基于深度学习的危重患者院内心脏骤停实时风险预测模型的开发:回顾性研究

介绍

背景

院内心脏骤停(IHCA)的病因学不同于院外心脏骤停，因为住院患者有多种潜在疾病。不幸的是，尽管努力提高IHCA后的生存率，但在过去的几十年里，结果并没有显著改善[1，2]。特别是，意外心脏骤停是重症监护病房(icu)中与死亡相关的最严重不良事件。危重病人心脏骤停的常见原因是严重呼吸功能不全和低血压。

有几项研究报道，IHCA后的死亡率与心脏骤停的时间(白班与夜班)、机构类型(教学医院与非教学医院)和患者亚群(即患者的年龄和性别)有关[3.-5]。然而，这些都是不可预防的因素。为了降低死亡率，我们需要能够预测哪些危重患者在心脏骤停前是IHCA的高危人群，以及降低心脏骤停风险的可行因素。尽管许多心脏骤停之前都有临床恶化，而这些恶化要么没有被识别出来，要么没有得到有效的管理，但ICU患者的复杂数据使得很难模拟和监测早期预警信号[6]。捕获预测的另一个问题是时间到事件(TTE)的性质;我们不仅希望能够预测心脏骤停是否会发生，还希望能够预测心脏骤停何时会发生。7]。

鉴于ICU数据的复杂性和时间依赖性，基于机器学习的方法，包括基于深度学习的预警系统和梯度增强机，为利用电子病历中包含的大量临床数据建立风险预测模型提供了良好的基础[8-12]。具体而言，一些深度神经网络算法已被应用于开发心脏骤停预警系统，以在事件发生前几小时预测IHCA [12，13]。然而，在时间序列数据中，通过假设因变量为二值来构建数据的标签具有各种风险，因为与心脏骤停相关的症状出现的时间因患者而异。在本研究中，不是简单地通过二值分类来预测当前时刻心脏骤停的概率，而是使用威布尔分布的参数来预测发生概率随时间的分布。这使我们能够预测心脏骤停何时会在这个时间点发生，这将使临床医生能够改变临床轨迹以防止心脏骤停。

目标

本研究旨在开发一种实时深度学习模型，以预测医疗重症监护病房(MICU)危重患者心脏骤停的风险。然后，我们根据事件发生的剩余时间评估该系统的性能。

方法

研究设计及对象

我们对2013年1月1日至2015年7月31日期间在韩国首尔牙山医疗中心MICU住院的患者进行了回顾性研究。为了开发基于深度学习的MICU危重患者心脏骤停预测模型，我们确定了759名年龄在18岁或以上、在MICU停留1天或以上的不同患者(图1)。所有临床数据均从我们的临床数据仓库中提取[14]。提取的临床数据按患者人口统计学、诊断、用药、生命体征、用药、输入输出(多媒体附录1)。由于大多数临床数据为时间序列数据，因此使用患者监护设备自动记录。每隔1小时和1天等间隔收集生命体征和实验室检测数据。

数据预处理分为两种方式。首先，我们选择患者的共同特征(见特征选择)图1)。将特征分为6大类(生命体征、序贯性器官衰竭评估评分、实验室结果、人口统计学、诊断和药物)，选取981例患者的45个常见变量。其次，我们创建了一个数据管道，以适应门控循环单元(GRU)算法结构(参见图2)。排除有太多缺失值的患者观察值，以防止模型估计偏倚。为了过滤掉有许多缺失变量的观测值，使用了两个标准:P_id和P_红外（图1)。P_id为2个表(适合GRU结构和特征的数据管道)连接后的缺失观测量。P的阈值_id设置为1000。P_红外为比值法，计算为P_id结果变量除以患者总观察值。P的阈值_红外设为20%。此外，定义阈值(τ)以防止未审查组(即未经历心脏骤停的患者)中剩余时间的大值导致有偏模型估计。例如，如果未经审查的组有许多值大于许多小时(即72小时)，那么估计心脏骤停的可能性可能低于审查组。此外，为了准确预测心脏骤停的发生，重要的是让模型学习心脏骤停前剩余时间(例如1-3小时)与变量之间的关系。因此，只有在心脏骤停前至少1小时观察到数据的患者才被纳入研究(图2)。最后，将2个表(符合GRU算法和特征的数据结构)连接起来。

