基本特征描述样本;干预组与对照组无明显差异。492名患者中的370人在随访8个月时填写了问卷。每个药房的患者纳入数量从3到107例不等。

结果

主要的结果

我们的主要结果，8个月后的药物依从性，干预组为65.1%(84/129)，对照组为66.1%(76/115)。干预组与对照组比较差异无统计学意义(B= -0.01;95% CI -0.59 ~ 0.57;P= .96点)。程序化糖尿病护理的患者表现出明显更好的药物依从性(B=1.02;95%可信区间0.21 - -1.84;P= . 01)。

将PDC作为连续结果进行数据分析，得出了可比较的结果(效果干预:B= -0.74;95% CI -11.0 ~ 9.5;P= .87点;程序化糖尿病护理效果:B=16.3;95%可信区间6.2 - -26.5;P= .002)。

在我们的事后按方案分析中，我们比较了干预组中74/129名接受干预的患者(71名基于信息系统记录，另外3名基于患者访谈数据)与对照组的115名患者的药物依从性。两组患者在药物依从性方面无显著差异(B=0.19;95% CI -0.50 ~ 0.89;P= 0.58)和作为连续结果(B=4.5;95% CI -7.8 ~ 16.9;P= .40)。

在研究期间，所有在对照药店开始研究用药的患者的药物依从性为47.79%(2471/5170)。这与我们对照样本中的72.8%(174/239)有显著差异(P< 0.001)。

二次结果

ProMAS评分与干预效果

共有370名患者填写了第一次和第二次调查。在干预组中，55.3%(104/188)在随访8个月时，修正后的ProMAS评分较低，表明不依从性风险较高;对照组中51.6%(94/182)的修正ProMAS评分较低。修订后的平均ProMAS分数分别为12.64和12.74 (P= .77点)。

控制在药店的聚类，修订的ProMAS评分在纳入、年龄、性别和疾病管理计划(是否糖尿病)，干预的效果是不显著的(B=0.05;95 CI -0.46 ~ 0.57;P= .85)。修正的ProMAS二分法给出了类似的结果(B=0.16;95% CI -0.31 ~ 0.62;P= 50)。

我们评估了对屏障剖面进行干预的有效性。随访时，对照组障碍轮廓平均得分19.7分，干预组平均得分19.9分。控制在药店的聚类、纳入时的障碍轮廓、年龄、性别和疾病管理计划(是否糖尿病)，干预的效果不显著(B=0.11;95% CI -0.49 ~ 0.71;P= i)。

修正ProMAS的预测价值

我们对对照组所有239例患者的数据(所有数据见表2)．对照组服药依从性为72.8%(174/239)。在修正后ProMAS评分较低的患者中，33.9%(39/115)的PDC小于80%(非坚持)。这是修正ProMAS的正向预测价值。相反，阴性预测值为79%(98/124)，这意味着79%的修正后ProMAS评分高的患者，其PDC大于或等于80%(坚持)。修正ProMAS的敏感性为60%(39/65)。

障碍问卷的预测价值

屏障概况包括8个单独的屏障评分，用于训练机器学习算法，以预测8个月时的依从性。图2显示3个应用学习者的平均成绩。表现最好的学习者是曲线下面积为0.795的随机森林。

将随机森林模型应用于验证集(102/239例患者)得到以下结果:阳性预测值为74%;阴性预测值80%;和敏感性76%。

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讨论

主要研究结果

在糖尿病或心血管药物的启动者中，根据8个月随访时的药房调剂数据，我们发现我们的干预对药物依从性没有影响。此外，在随访8个月时，干预并没有显著改变药物依从性风险和障碍的次要结果。相反，接受程序化的糖尿病护理与更高的药物依从性相关。

