智能手机对严重精神疾病患者的干预:CORE的完全远程随机对照试验

简介

背景

患有严重精神疾病(SMIs)的人，包括精神分裂症谱系障碍、双相情感障碍和严重的持续性抑郁症，会出现严重的精神症状，如幻觉、妄想和严重的情绪发作。重度精神障碍通常伴有功能和心理障碍、住房和就业挑战以及贫困[1-3.］．重度精神分裂症患者的治疗通常在公共资助的诊所和社区精神卫生中心进行，这些诊所和中心长期资源不足、人手不足和过度扩张[4，5］．这些公营机构很少能满足对服务的需求[6］．提供者一方在提供高质量护理方面的能力障碍可能因患者一方对寻求治疗的犹豫而加剧[7］．重度精神障碍患者经常暴露在普遍存在的社会耻辱中，因此，如果有被贴上标签的风险，他们可能不愿意公开在诊所寻求服务精神疾病［8，9］．这些相互交织的挑战造成了一个恶性循环，受损最严重的人得到的支持最少，因此随着时间的推移情况会更加恶化。

重度精神障碍患者在使用移动技术方面与一般人群没有显著差异[10，11］．由于为残疾人提供移动电话和数据计划的补贴计划(例如，联邦通信委员会生命线计划)以及全球移动电话价格的下降，轻度精神障碍患者现在有前所未有的机会访问信息，与他人保持联系，并可能通过个人移动设备远程接受服务[12］．近年来进行的调查研究表明，美国约三分之二的重度精神分裂症患者已经拥有智能手机，大多数人都有兴趣利用智能手机来支持他们的医疗保健[13-16］．学术研究小组和商业公司正在响应这一机遇，并开始为重度精神分裂症患者开发和测试一系列智能手机支持的数字健康技术，包括疾病自我管理应用程序、虚拟同伴支持平台和启用传感器的远程患者监测系统[17-19］．

开展必要的研究来证明新型智能手机干预措施对重度精神分裂症患者的安全性和临床效用是具有挑战性和昂贵的。招募临床试验参与者是研究延迟的最突出原因，也是将新颖和可能有帮助的干预措施迅速应用于现实世界实践的主要障碍[20.］．传统的参与者招募策略依赖于与研究地点和临床医生推荐的合作伙伴关系[21］．这在临床试验样本中产生了潜在的偏差，因为被登记的个人已经需要被卫生保健提供者了解，并积极接受护理，才能有机会参与研究。因此，标准临床试验中使用的参与者样本可能特别不能代表难以接触到的人群，如重度精神分裂症患者，他们已知会长时间脱离临床服务[22，23］．

为了克服这些障碍，越来越多的研究使用了基于网络的参与者招募策略，包括社交媒体广告、通过基于网络的兴趣小组进行虚拟推广、搜索引擎广告和各种其他网站活动。在临床人群中，这些努力在成本效益、时间效率和覆盖面方面取得了令人印象深刻的结果。24］．在临床试验中，实验干预本质上是数字和行为的(即，不需要患者和提供者之间的直接接触)，并且比较条件不需要与研究团队面对面接触(例如，不需要干预控制、等待列表控制或数字注意力控制替代方案)，招募、治疗和结果评估都可以完全远程进行，并且可能在单个设备上进行[25-30.］．据我们所知，还没有对重度精神分裂症患者进行完全远程随机对照试验[24］．

客观的

在这里，我们报告了第一个针对重度精神分裂症患者的移动健康(mHealth)干预的完全远程随机对照临床试验。本研究的第一个目标是评估重度精神障碍患者能否在完全远程临床试验中成功招募、评估并参与数字干预。该研究的第二个目标是评估CORE干预的临床效果，CORE是一款智能手机应用程序，旨在挑战构成重度精神分裂症常见症状的功能失调思想、自我污名化态度以及阻碍寻求治疗和康复的适应不良信念。