本研究已获得韩国峨山医疗中心机构审查委员会批准(机构审查委员会号2015-1015)。伦理委员会放弃了知情同意的需要，因为本研究涉及常规收集的医疗数据，这些数据在所有阶段都是匿名管理的，包括数据清理和统计分析。

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风险预测模型的建立

威布尔分布是一种连续概率分布，是一种可以计算生存时间分布形式的参数化模型。考虑到参数模型在生存分析中的优势，威布尔模型经常被用来估计失败率随时间的变化[15，16]。威布尔随机变量的概率密度函数见图3．

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分布由2个参数组成-形状参数k以及尺度参数λ。的变量x就是失败的时间。当形状参数小于1时，故障率随时间降低。反之，当形状参数大于1时，故障率随时间增加。scale参数是影响分布宽度的位置参数。尺度参数值越大，表示分布的宽度越大。

字符级门控循环单元(Char-GRU)通常用于在给定前一个标记序列的情况下预测下一个标记[17]。在本研究设置中，对每个患者的时间病史(1例患者45个历史变量)进行预处理，使其成为一组重叠的时间病史(见多媒体附录1)。因此，数据结构由一个三维数组组成:观测数×时间步数×变量数。

图2表示输入张量的结构O n v代表o^th观察,n^th时间步长,v^th变量,分别。对于结果变量，算法通过累积输入变量长达48小时(即2天)来估计威布尔分布的2个参数。这样，通过GRU网络将输入阶段张量值的三维结构转变为二维结构，并通过网络的最后一点估计形状和尺度参数。

学习模型的难点在于数据结构的审查特征(即1=发生心脏骤停或0=审查)。心脏骤停的TTE实际上是观察到的数据，不像在数据点没有被审查的情况下。然而，当数据点被删除时，心脏骤停的TTE是未知的。在本研究中，τ被定义为一个阈值，表示在审查组中到达安全的时间。我们根据患者在MICU停留的中位数小时数设置72小时作为阈值。

成本函数与模型结构

采用威布尔分布算法的Char-GRU结果为威布尔模型的形状和尺度对应的2个参数。这两个参数可以通过中提出的函数计算似然图3．目标是从序列患者数据中获得威布尔分布的最优参数;因此，将似然的负对数设置为训练批的似然最大化的目标函数。针对目标函数，采用Adam随机优化方法对Char-GRU网络参数进行优化[18]。

患者总数为759例，其中心脏骤停患者37例，非心脏骤停患者722例。由于1例患者45个变量重复观察48次，因此对心脏骤停患者的观察次数为1776次，对审查患者的观察次数为34,656次。因此，传递给GRU算法的输入数据的形状是一个36,432 × 48 × 45的三维数组。如果一个时间向量缺少45个变量，我们应用一个屏蔽层，跳过向量和学习。然后按顺序交付到50个GRU单元的层。这一层的激活函数是一个双曲正切函数。接下来，将20个单元的全连接层与双曲激活函数连接。最后，将2个完全连通层连接起来，分别用softplus激活和指数函数估计Weibull分布的形状和尺度参数。

交叉验证过程

实施五重交叉验证测试(训练集:80%，验证集:20%)来确定模型准确性的一致性。总的来说，每次从每个数据集独立学习5个模型。时间相关的受试者工作特征(ROC)分析是从5个验证集估计的个体在每个时间步发生心脏骤停的概率的汇总集进行的[19]。将深度学习模型的结果应用于时间相关ROC分析的机制是:将输入层面的三维张量通过GRU网络，通过学习形状和尺度参数来估计威布尔分布。本研究设置中的威布尔分布表示从当前时间点开始的未来数小时内心脏病发作的可能性(从0%，低风险，到100%，高风险)。换句话说，基于深度学习模型估计每个患者心脏骤停的时间依赖性风险。因此，心脏骤停的时间依赖性风险概率被传递到时间依赖性ROC分析。

开源软件

数据预处理和模型实现的所有过程都是通过开源编程语言R和Python进行的。为了处理数据帧(即数据表)和数组格式的数据，使用了两个开源库——pandas和numpy。具有Weibull分布的charr - gru是在Keras(2.2.2版本)中实现的，Keras是Tensorflow(1.10.0版本)的包装器库，也是支持深度学习算法实现的代表性开源工具。此算法代码层面的详细概念和机制已在先前的一项研究中详细记录[16，20.]。ROC分析采用R包pROC进行。

