评估积极治疗期间癌症患者数字治疗方案的可行性:前后介入研究

简介

根据最新统计数据，未来20年，全球各类癌症的患病率预计将增加近50%，2020年女性乳腺癌的患病率最高[1］．在冰岛，2018年约有1700人被诊断出新的癌症，但由于提高了意识，早期发现和治疗方案，生存率一直在提高，到2018年，有>15,000人患有先前诊断出的癌症[2，3.］．因此，现在有越来越多的人在有癌症病史的情况下过着长寿、富有成效的生活。然而，目前治疗的副作用，以及与诊断相关的压力和对疾病复发的恐惧，对患者的精神和身体健康构成了严重的负担[4，5］．

过去20年的研究表明，生活方式的改变可以有效地提高癌症患者的生活质量。正念练习、肌肉放松和认知行为疗法可以帮助患者应对压力[6］．传统上，医生建议患者在接受癌症治疗时休息，但现在的指导方针建议避免久坐，定期进行有氧和抗阻力训练。7］．越来越多的证据表明，有规律的体育锻炼有助于对抗疾病相关的身体和心理症状，并改善生活质量[7］．研究表明，在恢复期多散步可以降低癌症手术后再入院的几率，参加家庭锻炼项目可以帮助人们增强体质。8，9］．此外，对于癌症患者和癌症幸存者来说，保持健康的饮食习惯同样重要[10］．然而，生活方式和相关的行为改变往往很难实现，需要对患者的生活方式进行结构化的支持。

数字技术的出现和智能手机的广泛使用为激励和为患者提供结构化的生活方式方案提供了潜在的途径。已经为癌症患者和癌症幸存者开发了几个数字干预项目，以提供心理支持并帮助控制症状[11］．整合电子患者报告结果(PROs)和护理中症状管理建议的研究发现，疲劳减轻，生活质量和总生存率提高[12-14］．此外，收集电子专业意见可促进更有效的患者与医疗保健提供者互动，从而减少会诊的需要[15］．癌症患者数字疗法(DTx)的研究主要集中在提供和评估心理社会干预。这些研究发现，电子认知行为疗法可以提高前列腺癌患者放松的能力，并减少他们的焦虑。16]，结合运动和耐心教育，可提高生活质量，减轻疲劳，改善饮食习惯[17，18］．此外，一项研究发现，基于互联网的锻炼计划本身可以在干预后6个月内提高乳腺癌患者的认知能力[19］．因此，现有证据表明，在癌症治疗期间，将患者支持的多个方面(心理支持、教育、锻炼和营养)结合起来的整体数字治疗的好处。

本研究的主要目的是评估整体DTx计划改善积极抗癌治疗患者生活方式和健康相关生活质量的可行性。这是根据用户粘性、留存率、可接受性和步骤目标实现来衡量的。该研究的另一个目标是通过次要终点测量来收集该计划有效性的初步适应症。该可行性试验的结果将被用于未来的决定性随机对照试验(RCT)。

方法

研究设计及招聘

我们于2021年8月至11月在冰岛Ljósið癌症康复诊所进行了为期4周的单臂试验。患者被邀请参加这项研究，这是一项旨在改善癌症患者生活质量的支持项目，通过电子邮件和诊所的教育讲座进行宣传，他们是在主动联系后被招募的。纳入标准为(1)在开始参与时被诊断为癌症并在冰岛国立大学医院接受抗癌治疗(化疗、放疗或其他非激素癌症药物);(2)年龄≥18岁;(3)会说冰岛语;(4)有能力给予知情同意;(5)拥有并知道如何操作智能手机。

道德的考虑

所有参与者在参加研究前都提供了知情同意。该方案获得了国家生物伦理委员会(机构审查委员会注册编号VSN-21-102)的批准。本研究是根据2008年赫尔辛基宣言的伦理原则进行的。

程序

在签署知情同意书后，参与者在网上完成干预前的生活质量调查问卷，癌症诊所的运动生理学家或物理治疗师收集有关基线身体测量、身体健康和身体成分的信息。参与者还被要求下载Sidekick智能手机应用程序，并获得该程序的访问代码。在干预过程中，通过应用程序收集了参与者的留存率、参与度和自我报告的应用内活动数据。干预后重复测量了生活质量、健康状况和身体成分，并通过基于网络的满意度问卷收集了参与者对该计划的反馈。