方法

研究设计

本研究涉及完全远程随机对照交叉等候名单试验设计。所有参与者都有机会接受研究干预。入组后，参与者被随机分为两组，一组接受CORE干预(表示为1)或处于等待列表对照组(表示为0)，每4个为一组。每个块的组分配是从6个可能的序列(即1100、1010、1001、0110、0101和0011)的列表中随机选择的。在积极干预组，参与者完成了基线评估，然后立即获得CORE应用程序的使用权限，为期30天。一个月后，他们结束了干预，卸载了应用程序，并完成了第二次评估。又过了一个月(60天)，他们完成了第三次评估，以衡量干预后症状变化的稳定性。在对照组，参与者等待30天才能收到CORE应用程序。一个月后，他们完成了第二次评估，并获得了CORE应用程序的访问权限。再过一个月(60天)，他们完成了第三次评估，以衡量受试者内部的变化。

程序

所有研究程序均由华盛顿大学(ID: 00006898)机构审查委员会审查并批准。我们制定了详细的机构审查委员会批准的计划，以应对风险增加的情况。网络招聘是通过谷歌和Facebook上的广告进行的。谷歌广告根据用户的搜索条件呈现。在这项研究中，我们选择了一系列与严重精神疾病相关的术语(例如，精神分裂症、双相障碍，看到的东西,而且我疯了吗)和由谷歌生成的相关关键字广泛匹配算法。Facebook的广告也使用了类似的方法来瞄准个人兴趣。在这项研究中，我们的目标是心理健康和精神分裂症。点击广告的人会被引导到研究网站。该研究网站提供了该项目的书面和视频描述，研究同意书的下载版本，以及通过一个选项来完成筛选问卷看看我是否符合条件按钮。如果符合条件，参与者将再次获得同意书，并被要求回答问题，以证明他们对研究细节的理解。如果他们在3次尝试中正确回答了这些问题，他们就可以进行基线评估。如果参与者无法成功完成这一步，他们将被排除在外，因为他们被认为无法提供知情同意。参与者在基线时在网上完成了一系列的自我报告问卷。如果参与者对问卷的回答表明存在自杀意念，他们将立即获得紧急支持资源。在完成基线调查问卷后，参与者被随机分为积极干预组或候补对照组。随机分配到主动干预组的患者得到了如何下载和安装CORE移动应用程序的指导。

在研究开始时，研究人员通过电子邮件或短信与参与者联系，欢迎他们参加研究，并提醒他们完成30天和60天的随访评估。在此欢迎辞之后，参与者只有在向研究人员寻求技术支持时才会与研究团队进行互动。当参与者要进行评估时，他们会收到一条自动短信，提醒他们通过网络完成电池测试。参与者在完成30天和60天的评估后分别获得500美元和1000美元的彩票奖励。

我们研究团队的一名成员(JT)对参与者分配不知情，他完成了所有的研究分析，这些分析是事先确定的。所有结果指标均由研究小组预先选择，并在本研究中进行检验。计算样本量以适应分析要求，一旦满足所需的样本量，就停止研究招募。

参与者

如果参与者会说英语，他们就有资格参加;年龄>18岁;在美国生活;自我报告精神分裂症或分裂情感性障碍、双相情感障碍或重度抑郁症的诊断;还有一部有流量套餐的智能手机。如果他们之前参加过研究，或者在60天内无法参加研究，他们就会被排除在外。

评估

在所有评估中，我们采用了抑郁测量方法(贝克抑郁量表- ii [BDI-II] [31)、焦虑(广泛性焦虑障碍-7 [GAD-7] [32)、幻听(汉密尔顿精神分裂症声音问卷[HPSVQ] [33)、偏执思维(绿色偏执思维量表[GPTS] [34)、恢复(恢复评估量表[RAS] [35，36)、自尊(罗森博格自尊量表[RSES]) [37)、社交孤立(友谊量表[38])，以及功能残疾(希恩残疾量表[SDS]) [39])。在基线时，我们收集了参与者关于人口统计和技术使用的信息。在干预期结束后，参与者还完成了一项26个项目的可用性和可接受性自我报告测量，其中包括从系统可用性量表[40]、研究后系统可用性问卷[40]、技术评估模型测量量表[41]，以及有用性、满意度和易用性问卷[42］．参与者被要求对一系列关于干预的陈述进行评价。我们小组在以前的研究中使用了类似的测量方法[43］．

干预描述

CORE干预是一款使用gglatitude平台的智能手机应用程序，该系统旨在通过简短的每日训练，提高与一系列心理健康问题作斗争的个人的认知灵活性[44-47］．CORE是专门设计来帮助抵消与重度精神障碍的主观体验相关的多个领域的功能失调的想法。这种干预包括每天简短的类似游戏的练习，旨在改变对自我、他人和世界的适应信念和不适应信念的相对激活，使适应信念比不适应信念更容易恢复。

