疼痛评估的贝叶斯网络概念

疼痛和这项工作的范围

疼痛在很大程度上是主观的，但对于临床医生提供适当的护理来说，评估疼痛是至关重要的。一个主要的挑战(在文献中有很多讨论)是，在这个时候，没有客观可校准的方法来测量疼痛。本研究旨在提出一种新的方法来解决这一问题。我们没有寻求特定的可校准的疼痛量表，而是提出了一种方法，将疼痛相关生物标志物的可校准测量与患者对感知疼痛的自我评估结合起来，使用人工智能(AI)方法，至少可以提供现有证据一致程度的观点。我们假设，有了一组适当的证据，我们可能会发现特定的证据模式，这将为临床医生提供有价值的见解，可以用来改善疼痛护理。我们通过使用两种与疼痛相关的生物标志物，环氧合酶-2 (COX-2)和可诱导的氧化亚氮合酶(iNOS)，以及贝叶斯网络(BN)模型，介绍了一种解决这一问题的方法。读者应该记住，这只是一个例子，并不是有意为之的的答案。还有很多工作要做，需要一个专门的疼痛专家团队，包括那些在疼痛护理和神经学方面有知识的人，以及疼痛机制的生化或分子生物学。

疼痛概述

疼痛的定义

根据国际疼痛研究协会的定义，疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验，与实际或潜在的组织损伤有关，或与之类似。1］．一个常见的区别是急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛通常是由于炎症或创伤刺激周围神经末梢，或由于神经被切断(例如在手术中)而干扰神经通路(神经性)而引起的。组织愈合通常导致急性疼痛的停止。慢性疼痛出现在急性疼痛的情况下，通常是急性疼痛非常强烈或持续很长一段时间。重要的是要记住，在大多数情况下，急性疼痛是防止进一步组织损伤的关键保护机制。通过降低持续创伤的风险，组织可以更快地愈合，疼痛也会消退。处理剧烈急性疼痛的主要挑战是防止过度使用强阿片类药物、吗啡、可待因和可卡因，通过使用这些药物产生的欣快感导致上瘾。

根据2019年的全国健康访谈调查，共有5020万人或约20.5%的美国成年人经历慢性疼痛，最常见的例子是背痛和髋关节、膝关节或足部疼痛[2］．慢性腰痛影响了很大一部分人。它是一种异质性疾病，包括疼痛综合征的几种原因，潜在的分子病理学，遗传和心理因素，以及损伤史。美国医学研究所估计，慢性疼痛影响着美国大约1亿成年人，估计每年的费用高达6350亿美元[3.］．

疼痛是中枢感知的，受到身体、生理、社会或文化因素的强烈影响。另一个常见的区别是由组织损伤引起的疼痛(有时称为炎症性或痛觉性)和由神经损伤引起的疼痛(神经性)，神经信号可能不是由局部组织损伤驱动的。

疼痛的类型

根据质量、数量和持续时间的不同，疼痛可分为两种主要类型:痛觉性疼痛和神经性疼痛。如果要实现适当的治疗，区分它们是非常重要的，因为它们的原因和治疗方法是不同的。图1展示了疼痛的主要类型和当代疼痛理论的分类。

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疼痛的痛苦

痛觉性疼痛可归因于组织损伤。完整或未受损的神经元报告受损，并感到疼痛[4］．它可以细分为躯体疼痛和内脏疼痛。这种疼痛可能是局部的，持续的，经常伴有疼痛或搏动。痛觉性疼痛可表现为剃刀般锋利、钝钝或疼痛。内脏疼痛是痛觉性疼痛的一种亚型，涉及到内脏器官，往往是偶发性的，局部不明显[5］．这种类型的疼痛通常是急性的，对非甾体类抗炎药和阿片类药物有反应[6］．这种类型的疼痛包括炎症、烧伤、瘀伤、骨痛和肌筋膜痛。

神经性疼痛

神经性疼痛是由于周围神经或中枢神经系统的损伤或故障而引起的[7，8］．这种疼痛通常是由损伤引起的，这种损伤可能涉及神经系统的实际损伤，也可能不涉及。9］．神经可能被肿瘤渗透或压迫，被疤痕组织抑制，或因感染而发炎。这种疼痛通常包括灼烧感、刺痛或电击感[9］．这种类型的疼痛可能持续超过任何受损组织的明显愈合。神经性疼痛通常是慢性的，对非甾体抗炎药和阿片类药物的治疗反应不太强烈，但对抗癫痫和抗抑郁药物等其他药物的反应可能很好[9］．神经性问题往往是不可逆的，但适当的治疗往往可以部分改善[7，8］．

例子包括带状疱疹后神经痛、神经损伤、癌痛、幻肢痛、压迫神经病变和周围神经病变(广泛的神经损伤)[7，8］．糖尿病是周围神经病变的许多原因之一，但它也可能由慢性饮酒、化疗、维生素缺乏和许多其他疾病引起，其中许多有时可能无法诊断。9］．