结果

病人的特点

2015年3月至2017年3月在峨山医院ICU住院的759名患者被纳入研究。描述性分析分为两大类:人口统计学有3个变量，诊断状态有8个变量。学生t对年龄等连续变量进行检验;对Diab等分类变量使用卡方检验(即1=糖尿病或0=无糖尿病)。描述性分析的结果在表1．心脏骤停组的年龄和体重均高于非心脏骤停组(即删减组;P<措施)。然而，两组之间的其他变量，包括性别和基础疾病，没有统计学差异。

模型学习结果

由于本研究进行了5个交叉验证程序，因此5个模型都是独立训练的。多媒体附录1显示每个模型的训练集和验证集超过1000个epoch的代价值。尽管在学习过程中有许多成本变化迅速的地方，但随着时间的推移，成本值不断下降。从第一次折叠到第5次折叠，验证集的成本值分别为0.217、0.242、0.271、0.329和0.251 (多媒体附录1)。由于在模型训练过程中没有明确的停止参数训练的标准，我们采用基于代价函数形状的启发式方法来停止模型训练。具体而言，当epoch超过300时，总成本值几乎没有下降。然而，训练集和验证集的成本值在500次之后突然增加，在700次之后趋于稳定(多媒体附录1)。为了检查成本不稳定性是否被重新捕获，我们将模型训练了1000次，然后停止学习。

随时间变化的模型性能

总体而言，使用5个验证集的聚合集(图4)。本研究将这些TAUCs按5个时间点进行分割。在心脏骤停组，TTE相当于心脏骤停前1、8、16、24、32、40或48小时，而在非心脏骤停组，TTE被审查。按5折分类的心脏骤停病例数分别为41例(6.63%)、41例(6.63%)、42例(6.77%)、42例(6.77%)、42例(6.77%)。我们通过所有时间点的中位数显示了5个折叠的性能(多媒体附录1)。t1、8、16、24、32、40和48小时的TAUCs分别为0.963、0.942、0.917、0.875、0.850、0.842和0.761，表明随着TTE的增加，模型性能下降。在所有时间点，5倍的性能曲线下的面积线性增加(多媒体附录1)。5组患者TAUC与时间点的平均相关系数为0.910。尽管发生心脏骤停的患者数量少于未检查的患者，但敏感性范围为0.846至0.909。除48小时缺乏先验信息外，特异性普遍较高，范围为0.923 ~ 0.946。

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风险评分比较

图5显示了心脏骤停组和非心脏骤停组的风险概率如何随时间变化。对于心脏骤停组，随着心脏骤停时间的临近，风险概率增加。相反，没有心脏骤停的那一组，当数据更接近审查时间时，心脏骤停的风险并没有增加。从心脏骤停前48至16小时，心脏组和非心脏组的四分位数范围(IQR)值重叠。但是，两组的风险概率IQR是从15小时前分开的。与15小时前的中位风险概率值相差10倍以上，在心脏骤停前1小时差异继续增大。

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预测时间点的累积分布函数

心脏骤停预测的另一个问题是预测心脏骤停事件何时发生。通过模型从每个时间点推断出的形状和尺度，推导出一个累积分布函数。利用得到的48个时间点的威布尔分布参数，绘制了累积分布函数对应的曲线(A in图6)。每条线表示从参数的开始时间点到剩余时间发生心脏骤停的概率。离心脏骤停时间越近，累积分布函数的起点越高。这表明，即使在远离心脏骤停的时间点，患者也可以被预测为高危患者。此外，预测到患者心脏骤停的剩余时间(B in图6)。随着心脏骤停时间的临近，心脏骤停发生前的剩余时间估计非常短。

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相反，某例无心脏骤停患者的累积分布函数的分布表明，在所有时间点，概率不随时间增加(ain图7)。同样，预计到病人心脏骤停的剩余时间在整个时间内(B小时)非常高(即超过25小时)图7)。

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讨论

主要研究结果

在本研究中，我们利用电子病历通过机器学习开发了危重患者心脏骤停的预测模型。除了生命体征外，我们还使用了基础疾病、实验室数据、药物和器官衰竭作为参数来提高预测模型的准确性。8小时、16小时和24小时的TAUCs分别为0.942、0.91和0.811，模型性能随TTE的增加而下降。

