单纯性疱疹病毒创新现实世界证据登记处的开发:案例研究

简介

背景

2012年，全球估计有37亿年龄在50岁以下的人感染了1型单纯疱疹病毒(HSV)， 4.17亿人感染了2型单纯疱疹病毒(HSV2) [1］．HSV可通过口腔或生殖器接触感染，并与不同身体部位的不同严重症状有关，例如面部疼痛(唇疱疹)、生殖器(疱疹)，或双手[2］．

HSV通常在感染后2至14天在神经中休眠，直到发生脱落;然而，在出现明显症状之前可能需要数年时间。许多人没有意识到他们感染了HSV，因为该病毒通常不会引起任何症状或轻微症状。第一次脱落通常伴随着严重的症状(例如，疼痛的疮)。通常在出现症状时才对患者进行诊断，因为许多诊断HSV的方法依赖于病毒脱落。有症状期和无症状期的诊断技术在准确性上各不相同[3.］．目前唯一可用的HSV治疗是抗病毒治疗(阿昔洛韦或Zovirax)，用于溃疡患者[4］．患者之间症状发作的频率不同;有些人可能会经历一次脱毛，而另一些人可能会因免疫反应受损而频繁出现疼痛发作。

目前，没有获食品及药物管理局批准的治疗性疫苗可用于HSV [5]因为单纯疱疹病毒的生物学和生物学相互作用尚未被全面了解。已知HSV2可与hiv - 1发生生物学上的相互作用;然而，对疫苗开发的影响需要进一步阐明[6］．先前对HSV疫苗的体内研究已被发现可预防HSV在猪、啮齿动物和灵长类动物中的传播，但在人类中尚未成功[7，8］．一种治疗性疫苗GEN-003被证明可以减少生殖器HSV2感染患者的病毒脱落和溃疡爆发，但生物科学公司Genocea没有进一步研究这一点[9］．

缺乏可用的、最新的、高质量的标准化数据是高效研究、管理和治疗HSV的主要障碍[10］．临床登记可用于在自愿的基础上收集有关具有特定诊断或病症的个人的数据。通常，这些信息是由卫生保健提供者在与患者会诊后提供的[11］．临床注册中心用于全球数据收集;英国有60多个临床注册中心[12]及美国[13]在瑞典约有100个[14]，为大量研究成果和提高质素作出了贡献[15］．

尽管临床登记对研究和治疗很有价值，但临床改善主要是长期的，对患者的直接益处很少[16］．当前登记的其他限制包括在建立或维护患者登记时缺乏隐私、匿名、知情同意、利益相关者反馈以及对现有标准和流程的认识。此外，由于时间或技术限制，临床医生可能无法或不愿对注册作出贡献[17］．近几十年来，人们越来越重视将患者报告的结果和真实世界的数据纳入临床登记，以克服这些问题[11］．真实世界证据(RWE)是循证医学的一个子集，指的是通过典型临床研究环境之外的手段收集的卫生保健信息。互联网的日益普及使能够上网的患者更方便地参与数据提供，并链接和分析数据，以规划和管理护理[18］．

宗旨及目标

目前，还没有用于收集真实HSV数据的注册中心。通过患者注册，人们可以自己提交信息，提供关于HSV的真实数据，可以提供比目前可用的更标准化和更高质量的数据。患者登记是“一个有组织的系统，使用观察性研究方法收集统一的数据(临床和其他)，以评估由特定疾病、状况或暴露所定义的人群的特定结果，并服务于一个或多个预定的科学、临床或政策目的”[19］．患者登记可以帮助个人了解HSV复发的诱因和指征，并在可能的情况下改变他们的生活方式以减轻这些症状。真实世界的登记可以促进研究疫苗和新的有效治疗方法的开发，并检查HSV对其他疾病的影响。本研究的目的是开发一个注册表，以收集可能感染HSV的人报告的真实数据。其目的是获取有关登记处重要方面的专家意见，并就特定用户可能如何使用登记处提供见解。