干预

该项目通过Sidekick应用程序交付，该应用程序由一组数据科学家、设计师、游戏化专家、行为科学家、心理学家、医生和其他卫生保健专业人员创建，并使用行为经济学原理与游戏化元素相结合，实现行为调整，以实现与生活方式相关的慢性疾病的一级和二级预防[20.］．应用程序中的游戏化元素旨在激励和吸引用户，例如在完成应用程序中的任何任务时收集数字水滴，这些水滴将转化为慈善捐款;基于收集到的水滴的升级系统和进度条;以及完成日常任务的清单。此外，应用中的视觉外观、动画和声音都被设计成令人愉快、愉悦和模仿游戏的样子。

该干预旨在为癌症患者提供工具，以更好地处理癌症治疗期间的副作用，并改善他们的整体生活质量，主要关注压力管理和改善睡眠习惯。中提供了一般程序概述表1而且图1，并提供教育内容的概述多媒体附件1．干预是根据肿瘤学家的输入设计的，由分配的每日任务组成，包括与每周主题相关的教育材料(第1周至第4周的压力、睡眠、营养和正念)、步数计、食物记录、冥想和PRO调查。任务被定义为应用程序中可用的任何任务，用户平均每天收到5个任务。用户还可以主动探索应用程序中没有分配的其他内容(例如，锻炼和药物提醒)。另一个特点是远程监测患者，一位在癌症康复方面有经验的运动生理学家通过每周的激励信息和对该计划的一般支持提供生活方式指导。

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主要的结果

通过在Sidekick应用程序上完成任务，使用用户报告的互动数据来评估留存率和参与度。治疗完成的定义是在应用程序中活跃至少3到4周(或项目持续时间的75%)，并完成研究前和研究后的生活质量问卷。尽管之前的研究发现，流失率可高达50% [21-23，我们是根据之前在我们平台上发现的用户参与度和完成率来制定这一更具雄心的目标的。程序留存率被定义为在研究的最后一周返回应用程序的用户数量，高粘性用户是指那些每周至少在应用程序内活跃五天的用户。我们主要关注粘性的两个衡量标准:参与者在应用中活跃的天数，以及活跃天数中任务互动的平均次数。

二次结果

使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷C30 (QLQ-C30)评估参与者的健康相关生活质量。QLQ-C30是一份经过临床验证和完善的问卷，由30个问题组成，从3个领域衡量生活质量:功能量表(身体、角色、情感、认知和社交)，症状量表(疲劳、恶心或呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲下降、便秘、腹泻和经济困难)，以及全球健康状况[24］．

有氧体能测量采用循环测功仪(Monark)上的Åstrand次最大测试[25］．在这项测试中，参与者被指示以50到70转/分的踏板频率骑行6分钟，并达到基于年龄的最大心率的大约85%。它们的最大摄氧量(VO)_2马克斯；mL/kg/min)是根据测试结束时的心率、工作量(瓦特)、年龄、性别、体重和心率估算的。

使用InBody 770生物阻抗分析仪测量体成分[26，27］．参与者被指示光脚站在设备平台上，站直，并抓住把手。该设备内置的秤和电极可以测量身体成分值，如体重、脂肪质量和无脂肪质量(瘦质量)。参与者被要求在约会前至少两小时不要进食，当天早些时候不要进行体育锻炼，避免在身体上涂抹面霜或乳液。

该应用程序根据智能手机内置加速度计的数据自动测量步数。然而，在每天结束时，用户必须通过点击手动注册这些步骤申请步骤最低步数目标设定为每周15000步或每周至少5天3000步。

每周使用该应用程序测量3次睡眠质量、压力和能量水平的PROs。用户每周随机3天收到这些作为日常任务的一部分，由提示(“请说明昨晚的睡眠质量/今天的能量水平/今天的压力水平”)和10分可视模拟滑动量表组成，其中10代表最高的睡眠质量、能量水平或压力水平。用户可以在一天中的任何时间对这些内容进行评分，但不会收到额外的提醒。

数据分析

特征以均值和标准差表示，并具有相应的参与者数量和百分比。用户粘性信息以周活跃天数和总活跃天数(28天中的活跃天数)的中位数和IQR表示，因为这些都是非参数变量。活动天数定义为用户至少记录一次任务的天数。每日任务交互的平均数量是指用户在每个任务中完成的事件数量;计算方法为总任务交互作用除以总活动天数，并表示为平均值和标准差。步数目标实现显示为在第一周和最后一周使用步数计数器的用户的数量和百分比，以及每周步数的平均值和SD，步数目标实现显示为使用步数计数器的用户的百分比。

