COVID-19大流行对实施移动医疗以改善镰状细胞病患者羟基脲吸收的影响:混合方法研究

简介

镰状细胞病(SCD)是一种慢性血液疾病，在进行性器官功能障碍的背景下发生急性疼痛急性事件，导致过早死亡[1］．SCD对低收入美国人的影响格外严重，他们在循证治疗方面面临障碍[2］．羟基脲治疗可有效减少scd相关并发症，包括急性疼痛发作，是国家卫生肺和血液研究所(NHLBI)的护理指南推荐的治疗方法[1，3.然而，羟基脲未得到充分利用，依从性较差，因为提供者往往对羟基脲的最佳使用了解有限[4，5]，许多患者缺乏动力和对羟基脲的一般知识，害怕并发症或副作用[6，7］．这些障碍进一步增加了对SCD人口的保健方面的差异。

对于患者和提供者来说，移动健康(mHealth)应用程序可以作为一种策略，将行为改变干预纳入其中，从而可能提高药物的采用和有效性[8-10］．在COVID-19大流行到达美国本土的两个月前，我们启动了一项多中心研究，作为nhlbi资助的镰状细胞病实施联盟(SCDIC)的一部分[11，12调查使用移动健康支持患者坚持羟基脲的2级干预的有效性和衡量实施结果(InCharge健康应用程序)[13]和羟基脲的处方(胡工具箱应用程序)。这一多层次策略侧重于增加羟基脲的使用，针对的是患者中药物依从性的决定因素(即动机、知识、自我效能和社会支持)(InCharge健康App)和在提供者之间涉及适当处方(如知识、态度和自我效能)的因素(胡工具箱应用程序)。为便于描述和识别移动卫生干预措施的特征，我们根据行动、参与者、背景、目标和时间(AACTT)框架对其进行了指定[14］．提供者(参与者)引入InCharge健康在临床接触(时间)期间向患者(目标)发送应用程序，然后患者在自己的环境(上下文)中使用该应用程序以改善羟基脲依从性行为(行动)(图1A).诊所领导(演员)介绍胡工具箱应用到在临床工作人员互动期间照顾SCD患者(目标)的提供者(时间)，然后在他们的办公室或诊所(环境)使用工具箱改善正确的羟基脲处方行为(行动)(图1A).在临床实践中，当供方在定期就诊时就羟基脲的好处对患者进行处方和咨询时，供方既是我们多层干预的参与者也是目标。

COVID-19大流行以前所未有的方式扰乱了卫生保健的获取，包括在卫生保健期间减少了患者与提供者的接触，减少了对慢性疾病的服药依从性[15-17］．特别值得一提的是，许多SCD患者如果正在接受羟脲等疾病缓解疗法，通常每2 - 4个月就去一次门诊，如果没有，则每6个月就去一次门诊。这种对患者临床状况和治疗计划的密切监测深受COVID-19大流行的影响。此外，与种族匹配的无SCD患者相比，SCD患者的COVID-19感染预后更差[18］．COVID-19大流行强调了利用移动卫生干预措施促进卫生保健的提供，包括使用循证羟基脲[15］．然而，尚未调查大流行可能如何影响SCD的移动医疗使用依从性，目前仍不清楚。移动健康可能会放大羟基脲的使用，但COVID-19大流行期间的中断可能会威胁到该计划的实施。

由于COVID-19大流行封锁限制中断了研究参与者的护理，我们试图评估患者的实施和初步有效性InCharge健康应用受到影响。我们希望，通过预测可能需要的研究调整，我们吸取的教训将为未来被计划外紧急情况(如流行病)中断的研究提供信息。