方法

案例研究概述

选择了一个案例研究设计，以提供一种结构化的方法来产生深入的证据，以促进拟议的登记处的进一步发展。我们对专家进行了半结构化访谈，并分析了他们对HSV注册表的意见，以确定主题。专题分析的结果被用作开发用例(注册中心的特定用户)的基础，这些用例将应用于RWE注册中心的开发。在Microsoft Excel中维护可追溯日志，将研究问题与数据源和研究结果联系起来。

这个研究项目让研究人员接触了那些对HSV注册表的价值和发展发表了自己看法的人。受访者没有提供关于他们自己的信息，他们提出的观点本身也不是研究的对象。因此，根据牛津大学的指导，不需要伦理批准。

案例研究框架

案例研究的发展分为七个阶段，概述于表1．

1 .计划

该研究问题的核心是调查一个登记册的潜力，以收集可能感染HSV的人提供的真实数据。选择登记的重点是因为文献证据表明，尽管HSV感染很常见，但尚不清楚。此外，目前还没有针对HSV的疫苗或有效治疗方法，导致出现病毒脱落症状的个体发病。RWE注册将帮助HSV患者了解他们的病情，并为疫苗和治疗的开发提供有价值的信息。案例研究可以用来指导开发适当的实际注册中心。

2 .设计

我们设计了一个与专家进行半结构化访谈的案例研究。对这些访谈的结果进行了专题分析。在这些发现的基础上，我们开发了在本研究中报告的用例，并将用于设计原型注册表。

3 .准备

我们列出了11位具有不同背景的专家，这些专家是通过与一位医疗保健专家(HC，英国国际贸易部医疗保健部门数字医疗主管)的反复讨论选出的。我们选择了四位与本案例研究最相关、代表不同观点的专家，并接受了采访。受访者包括疱疹病毒协会的一名男性和一名女性代表(专家1和2)，该协会向感染疱疹病毒的人提供信息[19他是一位性健康顾问，长期对HSV治疗感兴趣并发表了研究成果(专家3)，也是一位研究HSV和单纯疱疹性脑炎(HSE;参与者口头同意参与研究，同意在谈话中做笔记，在一个案例中，谈话被录音。访谈问题清单在督导委员会会议上进行了详细讨论，然后经过反复审查(HC;Yusuf Ermak，毕马威咨询总监;EM，数字健康研究员)。最终问卷有48个问题，并在第一次访谈中试行(多媒体附件1)．

4 .收集

访谈在一个方便受访者的地点进行，持续时间长达一个小时。在访谈中，一名研究人员提出问题并跟进这些问题，另一名研究人员做笔记(女研究助理Abrar Alturkistani，公共卫生硕士，男分析师Ben Southwood, MA)。研究人员在进行定性访谈方面经验丰富，对HSV有一定的了解。虽然并非所有的采访都是直接转录的，但不同的采访记录之间高度一致。这些笔记大多由直接引用和转述组成。这些笔记被合并到一个文档中，以将回答编码成主题。会议记录没有寄回给参与者。

第五步:分析

我们对访谈内容进行了主题分析。一名研究人员从第一次访谈中构建主题，并随着访谈过程的进行审查、编辑和完善主题。第二名独立研究人员在完成专题分析后对数据进行了研究。我们使用这种独立的编码器系统来提高编码的可靠性[20.］．随后，我们将两种主题分析进行比较，以确定一致、统一的主题。最后的主题不是围绕采访中的任何问题，而是根据数据构建的[21］．

在最终确定一组证明源材料合理性的主题之前，进行了几次审查、讨论和重新配置。在最初的编码之后，两位研究人员见了两次面，并通过几次电话讨论了他们编码的差异。确定的主题和子主题在数据中反复传递，直到达到最小的连贯和一致的主题集，以捕获所有的见解。在主题达成一致后，整个采访文本通过我们商定的主题进行传递。这使我们能够生成主题和子主题在采访文本中出现次数的完整计数。调查结果没有被受访者审查。

第六步:创建

在审查并最终确定了访谈的主题分析之后，我们为原型现实世界的注册中心开发了用例。这些数据主要集中在四种类型的用户及其子类型上。这些用例将告知有关潜在用户的设计工作，他们的使用动机，他们将如何访问功能，以及他们将通过与注册表交互实现什么。