CORE用户被训练对一系列模块中的多条语句进行响应，这些模块通过以下领域进行进展:自我对话，相信改变，自我羞辱，自我照顾，自我价值，疾病和身份，个人力量，社会回避，感觉与事实，灾难化，参考思想，偏执的想法(即人们反对我)，寻求治疗,而且复苏．这些模块首先是关于目标领域的简短心理教育，以及适应不良的信念如何阻碍恢复。想法会以语句的形式出现在智能手机屏幕上，用户需要要么背书(即拖在触屏上向它们输入语句)或丢弃它们(即，推这个陈述向上远离它们)。使用者学会接受反映更微妙的适应性思想的自我陈述(例如，对改变的信仰，自我照顾的重要性，对威胁感知的替代解释，以及寻求治疗的价值)。模块内容分为53个级别，参与者被建议在30天内每天完成不超过3个级别。推送通知提醒用户完成日常训练。在每一关之后，参与者可以选择从他们最相关的3个积极的陈述中选择1个加入他们的个人工具箱。参与者可以在任何时候访问他们的工具箱。图1描述目标信念菜单的截图，一个不适应陈述的例子，和一个心理教育元素。

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数据分析

使用所有参与者人口统计学、症状测量、可接受性和可用性量表项目的描述性统计数据报告平均值、sd和频率。一系列的t在30天(T2)和60天(T3)的干预效果之前，采用卡方检验和检验在基线(T1)时人口学变量和症状测量的组间差异。使用一系列重复测量方差分析(ANOVA)来探讨两组的前后得分。T2时组间干预效果的初步检验采用2×2混合设计重复测量方差分析，控制参与者诊断和基线评估评分。1×3重复测量方差分析测试了活动组在T1、T2和T3期间的表现，并使用事后Bonferroni两两比较来探讨发生显著差异时的结果。最后，一系列1×3重复测量anova测试了交叉(T2和T3)后等待列表对照组参与者的干预效果，以查看干预效果是否被复制。采用两尾独立样本进行了一系列等效性检验t测试以确定在T1和T2之间活动组参与者的干预效果的大小是否与T2和T3之间等待列表控制参与者的干预效果不同。提供了意大利面图，以可视化两组症状测量随时间的变化。为了尽量减少分析过程中的偏差，我们使用了一种意图治疗方法，并实现了一种多重imputation策略来替换缺失值[48］．对于这种规模的研究，多重imputation被认为是处理缺失数据的最合适方法，已成功地用于重复测量设计，并已被证明在缺失数据水平大于本研究中观察到的情况下具有效用[49，50］．使用模式混合模型进行敏感性分析，以建立在imputation前随机缺失的数据[51］．我们的归责模型使用每种条件下参与者的数据指定，并包括参与者的人口统计学变量(即诊断、性别、年龄和种族)和所有基线评估分数。

结果

招聘与招生

在2020年1月至2020年9月期间发布了基于网络的招聘广告，总预算为2984.26美元。我们从这些广告中招募了1123人;在这1123人中，315人(28.04%)被随机纳入试验，808人(71.95%)被排除在外。315名参与者中，154人(48.9%)在T2前退出研究，45人(14.3%)在T2至T3之间退出研究。约41.5%(64/154)的活跃组参与者和60.2%(97/161)的等待组参与者在T2时被保留，33.1%(51/154)的活跃组参与者和40.3%(65/161)的等待组参与者在T3时被保留。在人口统计学特征或结果测量的基线评分方面，未发现退出研究的患者与保留研究的患者有显著差异(图2)．大多数参与者来自谷歌广告(226/ 315,71.7%)。总体而言，谷歌的广告被浏览了557,700次，最终被点击了5100次。谷歌广告点击量最高的州是加利福尼亚州(540/5100,10.59%)、德克萨斯州(393/5100,7.71%)、佛罗里达州(295/5100,5.78%)和纽约州(294/5100,5.77%)。提高潜在参与者参与度的最成功的谷歌广告关键字是心理健康，精神疾病，抑郁症，光明会,双相．大多数人(4734/5100,92.82%)通过手机点击广告，而很少使用台式电脑(256/5100,5.02%)或平板电脑(110/5100,2.16%)。参与研究的参与者来自45个州(图3)，大多数参与者来自加利福尼亚州(24/ 315,7.6%)、德克萨斯州(21/ 315,6.7%)、佛罗里达州(17/ 315,5.4%)、纽约州(16/ 315,5.1%)、宾夕法尼亚州(16/ 315,5.1%)和华盛顿州(16/ 315,5.1%)。我们成功地招募了来自全国80%(12/15)最农村的州的参与者。