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方法

研究环境和参与者

在这份报告中，我们描述了实施的结果InCharge健康应用程序在SCDIC前2个(7个)研究地点，以代表大流行应对措施的早期影响。该研究已在ClinicalTrials.gov (NCT04080167)上注册。这两个地点都位于美国南部地区，它们在大流行开始前3个月(2019年11月至2020年3月)启动了研究登记，作为计划的分期干预设计的一部分[11］．为了应对COVID-19大流行并减少病毒传播，这两个网站都暂时暂停了非紧急的现场临床活动。实施期间，A点诊所关闭了2个月(2020年3月15日至2020年5月15日)，并迅速启动远程医疗访问，这已经是该机构的标准做法，但在大流行期间扩大了规模。B点诊所关闭了9个月(2020年3月15日至2020年12月15日)，由于培训人员和分发设备方面的延误，直到大流行的第二年才启动远程卫生访问。其余5个站点在大流行后期开始登记，当时诊所封锁已不再生效，因此，这里没有报告它们的结果。

患者参与者为15 - 45岁之间诊断为SCD的个体，接受羟基脲治疗并在2个初始参与部位接受护理[12］．接受慢性输血或使用其他移动健康方式进行药物依从性的SCD患者不符合条件。为了最好地代表这两个地点的大流行应对封锁的影响，该分析只包括2020年3月15日之前登记并随访到2020年3月15日之后的患者参与者，以便对他们在大流行开始前后的研究行为进行对比。入组日期因受试者而异，但随访时间在本分析中所有受试者均相同(24周)。因此，受试者暴露在关机状态下的时间是不同的，这一点将在下面更详细地讨论。提供者参与者是在参与区域内护理过至少1名SCD患者的医生和高级护理从业人员(护士从业人员和医师助理)。

伦理批准

本研究由圣裘德儿童研究医院(19-0159)和杜克大学(Pro00073506)的机构审查委员会批准，所有参与者(或其法定监护人)在参与研究前签署了同意书。

研究设计与关键措施

该研究的方法已发表[11］．简单地说，所有入选的患者都被要求下载InCharge健康并至少使用24周。供应商被要求下载胡工具箱至少使用9个月。在入组12周和24周后进行研究访问，收集有关应用程序使用和羟基脲填充的数据。

作为多地点研究计划方法的一部分，我们使用了覆盖范围、有效性、采用、实施和维护(RE-AIM)框架来为实施和有效性的评估提供信息InCharge健康应用程序(19］．移动健康实施的评估基于用户移动健康参与度，根据患者的每日应用程序使用(参与研究期间访问的天数)进行分类。应用使用量分为以下几类:低(<25% /月)、中低(25%-49% /月)、中高(50%-74% /月)和高(75%-100% /月)[11］．

患者水平的羟基脲依从性数据提供了有效性的衡量标准。通过计算覆盖天数比例(PDC)来测量羟基脲依从性，PDC是患者被药物覆盖天数与治疗期间天数的比值。换句话说，PDC是服用处方的天数除以研究间隔的长度。如果处方是在研究间隔期开始之前被配药的，则不包括处方配药日期和间隔期开始之间的天数。如果处方是在研究间隔期接近结束时开的，那么在研究间隔期结束后处方覆盖的间隔期部分也被排除在外。在24周的基线间隔以及实施后的前12周和前24周内计算PDC。供应商应用的使用分为低(在研究期间平均每月≤1次)和高(在研究期间平均每月>次)。