第七步:分享

本文分享了案例研究的结果。

结果

半结构式访谈发现

访谈中确定的主要主题和子主题的高级摘要载于表2，然后是对主题的详细解释和引用。主要主题是病耻感和匿名性、选择偏倚问题、了解治疗差距和结果、生活方式因素和原因、个体化与人群水平的数据以及HSV1/2的严重并发症。

主题1:耻辱和匿名

受访者提到HSV因不同的原因而被污名化，包括被认为是一种性传播感染(STI)和被公众误解。这被认为是从性教育开始的，当时人们被告知感染性传播疾病是很危险的坏而且恶心的．此外，自20世纪80年代初以来，HSV1/2一直被媒体和许多关于疱疹的笑话所玷污。此外，人们认为他们知道HSV是无法治愈的，但其他留在体内的疾病，如疱疹，包括鹅口疮和水痘，并不是无法治愈的。这些发现表明，需要对HSV进行更好的教育，以减少HSV感染的心理影响:

公众和媒体需要了解更多，这样才能大大减轻心理影响。
[1]专家

出于与耻辱相关的原因，匿名性将是设计注册表时考虑的一个重要因素，因为参与者可能不希望透露他们的HSV感染状况。重要的是不要打击潜在用户的积极性;因此，任何注册表都必须具有可靠的安全性，匿名选项，并解释数据访问:

必须非常谨慎才能让人们提交自己的信息。有人假名加入我们的协会，这完全没问题。
[2]专家

注册表的设计需要考虑到用户及其体验(以用户为中心)，这意味着数据收集过程满足用户的期望和需求。在现有注册中心的开发框架中，以患者为中心是有限的，从而降低了效用。缺乏匿名性将导致用户在请求敏感信息时担心隐私和对数据的控制。此外，人们认为术语如无法治愈的，慢性，攻击，受害者，应避免鲜艳的红色。

主题2:选择偏差问题

受访者认为目前可用的数据收集方法存在选择偏差问题。有一些流行病学疱疹研究做了类似的注册，但他们的数据不够详细、纵向和广泛。人们认为，疱疹对人们的困扰程度被高估了，因此，研究可能会通过代表最严重的病例来高估症状。患者登记处可用于登记更多受影响的人以及没有去医疗保健专业人员那里就诊的轻微症状的人:

但我认为，这样一个登记处的好处在于，它可以捕捉到每个受影响的人，即使是那些偶尔有唇疱疹的人，他们没有去看全科医生或诊所，也没有被诊断出患有这种疾病。
[4]专家

登记需要代表感染HSV的不同人群，症状频率各不相同。受访者期望登记主要吸引那些HSV感染严重发病率的人。登记还必须包括HSV患者和来自不同社会人口背景和年龄组的人。老年患者的数量越来越多，这意味着纯粹基于应用程序的注册可能会偏向年轻一代:

App会偏向年轻人。事实上，我们确实有相当多的50岁以上的人患有更严重的hsv1，这与阿尔茨海默氏症和痴呆症有初步联系。我觉得我们可能会输给他们。甚至网站也是如此——但网站可能是一种更简单的形式。应用/网站组合可能会获得最大的收益。
[4]专家

未来收集HSV数据的工具必须考虑并解决所有偏差来源。这些工具必须让每个可能患有这种疾病的人都参与进来，而不仅仅是那些经常复发、并发症、疼痛或心理影响的人。

在直接数据收集过程中，选择偏差可能会变得更加严重，因为会有一部分用户更有可能完成广泛的问卷调查，例如，更会使用电脑的人有更多的时间，确诊的患者，和/或症状更频繁和/或严重的人热衷于了解相关临床试验。