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人口统计资料

研究参与者的完整人口统计数据报告在表1．最终研究参与者大多为女性(264/ 315,83.8%)、白人(241/ 315,76.5%)、异性恋(218/ 315,69.2%)、独立生活(150/ 315,47.6%)或与家人生活(136/ 315,43.2%)、无业(210/ 315,66.7%)，年龄在18-78岁之间。2个研究组随机分组后未观察到统计学差异。

临床特点

样本包括双相情感障碍(111/ 315,35.2%)、重度抑郁症(136/ 315,43.2%)和精神分裂症或分裂情感性障碍(68/ 315,21.6%)。大约四分之一(75/ 315,23.8%)的参与者报告在基线时每周或更频繁地经历幻听。大约23.2%(73/315)的参与者报告在过去一年中经历过精神疾病住院治疗，25.4%(80/315)的参与者报告在他们的一生中经历过6次以上的精神疾病住院治疗。临床结局指标的基线评分在BDI-II(平均33.95,SD 13.61)和GPTS(平均87.51,SD 35.79)上均处于重度范围，在GAD-7(平均14.12,SD 5.48)和HPSVQ(平均19.08,SD 8.89)上处于中度范围。参与者有中等水平的残疾SDS(平均24.07，标准差7.12)。BDI-II和GAD-7得分之间存在显著相关性(r= 0.69;P<.001)， BDI-II和GPTS (r= 0.38;P<.001)， GAD-7和GPTS (r= 0.40;P<.001)，表明样本内有高度的共病。随机分组后，各组之间在任何临床特征或基线结局指标上均未发现差异。诊断未被发现是T2或T3完成度的显著预测因子，完成度的分布与基线参与者的分布相似。在T2时，20.5%(33/161)的完成者诊断为精神分裂症或分裂情感性障碍，44.1%(71/161)诊断为重度抑郁症，35.4%(57/161)诊断为双相情感障碍。T3时，23.3%(27/116)的完成者诊断为精神分裂症或分裂情感性障碍，46.6%(54/116)诊断为重度抑郁症，30.2%(35/116)诊断为双相情感障碍。

参与指标

我们能够收集51.4%(162/315)参与者的CORE应用程序使用数据。在162名参与者中，82名(50.6%)完成了所有53个干预水平，而参与者平均完成了35个水平。大多数参与者报告说，他们希望更经常地使用CORE;如果他们可以使用CORE，他们就会使用它;应用程序易于使用，互动性强;他们不需要技术支持来使用CORE。参与者对CORE干预措施表示满意，并将其推荐给朋友。参与者对所有可用性和可接受性问题的回答分布显示在表2．

组间差异:主动组与等待列表对照组

从T1到T2，分析主动组和等待列表对照组之间的差异，发现BDI-II有显著的treatment×time交互作用(F_1313年= 13.38;P <.001)， gad-7 (F_1313年= 5.87;P=.02)， ras (F_1313年= 23.42;P <.001)， rses (F_1313年= 19.28;P <.001)和SDS (F_1313年= 10.73;P=措施)。在T2时观察到BDI-II有很大的影响(d =0.58)， ras (d =0.61)， RSES (d =0.64)。观察到对SDS (d =0.44)和gad7的小影响(d =0.20)。

这表明，在使用应用程序30天后，处于主动状态的参与者与在同一时期没有访问应用程序的等待列表对照组的参与者相比，这些结果指标有所改善(图4)．时间对BDI-II有显著的主效应(F_1313年= 44.33;P <.001)， gad-7 (F_1313年= 66.77;P <.001)， GPTS (F_1313年= 39.85;P <.001)， ras (F_1313年= 46.15;P <.001)， rses (F_1313年= 28.89;P <.001)、友谊量表(F_1313年= 21.05;P <.001)和SDS (F_1313年= 51.644;P <措施)。表3显示活动组参与者和等待列表对照组参与者在每个时间点的所有测量的平均值和SDs。