定量分析

我们采用单样本的方法比较了移动健康实施后12周和24周内PDC的变化t测试。应用使用量和PDC变化之间的关系是使用PDC变化作为应用使用函数的线性模型计算的，在一些模型中将应用使用视为连续的，在另一些模型中将应用使用视为4级分类变量。线性模型的选择是基于以往的经验，这表明线性模型适合于分析PDC的变化。为了保证该方法的适当性，我们通过检验残差分布以及残差与预测值之间的关系来验证模型的拟合。一些模型中包括了地点，以考虑到可能是由对大流行的反应的地点之间的差异引起的地点之间的压差系数变化。根据定义，PDC≥0%，≤100%。有界测量值(如PDC)的变化与基线值呈负相关是很常见的。因此，基线压差系数被包括在大多数模型中，以避免基线压差系数与其他感兴趣的预测因子之间的混淆。结果显示为两个地点压差变化的差异，根据基线压差进行调整。虽然本研究没有提供功率计算，但正在进行的大型试验功率计算已经发表[11］．的影响InCharge健康App被认为是入选研究的合格患者的比例，在入选患者中，下载并使用该App至少一次的比例。采用胡工具箱被认为是注册的合格提供者的比例，注册的提供者中，下载和使用该应用程序至少一次的比例。应用使用是根据每天至少访问一次应用的后续天数所占的比例来衡量的。在一些分析中计算了每个患者参与者的整个随访期间的使用量，并分别计算了从登记到2020年3月15日的期间，以及在其他分析中从2020年3月15日之后的期间。鉴于所有受试者的随访时间是相同的，从登记到2020年3月15日的天数是衡量受试者在2020年3月15日之前(即封锁期开始)所经历的随访间隔的比例。我们使用逻辑回归来确定2020年3月15日之后应用程序使用增加的预测因素，这些预测因素在该日期前后都有随访时间。

关联之间的使用InCharge健康应用PDC变化作为基线PDC的函数、从2020年3月15日到每个受试者随访结束的时间、随访间隔内的部位指标和应用程序使用的线性模型来检验PDC变化。在不同的模型中考虑了以下两种应用程序使用度量:(1)应用程序被访问至少一次的后续天数;(2)2020年3月15日之后应用程序使用是增加还是减少的二元指标。还考虑了相互作用项，特别是位点和其他预测因子之间的相互作用，以确定任何预测因子的效果在两个位点上是否不同。

定性分析

我们使用RE-AIM框架定性地确定了在COVID-19大流行初期可能影响移动卫生实施和有效性的因素[20.］．对患者进行半结构化访谈，以更好地了解相关的背景因素InCharge健康应用程序的实施和有效性。我们还采访了卫生保健提供者、管理员和研究人员，以提供关于COVID-19大流行对应用程序使用影响的定性数据。在2020年6月至2021年3月期间，研究协调员进行了采访。使用RE-AIM框架开发了半结构化访谈指南，以了解参与者对应用程序的参与度和体验，并包括几个特定于COVID-19的问题(多媒体附录1) [20.，21］．例如，参与者被要求描述在COVID-19期间使用该应用程序如何改变他们服用羟基脲的方式(有效性)，以及COVID-19如何影响应用程序的使用(实施)。在对研究人员的采访中，询问了在该网站遇到的与COVID-19有关的挑战。我们根据应用的使用频率对参与者进行了有目的的抽样调查。将数据转录并输入NVivo 12.0 (QSR International)进行定性数据分析。数据编码和分析的目标是达到主题饱和。结果被分组为主题，并由2名研究团队成员映射到RE-AIM的有效性和实施领域。我们使用混合方法，通过数据三角测量，研究定性和定量结果的可能收敛性[22］．通过这一分析，我们试图用定性数据来确证和扩展定量发现。

结果

参与者特征与研究参与

2019年11月至2020年9月期间，在前两个参与的SCDIC站点共登记了75名患者(508名符合条件)和42名提供者(55名符合条件)。为了描述COVID-19大流行关闭对应用程序使用的影响，我们只包括了64名患者和2022年3月15日之前登记的所有42名提供者。在患者中，28例入组于A区，36例入组于b区。一半(32/ 64,50%)为年轻人(18-25岁)，性别分布几乎均匀(表1)．在提供者中，大部分(29/42,69%)年龄在26 - 45岁之间，大部分为女性(30/42,71%)和医生(24/42,59%)(表1）．