基于修订的ProMAS问卷的风险评估的阳性预测值和阴性预测值分别为34%和79%。灵敏度是60%。障碍问卷的预测值分别为74和80%。

下面我们讨论几个可能影响结果的因素:(1)对照组依从性高，几乎没有改进的空间;(2)我们的研究缺乏说服力，最终符合分析条件的患者数量低于预期;(3)干预组药师执行干预的忠实度低于预期(很多患者实际上没有得到干预);(4)修订后的ProMAS在预测不依医嘱方面的准确性有限;(5)干预措施的交付质量可能不够理想;(6)没有利用在护理链中加强干预影响的机会。

我们研究中的一个重要障碍本身是非常积极的——在对照组中发现了高药物依从性水平:66.1%(76/115)的高不依从性风险患者的PDC超过80%。许多患者仅通过常规治疗的PDC值已经达到了100%的最佳值，这已经没有改进的空间了。虽然我们没有数据证明这一点，但我们预计重复处方服务和多剂量配药系统可能会导致更多患者的PDC为100%。当更多地在研究患者中提供时，这可能被视为一种形式的交叉。

我们对样本量计算的假设是基于文献中50%的平均依从性数据。在对照药店开始研究用药的所有患者的依从性为47.79%(2471/5170)，证实了这一比例。在我们的样本中，药物的高度依从性提出了几种可能的解释。首先，这可能是由于药房在第一次配药时邀请病人的阶段进行了选择。选择偏差也可能发生在患者层面:认为药物依从性重要的患者可能更愿意参与研究。对我们研究样本中高依从率的另一种解释可能是所谓的“山楂效应”:知道你参与了一项研究会影响你的行为。37，38］．最后，在干预组和对照组中使用的问卷可能会引发患者对他们的行为、健康和药物治疗的重要性进行反思，从而导致更高的依从率。因此，填写问卷本身可能被认为是一种干预。

我们通过药房配药数据来操作药物依从性，这可能会受到批评。PDC作为一种替代的依从性度量，是一种未考虑非启动的非持久性保守度量[9］．

第二，干预并不总是传递给那些被选择的患者。所有经修订的ProMAS评分表明有高不依从性风险的患者都必须接受多学科电子文件中注释的干预。从缺乏记录和过程评估中收集的患者信息，我们了解到许多符合条件的患者没有接受干预。清晰的描述、灵活的时间管理的可能性、简单的患者纳入和任务委派可以增加干预的参与度[39］．虽然药剂师同意参与，但缺乏与干预时间有关的灵活性可能是根据干预方案执行干预的障碍。

在我们的方案分析中，我们只包括那些实际提供干预的患者。然而，在这个较小的样本中，我们没有发现任何影响。

第三，每月纳入的患者数量远远低于预期。因此，研究团队在支持药店邀请患者方面投入了大量精力，我们通过允许他们从参与的全科医生护理组以外的全科医生中包括进来，增加了符合条件的患者的潜力。尽管如此，我们仍然没有达到计算的样本量。此外，我们最终得到的结果是，每个药店纳入的患者数量之间存在很大差异。簇大小的变化需要更高的数字才能达到相同的统计功率水平[40］．最终的样本量甚至进一步妥协，因为我们必须从分析中排除不符合纳入标准的患者。这主要是由于与药房系统的自动警报相比，我们的研究对开始治疗的标准更严格。

第四，不依从性风险预测的准确性有限。我们更倾向于使用修订后的ProMAS而不是其他依从性问卷，因为它衡量的是行为，而不是信仰、态度和意图[22］．我们对照组的依从性结果显示，3名接受干预的患者中有2名在没有干预的情况下在8个月时坚持了。这在时间和手段上是低效的，并且从研究的角度稀释了任何可能的效果。相比之下，由于修正后的ProMAS敏感性在40%的非依从患者中为60%，我们错过了为这些患者提供干预的机会。虽然个性化护理涉及风险分层，但修订后的ProMAS的诊断能力可能还不够充分。障碍问卷的预测特征较好。