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组内变化:T2时主动干预组，T3时维持组

使用一系列1×3重复测量方差分析来检查在T1和T2之间活动组的干预效果，以及在停止使用应用程序30天后这些效果是否仍然保持(表3)．方差分析结果显示BDI-II组内差异显著(F_2306年= 43.59;P <.001)， gad-7 (F_{2, 306}= 43.71;P <.001)， GPTS (F_{2, 306}= 34.39;P <.001)， ras (F_{2, 306}= 65.22;P <.001)， rses (F_{2, 306}= 32.85;P <.001)、友谊量表(F_{2, 306}= 17.94;P <.001)和SDS (F_{2, 306}= 56.21;P <措施)。在T1和T2之间，积极干预组在BDI-II上观察到较大的效应量(d =0.60)， gad-7 (d =0.69)， ras (d =0.70)， SDS (d =0.63)。在此期间，RSES出现了中至小的效应值(d =0.47)， GPTS (d =0.35)及友谊量表(d =0.39)。在任何时间点，活跃组的HPSVQ均未发现显著变化(F_{2, 306}= 0.704;P= .51)。Bonferroni事后比较显示除HPSVQ外，T2时各指标均有显著改善。在T2和T3之间，所有的改善都保持不变，GPTS有额外的小影响(d =0.33)， ras (d =0.27)， SDS (d =0.24)，提示干预效果延长。

组内变化:T2处的等待列表对照组和T-3处的后续交叉

等待列表对照组在T2和T3之间交叉后，活动组的结果被复制。等待名单对照组的参与者在BDI-II上有显著差异(F_{2, 322}= 60.79;P <.001)， gad-7 (F_{2, 322}= 50.41;P <.001)， GPTS (F_{2, 322}= 55.15;P <.001)， ras (F_{2, 322}= 32.03;P <.001)， rses (F_{2, 322}= 34.35;P <.001)、友谊量表(F_{2, 322}= 26.28;P <.001)和SDS (F_{2, 322}= 50.93;P <措施)。在使用CORE 30天后，HPSVQ评分也没有变化(F_{2, 322}= 1.14;P=点)。事后分析显示，在T2和T3之间，等待名单对照组除HPSVQ外的所有结局指标均有显著改善。效应大小与前一时期活跃组的效应大小相似，对BDI-II有大到中等的影响(d =0.73)， gad-7 (d =0.46)， GPTS (d =0.48)， ras (d =0.55)， rses (d =0.52)、友谊量表(d =0.43)， SDS (d =0.67)。等待列表对照组在T1和T2之间也发现了gad7、GPTS和SDS的改善。随着时间的推移，这些改善足以抵消GPTS的受试者间效应，但对BDI-II或GAD-7则没有。使用CORE 30天后各组间观察到的变化幅度在所有结局指标上是相等的，除了RAS (t₁₀₅= 2.28;P=.03)，活动组比等待组的改善略大。

讨论

主要研究结果

最近的研究表明，针对常见的心理健康问题(包括压力、焦虑和抑郁)，对数字健康应用程序进行远程试验是可行的。27-29］．本文报道了智能手机干预的第一个完全远程随机对照试验，涉及更严重的精神病理形式，包括精神分裂症和双相情感障碍。建立和扩展以前作品中使用的基于网络的注册策略[52，53]，我们能够接触、招募、随机化、治疗和评估来自45个州的社会人口统计学多样化的参与者样本，远远超过了传统的本地化研究招募方法的覆盖面，而且成本只有一小部分。利用网络招聘广告的远程研究策略的一个关键优势在于，它们为调查团队提供了确定地理区域和推出研究招聘材料的灵活性。与其他临床人群的情况相似[24]，这被证明是一种非常有效的方法，可以接触到重度精神障碍患者，这些人受损更严重，通常被认为参与研究更复杂[54］．