应用程序使用

所有64名患者都下载了该应用程序，58名患者在6个月的研究期间至少使用了一次，占91%。平均而言，在6个月的研究期间，患者访问app的天数为42.7天(25.5%)，64名患者中的24人(38%)在6个月内访问app的天数≥25%。在2020年3月15日之后，访问应用程序的参与者比例从该日期之前的86% (n=55)下降到该日期之后的70% (n=45)。然而，应用使用的平均变化非常接近于0(平均变化:−0.0016;P= 0.96)，这意味着一些参与者的使用量减少与另一些参与者的使用量增加相平衡。然而，需要注意的是，每个站点似乎有两个不同的子组，一个在2020年3月15日之后应用程序使用增加，另一个在2020年3月15日之后应用程序使用减少(图2)．对2020年3月15日之后应用程序使用增加概率的logistic回归表明，在2020年3月15日至随访结束期间，该概率随着时间的增加而下降，但在站点之间没有差异(OR−0.0276;P= 04)。从2020年3月15日到随访结束时间增加14.7天，app使用增加的比值比为0.67，当随访时间增加到25天时，比值比下降到0.5。因此，长时间的关机与应用程序使用的减少有关。其他预测因素也被考虑在内，包括人口统计学变量，如性别、年龄、收入和教育程度，以及疼痛频率、疼痛强度和最近使用羟基脲的度量，但没有一个对2020年3月15日之后应用程序使用增加的模型有统计上的显著贡献。

在42个注册的提供者中，41个下载并使用了胡工具箱应用至少一次(使用率98%)。在大流行之前，供应商的总体应用程序使用平均在每月一天左右(每月1.1天)，但在封锁期间下降到每月不到一天(每月0.2天)。

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羟基脲的依从性

PDC的平均增幅为4.5% (P= 0.32)，为1.5% (P= 0.70)比较24周的随访与基线间隔。但不同站点的PDC变化不同。A位点的PDC平均增加显著(12周时为20.9%;P＝．003.一个nd 16.7% at 24 weeks;P= . 01)。在B区，平均PDC在12周时没有显著变化(−8.2%;P=.14)，但24周后下降(−10.3%;P= .02点)。此外，PDC的变化与基线PDC呈负相关(24周:r=−0.55;P<措施;12周:r =−0.52;P<.001)，反映出PDC基线较低时主要是正的PDC变化，基线最高时主要是负的PDC变化。重要的是，根据基线PDC调整后的PDC变化随着2020年3月15日以后随访间隔的比例而变化，但在两个地点的变化不同。从基线到随访的PDC变化随着A点2020年3月15日以后随访天数比例的增加而增加，但随着B点2020年3月15日以后随访天数比例的增加而减少(图3)．

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药物依从性与应用程序使用的关系

应用的使用是通过使用该应用至少一次的后续天数来衡量的，这在统计上并不显著(P= 0.46)添加到PDC变化模型中，该模型还包括基线PDC、2020年3月15日到每位参与者随访结束的时间、地点以及2020年3月15日到随访结束的地点和时间之间的相互作用。然而，2020年3月15日之后应用程序使用增加的指标，在该模型的随访间隔内取代应用程序使用时，具有统计学意义(表2)．在对其他预测因素进行调整后，在2020年3月15日之后应用使用量增加的人群中，PDC变化增加了13.8%。换句话说，那些在2020年3月15日之后应用程序使用增加的人，要么PDC下降得更小，要么PDC增加得更大(取决于基线PDC、地点和2020年3月15日之后的天数)，而应用程序使用减少的人，PDC下降得更大，而PDC在两组中都下降了，而应用程序使用减少的人，PDC增加得更小。

定性数据

11例患者(平均年龄26.4岁;64%(7/11)的男性;100%(11/11)黑色;73%[8/11]哈佛商学院;45%[5/11]低应用用户)完成了两家网站的访谈。B站在COVID-19期间的关闭对患者的影响更大，因为非紧急或紧急原因，患者难以获得羟基脲，也难以联系其提供者和诊所。网站B的一个低级用户说:

在COVID-19之前，我可以打电话给我的诊所或医生，问我是否可以去，他们会说“可以”，但现在，(COVID-19)减少了诊所开放的天数和时间。更难进去了。

然而，几乎所有的报告都指出InCharge健康App帮助支持更一致的日常药物使用(多媒体附录2)．网站A的一名高使用者说:

我可以欣赏它(这款应用)。它帮助了我。我认为这是件好事。羟基脲让我感觉好多了。

与患者一致，提供者和管理人员报告称，COVID-19期间诊所关闭对患者的护理能力产生了负面影响。例如，因为来诊所的病人越来越少，使用的需求就减少了胡工具箱应用程序作为羟基脲处方的辅助(多媒体附录3)．B站的一名提供者报告说:

它(COVID-19)肯定影响了(应用程序的使用)。作为研究员，我们至少有两到三个月没有经常去诊所。所以，我并没有碰巧想到这个应用程序，或者只是没有机会使用它。

两个地点的研究人员也报告说，面对面的诊所就诊减少是实施研究的一个障碍。一名工作人员说:

疫情期间，情况相当艰难。当我们面对面的时候，对我们来说更容易。我们挤出了(病人)不做其他事情的时间，他们专门专注于我们正在做的事情。

讨论

羟基脲是一种基于证据的SCD治疗方法，其临床疗效已被证实，但其吸收率较低。在nhlbi资助的一项多中心研究中，我们测试了使用移动健康来改善SCD青少年和成人羟基脲的使用。在前两个研究地点，参与者暴露在COVID-19大流行的早期阶段，这包括他们的常规SCD护理中断。虽然SCD患者普遍使用移动技术，这为利用移动卫生干预措施支持临床护理提供了一个独特的机会，但在全球紧急情况下的环境变化可能会影响其实施。我们的研究首次评估了SCD患者中COVID-19大流行对旨在改善药物依从性的移动健康行为干预实施的影响。在大流行早期阶段开展研究活动的2个临床试验地点，我们发现，与应对COVID-19大流行的诊所封锁时间相比，应用程序的实施时间显著减少。虽然较低的基线坚持水平预示着坚持的改善会更高，但大流行的中断也影响了羟基脲的坚持，这一坚持程度按比例减少到诊所封锁的持续时间。然而，我们也发现了移动健康有助于提高依从性的证据。在封锁开始后移动卫生服务使用增加的患者中，还观察到羟基脲依从性的改善。我们的研究结果强调了计划外的环境变化对移动健康行为干预措施实施的影响，以及投资于持续使用策略的潜在好处。 These data are key for the future implementation of mHealth behavioral interventions, for both patients and providers, in clinical settings during pandemics or other similar situations.

早期的研究已经证明了移动健康干预在增强SCD患者羟基脲依从性方面的潜在疗效[23，24］．值得注意的是，未接受羟基脲以及其他因素可预测COVID-19感染SCD患者的死亡率[25]，支持使用羟基脲的额外临床效益，特别是在大流行期间。然而，移动健康的效果可能通过与医疗保健提供者的持续联系来调节或缓和，正如A点的应用程序使用率较低(因此缺乏改善依从性的效果)所证明的那样，在A点，患者与提供者联系中断的时间较长，而在B点，应用程序使用率较高，封锁时间较短，远程保健实施得更快。

在我们的学习中，使用InCharge健康不同的患者使用不同的App。我们还发现了应用程序实施的不同障碍，特别是那些与卫生系统的访问有关的障碍，更少的亲自诊所访问，以及患者和提供者之间的接触较少，这可能会减少羟基脲的依从性。此外，提供者和管理员报告说胡工具箱由于诊所封锁，app不常使用，这可能导致PDC获益减少。为了概念化封锁中断如何影响移动医疗服务的使用，进而影响药物依从性，我们描述了封锁对移动医疗干预的不同目标的影响(图1B).该模型得到了我们的定性数据的支持，这些数据验证了护理中断导致患者-提供者接触减少、羟基脲处方减少、患者和提供者移动健康使用减少以及羟基脲依从性减少。