主题3:了解治疗和结果差距

受访者指出了目前HSV治疗、管理和结果方面的差距。在英国，如果你在性健康诊所得到诊断，你可以得到免费治疗。这导致性健康诊所被转移到地方议会和私有化。由于公共诊所的资金有限，HSV患者往往在诊断和早期治疗后被推回全科医生那里。这意味着，由于患者在不同的服务机构之间转移，很难进行持续的治疗和随访。此外，全科医生对疱疹的了解往往不如性健康保健专业人员:

由于治疗景观的混乱性质，很难得到它。有些病人可以通过全科医生，有些病人不能。有些病人可以反复去性健康诊所，有些则不行。
[1]专家

一个收集更多数据的登记处可以找出谁在接受治疗方面有困难。此外，它还可以收集后续数据，例如，接受阿昔洛韦治疗的人通常不会再回到他们的医疗保健专业人员那里。治疗效果是另一个问题，有关于无效或误诊的轶事报道。注册中心应考虑到如何通过收集实际数据来改善目前的差距:

现在你所拥有的就是耐心的反思，它必须比这更好，也许是一个每周日记。否则就会变得沉思，三个月后他们说是这样的……所以它必须是实时的。
[3]专家

真实世界的注册表的一个关键好处是能够收集在医疗保健系统中看不到的人的数据。这些人的数据可能会揭示HSV传播的新见解，以及对有HSV症状的人有什么附加价值:

关于未满足需求的数据很少，因为他们在确诊后不联系我们或任何人。“我已经在家里坐了10年没有谈恋爱了，感谢上帝我找到了你。”在普通人群中进行大规模研究。
[1]专家

主题4:生活方式的因素和原因

受访者提到HSV发作与低免疫反应有关，这可能受到生活方式因素的影响;然而，现有的证据不足以详细说明引发这些事件的具体生活方式因素和缓解指南:

如果人们感染了太多疾病，他们可能会想要改变他们的生活方式。唇疱疹是这样的，因为当你感冒时就会得唇疱疹。了解潜在的健康状况可能是有用的。
[2]专家

生活方式因素在HSV的传播和管理中起着重要作用。使用收集关于合作伙伴之间互动的信息是需要考虑的重要因素。一份登记表可以用来获取他们与伴侣同居的时间和性生活次数的数据:

不太清楚病人传染伴侣的频率。有间接证据证明人们感染的速度有多快认为感染在长期关系中会减少。如果能知道他们的恋爱时间和性生活频率会很有用。
[3]专家

此外，据指出，约会应用程序正开始进入这一领域，例如，提醒人们进行性传播感染检测，或告诉其他不使用避孕套的人进行筛查。

主题5:个体化与人口水平数据

受访者强调了收集对研究有用的数据的重要性。有人提到，目前没有关于HSV1和HSV2估计的可靠国家数据。重点是个体化的数据，从个体患者身上获取棉签是资源密集型的。收集一般人口一级的数据将是有用的;登记处将能够提供个性化和广泛的RWE。然而，它被认为对研究人员来说信息不够丰富。人们认为，登记册还应包括相关的家族史，例如，传染病、免疫缺陷、种族和任何在家族中存在的疾病:

我想这会让你从更真实的角度了解治疗的有效性。不管它是否有效，你都能更快地锻炼出来。
[3]专家

受访者预计，医学界和研究界可能不会只对传统临床注册所提供的信息感兴趣。与保健服务数据或遗传数据库的联系可提供更有用的长期数据来源和广度:

我认为了解疱疹感染的基因组后果是很好的，目前我们使用的是自然史。
[3]专家

主题6:单纯疱疹病毒1/2的严重并发症

受访者报告说，大多数HSV病例是轻微的，容易控制，HSV通常对患者没有特别的危害。然而，严重的HSV病例可使人衰弱，目前尚不清楚，需要进一步研究以提高对其发生背后的病理生理学的理解。在极少数情况下，HSV可能会有昂贵的和破坏性的并发症(如HSE)。还需要考虑艾滋病毒状况，因为HSV感染会增加艾滋病毒传播。人们认为，对于病人来说，知道为什么他们会患上这种危及生命的疾病，而其他人却没有，这是令人欣慰的:

为什么有些人会受到强烈的影响?只有5%是由我们解释的。这并不全是因为基因，但我们不知道其他因素。从我们目前观察到的情况来看，我们无法预测患者的最终结果——我们不知道决定感染严重程度的参数是什么。我们只知道，一旦患者出现脑部感染，我们就需要给他们快速服用阿昔洛韦——严重程度与此相关，但并不完全相关。
[4]专家

此外，新生儿通常在出生时从母亲那里感染新生儿疱疹。如果一个男人在怀孕末期感染了一个女人，她生下的孩子可能会有严重的神经损伤。人们认为新生儿疱疹发病率在上升，但不确定具体有多高，不足以成为英国医疗保健系统的优先事项。

用例

在完成主题分析之后，我们开发了用例，这些用例展示了用户的潜在旅程(表3)．用例来自主题，解释人们如何使用注册中心和数据库。这些用例可以广泛地分为公众、患者、临床医生和研究人员。在对主题和不同用例进行分析之后，发现了几个问题。

HSV患者可分为三组:频繁复发者，轻度或罕见复发者，以及分娩期间有垂直传播病毒风险的孕妇。那些轻度或罕见复发的患者可能不太愿意记录他们的数据，特别是如果他们担心HSV带来的耻辱。为了克服选择偏差，需要覆盖广泛的患者群体。由于提议的HSV注册中心直接从用户处收集数据，因此考虑确保匿名性的方法非常重要。另外重要的是，尽可能少地问问题，以尽量减少参与者收集数据所需的时间和精力，同时确保数据是全面的。

生活方式因素在HSV的传播和管理中起着重要作用。HSV症状频繁复发的人最有可能参与HSV登记，与收集的数据不支持其个人健康的登记相比，HSV登记可以帮助他们降低症状的频率和严重程度。那些没有感染HSV的人可能有兴趣与HSV登记处联系，以了解感染病毒的风险因素;这对免疫缺陷的人，如艾滋病毒感染者尤其重要。

研究人员将有兴趣利用这些数据来推进疫苗和更好的治疗方法的开发。为了支持群体级视图，注册中心需要提供跨系统的互操作性，并遵循公共的和被广泛接受的数据。临床医生将有兴趣使用它来提高他们的临床知识和实践，特别是对患有严重HSV症状的患者。

讨论

主要研究结果

访谈中确定的关键主题是(1)HSV的病耻感和匿名性，(2)选择偏差，(3)理解治疗和结果差距，(4)生活方式因素和原因，(5)个体化与人群水平的数据，以及(6)HSV的严重并发症。在这些主题的基础上，我们开发了显示用户潜在需求和动机的用例。这些可以用来解释人们如何使用注册表。这些用例可以广泛地分为公众成员、HSV患者、临床医生和研究人员。

本研究中确定的主题和用例与文献一致。受访者报告说，由于HSV的污名化，HSV会对人们的人际关系产生相当大的负面心理社会影响[22］．其他报告证实，尽管人们普遍支持分享他们的数据用于研究，但他们希望他们的数据是匿名的。23］．然而，它规定，如果人们被可信的组织(如大学、医院或疾病基金会)要求分享数据，他们可能会更愿意分享数据[24］．在HSV注册表的开发过程中，解决隐私问题至关重要，并且需要匿名化以提供一个安全的数据共享环境[25］．

受访者提出的第二个问题是选择偏见的不同来源。尽管互联网越来越容易获得和利用，但它并不是无处不在的。先前的研究表明，由于语言障碍、互联网素养水平和地理位置等原因，某些社会人口群体对该技术的采用有限[26］．这些问题需要解决，以减少选择偏差和最大限度地扩大所获得的数据的广度。选择偏差的另一个来源是，没有症状的人通常不知道患有HSV，而那些患有罕见或轻微症状的人可能不像患有严重HSV的人那样对登记和向登记处提供数据感兴趣。为了解决这些限制，注册中心必须为所有提供数据的人提供有意义的回报，以确保覆盖面的广度并将选择偏差最小化。数字数据收集中的一个常见问题是用户粘性与用户旅程中问题/步骤数量之间的负相关关系。这与登记处从用户那里获得广泛和深入的人口信息以最大限度地发挥登记处对研究和试验登记的潜在贡献的首要目标相冲突。在收集有意义的数据量和用户需要付出的努力之间确定最佳平衡是很重要的。