第五，干预措施的交付质量可能是次优的。在项目开始前，药剂师接受了3小时的沟通技巧和干预交付培训。在干预期间，为药剂师提供额外的培训，以提高他们的沟通技巧以配合干预。过程评估显示，该培训主要用于讨论纳入患者的困难，因此沟通技能可能没有像预期的那样发展。

第六，药剂学和全科医生在加强干预方面的合作没有发生。此外，药剂师没有向患者提供测量血压或血糖的设备，尽管我们提供了这种方法来提高患者的积极性[12］．在研究期间对药剂师的访谈显示，他们缺乏招募和执行坚持对话的技能，在繁忙的日子里往往缺乏执行干预措施的时间。

改进我们的干预可以应用各种元素。基于非依从性风险和依从性障碍对患者进行分析的基本原则似乎与一般提供个性化护理的趋势很一致，更具体的是与根据患者需求定制药物依从性干预的趋势一致。

改进病人选择的工具将有助于把精力用在最有益的地方。修正后ProMAS的阳性预测值和阴性预测值分别为34%和79%。在他们的回顾中，Lam和Fresco [41]提到Morisky药物依从性量表比其他自我报告的依从性量表有优势。Tan等人[42]在他们的回顾研究中发现了莫利斯基药物依从性量表的预测价值。阳性预测值分别为0.41、0.71，阴性预测值分别为0.65、0.43 [43，44］．进一步的研究可以包括评估所有患者对修订后的ProMAS问卷的个人反应。这将提供对其测试特性的更多洞察。

此外，从药房提供的调剂数据来看，应该可以只对服用慢性药物的患者进行干预，而不及时取药。

对屏障概况预测值的评估显示，对目标患者的结果优于修订后的ProMAS，表明所测量的屏障与药物依从性相关。

加强卫生保健专业人员之间的合作是加强干预的另一种可能方式。在全科实践中，当屏障轮廓和药剂师干预的数据在链系统中直接可见时，全科医生和执业护士可以在干预的基础上进行构建，或至少支持和强调干预。在我们的研究中，干预在一般实践中不被支持。

优势和局限性

如前所述，样本量是我们研究的一个重要限制。我们未能包括所需的患者编号，大约100名参与者的药物数据无法链接。其中近200名患者不符合条件，因为他们不是其中一种试验药物的“开始使用者”。为了增加患者的招募，我们允许那些几乎没有设法将患者包括在内的药剂师将其他护理组的全科医生列出的患者包括在内。虽然我们不期望对结果有影响，但资格的改变是一个限制。

另一个限制是，我们必须为那些尚未服药的患者调整ProMAS问卷。因此，我们使用的版本(不包括问题)没有正式验证为原始版本。仅在开始服药后不久测量不坚持服药风险可能会导致略高的不坚持服药风险，这是因为某些项目的具体情况性质，以及在短时间内发生这些情况的几率比长时间内更低(例如，当我离家时，我偶尔不服药)。然而，我们使用了自由的截断，从而降低了遗漏任何不坚持风险增加的患者的几率。

在我们的研究中，我们无法控制多药配药。服用药物并开始服用另一种药物(附加药物)的患者与首次服用一种药物的患者处于另一种情况。虽然更多的药物会增加更多的困难，但它也可以加强对现有方案的坚持。

我们研究的一个重要优势是试验设计，药店是随机的，分析考虑了患者的聚类。这是与一家提供用户友好技术的工业公司和护理专业人员及其护理组政策制定者合作实现的。本研究是在定制工艺和材料的试点阶段后在日常实践中进行的。

通过跳过剂量和在一段时间后停止服用较少的药物可能会导致相同的PDC指示不坚持。因此，我们的PDC数据不允许关于不粘附类型的结论。

结论

与常规治疗相比，我们针对心血管或糖尿病患者的针对性干预并没有改善药物依从性。然而，针对不依从性风险增加的患者的个体障碍进行干预，似乎是符合当前个性化护理政策的良好策略。如果一项研究能更好地选择那些可能受益的患者，并更好地实施干预，很可能会显示积极的结果。