信息结果

在先前与心脏骤停预测相关的研究中，经常采用预测事件是否在预定义的预测时间窗口内发生的建模技术[4，9，12]。虽然这些方法在模型实现方面是有效的，但这些方法有局限性，因为无法预测心脏骤停是否会在定义的窗口外发生或何时发生。为了克服局限性，我们尝试将威布尔分布估计技术与Char-GRU相结合。这种建模方法提供了未来一段时间内心脏骤停风险概率的信息。因此，在没有可能限制信息的预定义时间阈值的情况下，有可能提供离心脏骤停还有多少小时的答案。因此，在临床实践中预测心脏骤停显然更有价值。

实时预警

心脏骤停的早期识别和及时纠正对于降低危重病人的死亡率至关重要。为了在临床上判断谁是不稳定的或谁将会恶化，许多重症监护医师经常仔细检查重症监护患者的生命体征，如血压、心率、呼吸频率和外周毛细血管血氧饱和度[21，22]。然而，有几项研究表明，这些迹象在早期(即提前几个小时)预测风险方面可能并不有效。[21，23]。这可能是因为没有足够的生命体征信息来提前预测心脏骤停。然而，考虑到患者的关键数据是不断从众多来源实时生成的，包括生命体征和器官支持设备的信息[12，13]，大数据的使用可能为早期预测心脏骤停提供足够信息的模型。此外，深度学习模型的使用，考虑到大量临床数据的累积历史模式，有望在提前预测心脏骤停方面非常有效。在这方面，我们使用45个变量的大型数据集实现了一个基于深度学习的模型，并发现该模型可能用于心脏骤停的早期预测。

灵活性和操作现实性

由于临床变量随时间的累积和波动效应可以反映在深度学习算法中，因此使用长时间序列数据来预测心脏骤停是理想的。然而，在患者积累了足够的时间序列数据之前，不采取任何行动是不合适的。等待足够的时间(如48小时)在临床环境中积累患者时间序列数据对患者和重症医师都是不可取的。即使变量尚未积累足够的时间，也应该有一个可用的模型。在这种情况下，Char-GRU结构允许模型使用临床变量。具体而言，Char-GRU模型可以使用截至目前(即进入ICU后3小时)累积的临床变量预测患者心脏骤停的风险[17]。

估计效率

在深度学习算法结构和数据管道的配置方面，疾病发病的早期检测是具有挑战性的，因为没有参考早期时间。以往的研究仅限于提前一步(一周或一个月)预测疾病的发作[24，25]。然而，疾病的发病可以在不同的时间点进行预测。例如，可以同时预测疾病发生前3小时、2小时和1小时的概率。在这种情况下，在确定心脏骤停时应考虑3个维度——观察次数、时间步长和疾病适应症(1=发病或0=无发病)。然而，预测所有时间步长的心脏骤停发作是低效的，因为不知道应该提前多少小时预测发作。然而，在通过估计威布尔分布估计疾病发生时，结果变量(即形状和尺度参数)的维数为2(观测ID和威布尔分布参数-形状和尺度)。换句话说，该设置以连续变量的形式估计疾病发作前的剩余时间，以便从结果变量区域中去除时间维度(即，心脏骤停发作随剩余时间的变化)。因此，这种方法的效率要高得多，因为它可以大大减少对各种实验的需求。

限制

在将Char-GRU与威布尔分布算法应用于诊所之前，本研究存在进一步研究需要解决的局限性。在本研究中，在关注使用临床数据的算法实现时，没有进行严格的验证。由于只使用了1家医疗机构的临床数据，因此需要进行各种额外的验证以推广结果。为了进行严格的验证，建议使用公开的数据验证基于深度学习的威布尔模型，如修改后的预警评分[12]。

另一个限制是无法完全控制所收集数据中某些效应的反映，这可能会影响模型结果。例如，来自被认为处于非常危险状态的治疗患者的数据可能会导致对高危组时间序列特征的偏差[26]。也就是说，如果患者没有接受治疗，反映非心脏骤停组时间序列特征的患者数据最终会反映心脏骤停组的时间序列特征[26，27]。在以往的研究中，这些数据只是通过统计方法进行了删除或修正[26，28]。因此，验证该算法的进一步研究需要深入考虑数据的选择和预处理。

结论

医院的心脏骤停存活率约为24%，即使存活下来，患者也会出现脑损伤等致命问题[29，30.]。然而，由于难以提前预测心脏骤停，因此很少提供充分的事先干预措施。我们希望心脏骤停的早期预测与预防心脏骤停的早期干预相联系。为此，必须进行进一步研究，讨论如何操作与数据库相连的深度学习模型，以及在实践中应向医疗提供者提供何种形式的模型结果。