QLQ-C30的分数根据评分手册(开源)中的说明计算[24］．为了计算每个子量表(全球健康状况、身体功能、角色功能、疲劳、疼痛等)的得分，我们对每个问题的原始得分取了平均。大多数问题的得分范围为1(完全没有)到4(非常高)，除了与全球健康状况有关的问题，该问题的得分范围为1到7。然后将原始分数线性转换为0到100，以便所有子量表都具有相同的值范围。就功能量表和全球健康状况而言，数字越高代表功能水平越高，生活质量越高;相反，数值越高，症状量表的症状负担越重。在研究结束后，分数增加、减少或没有变化的参与者的数量和百分比与分数一起计算。

在研究开始和结束时，使用双尾配对比较睡眠、压力和能量水平的PROst测试。归一化变化计算为每周平均分的变化除以最大可能的增益，以便能够比较不同方向的评分量表(评估增加的能量水平和睡眠质量，但降低的压力水平)。程序前QLQ-C30分数与应用内PROs在第一周内的相关性是使用斯皮尔曼排名相关性计算的。

结果

基线特征

最初共有30名癌症患者参加了该项目;1人(3%)没有下载应用程序，因此被排除在进一步分析之外，29人(97%)在4周中的3周内完成了应用程序内活动(图2)．在29名参与者中，1名(3%)在上周不活动，但完成了随访问卷，1名(3%)每周参与项目的参与者没有完成项目后问卷。

基线特征和测量显示在表2．大多数参与者为女性(23/ 29,79%);平均年龄52.6岁(SD 11.5岁)，其中乳腺癌占62%(18/29)，其他癌症占38%(11/29)。由于癌症类型有2个明显的患者组(乳腺癌和其他癌症)，我们比较了2组的基线测量值，没有发现统计学上的显著差异;因此，我们提出了我们的结果为总患者群体。共有28%(8/29)的参与者患有IV期转移性癌症，72%(21/29)患有I期至III期癌症;在研究开始时，所有参与者都接受了癌症治疗，无论是化疗还是放疗。样本人群为轻度肥胖，平均BMI为30 (SD 5.8) kg/m²大多数参与者(23/ 29,79%)处于超重或肥胖BMI范围内。正如预期的那样，女性的平均体脂百分比(41.2%)高于男性(26.5%)_2马克斯女性为27.7 mL/kg/min，男性为31.2 mL/kg/min。在研究结束时重复这些测量，但只观察到微小的不显著的变化(数据未显示)。在29名参与者中，28人(97%)完成了完整的项目和所有的项目后问卷调查。

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主要的结果

项目的可行性

粘性指标在表3．每周活跃天数的中位数为6.8天(IQR 5.8-6.8)，而该计划最大28天的总活跃天数为27天(IQR 23-27)。用户平均每天与任务互动7.7次，高度参与的用户数量为72%(21/29)，其中57%(12/21)是乳腺癌患者，43%(9/21)患有其他类型的癌症。共有97%(28/29)的参与者继续使用该应用程序直到第4周(4周留存)，只有1名乳腺癌患者在上周不活跃。

使用计步器的数据显示，所有29名参与者在第一周都使用了该功能，72%(21/29)达到了设定的目标。上周记录步数的用户数量仍然很高(27/28，活跃用户的96%)，68%(19/28)达到了目标(表4)．每周平均步数增加了3000多步，从第一周的21307步增加到上周的24449步。

项目的可接受性

总共有28名参与者完成了干预后满意度调查。这些结果表明，程序的可接受性很高，89%(25/28)的参与者可能会向其他人推荐程序，93%(26/28)的参与者认为Sidekick应用程序对用户友好。关于项目内容，在28名参与者中，26人(93%)认为教育内容有帮助，23人(82%)表示他们在参加项目后感觉更好地应对疾病，24人(86%)表示应用程序帮助他们记住了服药。在生活方式指导功能方面，93%(26/28)的参与者表示，他们发现教练每周的信息很有用，但只有54%(15/28)的人在一定程度上同意他们希望从教练那里得到更多反馈的说法。总体而言，86%(24/28)的参与者认为该项目对他们的生活和幸福产生了积极影响。