在2019冠状病毒病大流行期间，对远程卫生的依赖呈指数级增长，对于一些慢性疾病，远程卫生不仅促进了医疗服务的提供，还改善了健康结果[26，27］．在我们的研究中，尽管移动健康可能支持了依从性，但这种影响被封锁时间所缓和，随着时间的推移，这对应用程序的使用产生了负面影响，从而影响了羟基脲的依从性。在地点A早期使用远程医疗可能有助于支持患者应用程序的使用，因为它保持了患者和提供者的联系，并可能减轻了临床护理中断。当试验的最终结果出来时，计划对远程医疗的影响进行全面评估。

实地探访减少是研究实施的障碍，这一发现并不令人惊讶，因为COVID-19对临床试验的影响已得到广泛认可[28］．研究人员建议了多种策略来减轻这些影响，例如:(1)远程注册和随访，并尽可能完成研究程序;(2)确定主要成果的优先次序;(3)结果评估的备选方法;(四)取得患者及其亲属、朋友三个以上的联系电话、联系邮箱;(5)使用不同的方式联系患者和家属，包括短信、电话、电子邮件或社交媒体。28］．虽然已经报告了这些战略，但我们无法记录它们对研究实施的影响，例如，在大流行的第一年，在其中一个地点，远程保健的使用受到限制。

我们的研究有局限性。本分析中包含的数据来自两个研究站点，样本量相对较小，这限制了我们研究结果的可泛化性。然而，它们确实反映了早期机构应对COVID-19大流行的影响，这也发生在世界各地的其他卫生机构。此外，由于本研究目前仍在进行中，所提供的结果并不代表全部研究结果。因此，即将有更多关于移动健康对羟基脲依从性有效性的数据。我们也无法对所有SCD参与者进行采访，以更好地了解大流行期间羟基脲依从性的具体障碍，但我们的采访样本是根据参与者的应用程序使用水平有目的地选择的，并达到了主题饱和。由于大流行的性质，我们无法在最初几个月衡量大流行对心理健康的影响，以及它将如何影响应用程序的使用。此外，除了患者级别的障碍或特征之外，还有其他可能的变量，如系统级别的障碍，可能会影响我们的应用程序在COVID期间的实施，包括诊所关闭和远程医疗在一个站点与另一个站点的使用限制。最后，尽管PDC是对依从性的间接衡量，但它被认为是可靠的，反映了现实环境(与在临床试验中测量的依从性相反)，它已被用于许多已发表的关于SCD和其他慢性疾病的研究研究[29］．

总之，移动健康应用程序是改善青少年和成年SCD患者羟基脲依从性的有前途的工具。在初步分析中，我们发现早期诊所封锁的显著影响，减少了为增加羟基脲吸收而实施的移动卫生干预措施。这种破坏导致患者对羟基脲的依从性降低。然而，在那些经历了较短的诊所封锁时间的参与者和那些在大流行期间增加了移动卫生保健使用的参与者中，移动卫生保健实施受到的干扰较低，而且羟基脲依从性较高提供了好处的证据。在定性分析中，我们发现应用程序使用率低与大流行期间早期获得护理的感知障碍之间存在一致性。我们的研究结果的三角分析表明移动健康在改善药物依从性方面的好处，并表明其使用可能受到与医疗保健提供者频繁接触的影响。患者获得医疗服务的障碍可能阻碍了应用程序的实施，可能会降低药物依从性。对增加的战略进行调查，以减轻重大紧急情况期间强制中断护理的影响，特别是增加患者接触点(如患者指导和健康导航)，可能会“隔离”实施旨在提高药物依从性的干预措施。未来的研究基本上需要更好地理解大流行或其他类似情况下患者和系统层面的障碍。专注于消除在护理中断期间使用移动医疗的障碍，可能会改善应用程序的实施和药物依从性，最终减少弱势群体的卫生不平等。