受访者强调的拟议注册表的一个潜在用途是，现实世界的数据有可能解决当前的治疗和知识差距。目前只有一种治疗HSV的方法可用——由医生自行处方，其最佳时间、持续时间和有效性对于首次发病和随后复发都是不确定的[27］．收集治疗处方、依从性和疗效、复发时间和严重程度等信息的登记处有助于解决这些未知问题。此外，收集感染者的合并症及其HSV旅程的数据有助于阐明HSV与其他疾病的相互作用，如阿尔茨海默病和一般认知能力[28，29］．

此外，HSV的复发可能受到生活方式因素的影响;然而，这些并没有被全面理解，也没有很好地传达给感染者。HSV患者症状的频率和严重程度各不相同，并取决于一个人的年龄、性别、免疫系统、传播途径和病毒类型[4］．登记可以帮助HSV患者和研究人员确定生活事件和复发之间的联系，并改变他们的生活方式以减轻或预防复发。此外，目前还不清楚为什么HSV感染在极少数情况下会导致更严重的、往往使人衰弱的并发症，如脑炎[30.］．登记处可以成为促进对这些领域进行研究的工具。

受访者推测，医学界和研究界可能对与提供与传统登记处相当信息的登记处打交道不感兴趣;因此，与保健服务数据和/或遗传数据库的联系可以提供更有用的长期数据来源，并使其具有更多样化的用例范围。

本研究的优势和局限性

案例研究设计是本研究的一个优势，因为它支持一种系统的方法来观察调查的主题。本研究提供了一种结构化的方法来生成证据，以便通过收集基线数据进一步评估这些主张。

本研究的局限性在于，它包括在英国背景下进行的单个案例研究，这限制了其对其他环境的概括性。只有四名专家接受了采访;但是，它们反映了不同的用户，并对与HSV实际注册中心相关的关键问题提供了深入而严谨的见解。我们对这些半结构化访谈的结果进行了彻底的专题分析。未来的工作可以建立在我们严格的案例研究的基础上。根据案例研究的原则，我们建立了一个循序渐进的工作方法，并将我们所有的原始材料整合在一起。研究结果与注册表设计和生产团队共享，并在本案例研究报告中展示。

进一步的研究

进一步开发这个案例研究中确定的用户角色的工作正在进行中。使用敏捷交付项目管理框架[31]，计划将分四个阶段进行:在发现阶段，我们会尽量了解用户和用例、限制因素和改进机会;Alpha阶段，在此阶段我们将开发解决方案的原型;beta阶段，在此阶段，我们将建立HSV注册表，并使用少量患者人群测试和评估注册表;在活动阶段，注册表将向公众开放，并在必要时不断迭代和改进。

我们已经完成了发现阶段，在这个阶段，我们确定了影响数据收集质量的关键因素、技术限制以及可以为HSV注册中心进行的潜在改进。alpha阶段正在进行中，并且正在构建注册表的原型。发现和alpha阶段的结果将随后发表。

需要开展进一步研究，在不同用户中测试这个登记中心，实施和评估其收集数据以支持疫苗和治疗方法的可行性和有效性，并弥补这一领域的许多知识空白。

结论

本案例研究报告了从访谈中获得的见解，用于开发由HSV患者贡献的真实数据的适当注册表。在现有的注册中心中，用户中心是有限的，这减少了人们对系统的使用。在设计系统以克服传统注册中心的局限性时，需要考虑用户的动机和期望。与HSV相关的耻辱引起了严重的隐私问题。可能感染HSV的人需要选择匿名，而且数据使用的透明度至关重要。患者登记可以帮助那些受HSV影响的人更好地了解他们的病情，减少或减轻复发。此外，注册表可以为研究人员和临床医生提供一种工具，系统地收集更高质量的数据，用于研究HSV流行病学，并评估治疗和疫苗的疗效和成本效益。