二次结果

生活质量问卷C30

自我报告的生活质量问卷结果见表5．一个人没有完成随访问卷;因此，只分析了28份完成的问卷。我们发现，从纳入到随访，任何功能或症状项目或全球健康的平均分都没有显著变化(表4)．变化最大的是疼痛评分，下降了8.4分(27%)，社会功能评分在随访时增加了6分(10%)。

在大约三分之二的参与者中，所有子类别的功能保持不变或增加，大多数参与者看到了角色功能的改善(图3)．大多数参与者(15-22 /28,56%-79%)的症状没有变化，除了疼痛，50%(12/28)的参与者减轻了，而疲劳在4周结束时增加了46%(13/28)的参与者。

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应用优点

应用程序内收集的能量水平、睡眠质量和压力水平的pro显示，随着时间的推移，它们保持稳定，没有显著变化(图4)．在第1周，所有29名用户报告这些优点和粘性仍然很高，26名用户在第4周仍然与他们保持联系。

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探索性分析

我们在QLQ-C30和应用程序中报告的生活质量测量之间进行了探索性相关性分析，以深入了解应用程序中测量的生活质量结果的临床有效性(图5)．我们发现能量水平与作用的相关性最强(ρ=0.49;P=.007)和社会功能(ρ=0.47;P=.01)以及恶心、呕吐和食欲减退(ρ=0.41;P=。03个)，而它与疲劳负相关(ρ=−0.44;P=.02)和便秘(ρ=−0.5;P= .006)。睡眠质量与食欲下降显著相关(ρ=0.44;P=.02)，与失眠负相关(ρ= - 0.39;P=.04)，而压力水平与认知显著负相关(ρ=−0.43;P=.02)和情绪(ρ=−0.49;P< . 01)功能。

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讨论

主要研究结果

本试验测试了针对积极治疗的癌症患者的DTx干预的可行性，并收集了关于其有效性的初步信息。在留存率和用户粘性方面，我们获得了令人鼓舞的结果;该方案的完成率(97%)和可接受性(>80%)都很高，符合可行性标准。用户粘性指标也呈现出类似的情况，用户在96%的时间内保持活跃，即28天中有27天保持活跃，平均每天完成7.7个任务(SD 1.9)。

这些用户粘性指标比其他研究报告的要高一些。最近对6项研究的系统回顾发现，在癌症幸存者中，数字行为干预的平均保留率为90.7% [28］．然而，一项与我们的患者群体相似的试验报告称，在6周的干预期间，留存率为50%，随访时问卷完成率为80%，应用的沉浸度为51%至76%(查看的内容量)[21］．另一项试验报告称，在没有收到个性化信息的10周干预期间，只有41%至65%的参与者登录两次以上;然而，所有收到个性化信息的人都至少使用了这款应用两次。29］．同样，一项针对乳腺癌幸存者的为期12周的试点研究显示，70%的参与者持续使用这款应用，第一个月平均登录次数为7.26次，之后下降。30.］．鉴于这项研究的大多数参与者几乎每天都与该应用程序进行互动，我们可以得出结论，它成功地激励了癌症患者不断参与其中的内容。研究发现，多媒体内容和定制，以及提醒和个性化消息，可以提高用户对基于web的工具的参与度[29，31］．这些元素都被Sidekick应用所使用，这可能有助于解释相对较低的流失率。此外，这款应用还将任务的完成与吸引人的声音或视觉效果(例如，当用户完成任务时，他们会收到辅助动画)和慈善捐款联系起来，这本身可能会激励用户并提高他们的参与度。然而，癌症幸存者往往有内在动机寻求帮助，并使用数字干预来改善他们的健康和对抗疾病[32］．

在目标实现方面，本试验中70%的用户能够实现他们的步数目标，平均步数(大约每天3000-3500步)与其他积极癌症治疗患者的研究结果相当[9，33-35］．尽管这些结果可能低估了参与者的实际步数(因为这些步数必须每天手动申报)，但它们表明用户对跟踪他们的身体活动感兴趣，特别是他们的步数。