这项研究发现，一款新颖的智能手机应用程序CORE被证明是可用的、可接受的和有效的，可以改善重度精神分裂症患者的恢复和降低精神症状的严重程度。我们的发现与大量数字精神健康研究相一致，这些研究表明移动健康智能手机应用程序对重度精神分裂症患者具有临床价值。17，55，56］．将技术与人类支持相结合可以增强重度精神分裂症技术治疗的参与度和临床效力[57，58］．CORE干预完全由研究中的用户自行导航，他们从我们的研究人员那里获得了很少或没有远程技术支持。我们并不提倡将完全自动化的方法作为首选模型。然而，这项研究确实证明了，当技术设计时考虑到预期用户的特征(即功能、可访问性、可导航性和内容)，部署不让人类参与护理循环的专业数字心理健康工具也可以产生显著的临床效益。

CORE干预建立在数字认知训练策略的基础上，该策略此前已被证明可以减少功能障碍自言自语并增强社区亚临床群体的恢复力[44-46］．该应用程序包括专注于对抗常见心理健康领域的适应不良信念的模块(例如，自尊，将思想与感觉区分开来，社交焦虑和灾难化)，以及专门为重度精神障碍患者设计的模块(例如，与精神疾病相关的耻辱，威胁感知和迫害概念，绝望，基于力量的恢复，自我照顾和寻求治疗)。因此，它应该用于跨诊断[59］．

虽然这项研究是一个完全依赖参与者自我报告的远程试验，但我们有信心我们能够达到预期的目标受众;我们的大多数研究样本报告有精神分裂症、分裂情感性障碍或双相情感障碍的精神诊断;有多次精神疾病住院史;还有失业。大约十分之一的人目前无家可归或居住在辅助生活设施中。结合样本的平均基线评分，显示中度至重度的精神症状严重程度和中度至高度的残疾，我们的数据表明样本包括有严重功能障碍的人。

等待名单控制的研究设计能够评估干预期间的组间效应和两组随着时间的推移的组内变化。结果表明，参与者接触治疗应用程序的时间与他们在关键临床和功能指标上发生重大变化的时间之间存在联系。简单、简洁、日常使用和类似游戏的互动等因素的组合可能鼓励使用CORE应用程序。日常练习包括对自我陈述的识别和分类，反复接触适应性自我陈述，以及心理教育可能有助于检索适应性信念而不是不适应性信念，从而降低症状的严重程度[60］

这项研究有几个局限性。参与的机会只提供给那些使用互联网的人(例如，接收学习招聘广告)和拥有智能手机的人(例如，下载CORE应用程序)，因此可能不能代表所有重度精神障碍患者。类似于涉及精神病理不太严重的参与者的完全远程数字精神健康试验[61]，我们的研究样本中女性参与者的比例过高(264/ 315,83.8%)，并且研究的退出率很高，需要大量的数据归因。所有筛查和评估问题都依赖于个人的自我报告，但没有经过训练的临床医生或其他文件(如EHR数据)的证实。在经过训练的临床评估人员筛选、诊断和评估的样本中复制我们的发现，可以增强对我们结果性质的信心。使用等待列表控制通常被认为是一种比完全不提供治疗或虚假干预更合乎道德的研究设计。然而，它也可能人为地夸大了干预效果的估计;要求已经准备好接受治疗的参与者等待CORE治疗可能会让他们感到沮丧，阻碍他们做出独立改变的尝试，或者人为地推迟他们寻求其他治疗方案。最后，尽管我们对复苏的衡量愿意寻求帮助［35，36]，我们没有正式评估寻求治疗行为的变化，这是CORE培训计划的重点领域和兴趣的关键变量。

结论

心理健康研究人员、资助者、行业领导者、患者及其护理人员一直在倡导开发和部署有效的数字健康工具，以改善精神疾病患者的结果[62，63］．COVID-19全球大流行导致标准精神卫生服务的提供严重中断，并揭示了完全依赖基于临床的治疗模式固有的脆弱性[64，65］．在这场持续的公共卫生危机的背景下，新的科学证据表明，远程访问的移动医疗技术，如CORE，可以导航，对轻度精神分裂症患者有益，这是非常令人鼓舞的。监管机构已采取积极措施，消除使用数字健康技术治疗精神疾病的障碍[66］．目前，如果我们要缩短科学与服务之间的差距，并帮助解决严重精神分裂症患者在大流行期间及以后严重未满足的精神卫生需求，就需要迅速采用和在现实世界传播循证数字卫生干预措施。