这项研究中的患者平均比其他试验中的类似患者群体更肥胖[9，36，37]，他们的平均身体质量指数高于癌症幸存者的推荐值[38］．关于身体组成，瑞典、瑞士和欧洲更广泛地区的健康成年人有规范的数据[39，40］．根据这些数据，男性的正常体脂率为19% - 25%，女性为26% - 36%——我们的研究结果(男性体脂率为26.5%，女性为41%)略高于这些正常值。关于心肺健康，正常VO的参考值_2马克斯范围(男性为30-43毫升/公斤/分钟，女性为28-34毫升/公斤/分钟)已公布的瑞典和挪威健康成年人的剂量[41，42］．的签证官_2马克斯本研究中癌症患者的值(女性为28 mL/kg/min，男性为31 mL/kg/min)落在这些范围的低端，表明心肺健康较低。虽然我们没有发现身体健康或身体组成有显著变化，但其他促进积极治疗患者运动干预的研究发现，在6至12周后有显著改善[9，43］．改善身体健康和减少久坐行为可以改善与健康相关的生活质量，并降低再入院的风险[8，36，38];因此，这些将是未来更长时间随机对照试验的重要结果。

生命质量的结果

本研究中发现的癌症患者的总体生活质量与以前研究中癌症患者报告的分数一致[9，37，44］．与年龄在50岁至59岁之间的乳腺癌或其他癌症患者的大样本的参考值相比，我们的参与者在角色、认知和社会功能方面的得分略低，在大多数项目上的症状负担更高[45］．然而，一个重要的问题是，什么样的分数代表临床显著问题或患者的症状负担。之前的一项研究试图回答这个问题，并为4个分项量表确定了分界值[46］．根据这项研究，身体机能评分<83，情绪机能评分<70，疲劳评分>为39，疼痛评分>为25(晚期癌症患者最常见的症状[47-49)对患者来说可能意味着严重的问题。与这些截止值相比，我们的参与者在项目结束时报告的疼痛减轻了，这表明疼痛对他们造成的临床显著负担减轻了。此外，他们报告说，在项目前后，他们的身体和情绪功能都有所改善。总体而言，这些结果显示在这4周内健康相关的生活质量总体稳定，疼痛评分有改善的趋势。未来的rct应进一步评估该方案在改善或维持生活质量方面的有效性。从长远来看，即使保持稳定的健康对癌症患者也很重要，因为在长期治疗或疾病进展期间，他们通常会经历衰退[50，51］．

我们发现应用程序内的PROs与某些QLQ-C30项目正相关或负相关。能量水平越高，角色和社会功能越强，疲劳和便秘越少，而压力水平越高，认知和情绪功能越低。然而，令人惊讶的是，精力充沛也与食欲不振、恶心或呕吐有关，而更好的睡眠与食欲下降有关。重要的是在更大的样本试验中进一步评估这些关联，以更好地验证Sidekick应用程序使用的PROs。

优势与局限

这项研究的优势在于出色的留存率、参与度和问卷完成度，从而消除了对缺失数据的修正。来自患者的反馈表明，康复诊所的支持性和熟悉的环境可能在这一发现中发挥了关键作用。另一个优点是干预的多学科性质，已被证明有利于乳腺癌患者的康复[37］．

这项研究的一个局限性是样本量小，由自我选择和可能自我激励的个体组成。这限制了结果的可泛化性，降低了测试初步程序效率的研究能力。研究设计产生的另一个限制是4周的短项目持续时间，这可能太短了，无法检测身体和心理健康参数的显著变化。最后，这款应用的局限性在于缺乏自动步数计算功能，并且步数计算任务无法回溯前几天完成;因此，如果用户没有声明他们的步数，则记录显示当天的步数为0。因此，这一特征可能低估了参与者完成的真实身体活动，因此应该在未来的项目和试验中进一步优化。

结论

在收集证据的基础上，通过Sidekick应用程序提供的数字支持对癌症患者是可行的，并且可以启动大规模的RCT。初步结果表明，参与者的健康相关生活质量在4周内保持稳定，但需要进行更长的对照试验，以评估数字干预对改善生活质量的疗效。最沉重的副作用，疲劳和疼痛的变化也应该是主要的重点，并在未来的试验中使用具体的措施进行评估。此外，数字项目还可以进一步根据癌症患者的经历进行定制，包括治疗方法和特定副作用的教育，提供症状跟踪和药物提醒，并根据患者在癌症治疗过程中所处的阶段以及实际的精力和积极性水平调整分配的日常任务和工作量。