疼痛理论

几个世纪以来，人们提出了几种关于疼痛的理论来解释疼痛感知背后的机制[10-13］．最现代的理论包括疼痛的特异性、强度、模式和门控理论。

特异性理论认为，当周围的特定痛觉感受器受到刺激时，它们会将信号传递到大脑的疼痛中枢，最终产生对疼痛的感知。该理论认为，疼痛的程度与组织损伤的程度有关。假设游离神经末梢是疼痛感受器，该理论未能找到专门用于疼痛传递的疼痛感受器或纤维，也不能解释那些在损伤愈合后很长时间内仍能感受到疼痛的人。

疼痛的密集(或总结)理论认为，疼痛不是一种独特的感官体验，而是当刺激比平常更强烈时发生的一种情绪。根据这一理论，疼痛源于触觉的过度刺激，并在背角细胞中发生。这就解释了为什么阈下刺激必须发生某种形式的叠加才能变得难以忍受。疼痛的模式理论指出，任何躯体感觉都是通过特定的神经放电产生的。这表明没有专门的受体。当感觉输入的频率和模式超过阈值时，就会发生疼痛。这种强度唤起了一种冲动模式，大脑将其解释为疼痛。

“门控理论”认为疼痛在脊椎层面上起作用。它承认支持特异性和模式理论的实验证据。它仔细讨论了专一论和模式论的不足之处，并试图弥合两种主流理论之间的差距。

根据疼痛门控制机制，Melzack和Wall (1965 [11)接受了疼痛感受器(疼痛纤维)和触摸纤维的存在。疼痛门机制被提出作为疼痛特异性理论的替代方案，该理论认为疼痛是一种特定的形态，具有自己的专门传感器、神经元通路和中心[14以及模式理论，该理论认为非特异性受体的刺激强度和中央总和是疼痛的关键决定因素[15］．疼痛门控制机制假设损伤是通过两种类型的神经纤维从疼痛感受器传递到中枢神经系统(CNS):(1)小的无髓鞘纤维(c型)和(2)大的含髓鞘纤维(A delta型)，它们通过门机制通过周围神经迅速传递尖锐、短暂的疼痛。直径较大的神经纤维通过同一道门。如果有其他皮下刺激传递，疼痛冲动必须通过的“门”就会被其他刺激暂时“阻塞”。当传递其他刺激时，大脑无法识别疼痛冲动。当大门打开时，痛苦冲动就会自由流动。

该理论最初提出，“门”的打开或关闭取决于大直径(正常感受器)和小直径(疼痛感受器)纤维的相对活动。它告诉我们，大直径纤维中的活性倾向于关闭“门”，而小直径纤维中的活性倾向于打开它[12］．加里森和福尔曼[16]支持这一理论，证明经皮神经电刺激(TENS)应用于体细胞感受野时，背角神经元的细胞活性降低。最终，这可能会将有害信息传递到椎管上。这些发现支持了“疼痛的门控制理论”，即疼痛感知过程中会涉及较少有害的信息。加里森和福尔曼[16]也表明存在差异效应，更多的细胞对传统的高频、低强度TENS变量做出反应，而不是对低频、高强度ALTENS变量做出反应。

疼痛的生化性质

炎症与疼痛有关。在统一的疼痛理论中，疼痛的生化起源理论认为，无论疼痛的类型如何，无论是急性疼痛还是慢性疼痛，如关节炎、偏头痛、椎间盘突出引起的背部或颈部疼痛、复杂区域疼痛综合征或反射性交感神经营养不良性疼痛、纤维肌痛、间质性膀胱炎、神经性疼痛或中风后疼痛，潜在的基础都是炎症和炎症反应[17-19］．因此，无论疼痛的特征是尖锐、钝痛、疼痛、灼烧、刺痛、麻木或刺痛，都可以断言所有的疼痛都是由炎症和炎症反应引起的。然而，疼痛可能是主观的，报告的疼痛没有任何组织损伤或潜在的病理生理原因。研究表明，压力、焦虑和其他心理因素可能是生物标志物升高的原因。

根据Omoigui首创的疼痛统一理论[17-19]，一切疼痛的起源都是炎症和炎症反应。炎症的生化介质包括细胞因子、神经肽、生长因子和神经递质。不论疼痛的类型，急性或慢性疼痛，外周或中心疼痛，痛觉性或神经性疼痛，其根本起源是炎症和炎症反应。疼痛感受器的激活、疼痛信号的传递和调节、神经可塑性和中枢敏化都是炎症和炎症反应的一个连续体。该理论提出了基于炎症特征的疼痛综合征的重新分类和治疗。每种疼痛综合征都有一种炎症特征，由疼痛综合征中存在的炎症介质组成。炎症特征可能因人而异，同一个人在不同时间也可能有所不同。治疗疼痛综合征的关键是了解它们的炎症特征。几种物质，即P物质、降钙素基因相关肽、缓激肽和各种细胞因子的浓度在活性触发点的环境中显著升高，表明化学炎症反应(图2)．

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炎症性疼痛是通过炎症部位释放的多种介质向中枢神经系统传递信息而感受到的。在炎症部位，花生四烯酸被磷脂酶A2释放到细胞膜。环氧合酶-2 (COX-2)催化花生四烯酸转化为前列腺素G₂(PGG₂)，过氧化物酶进一步降低PGG₂产生前列腺素H₂(PGH₂)，最终转化为前列腺素、前列环素和血栓素。这些产物与中枢神经系统中发出疼痛信号的各种受体结合。大量文献支持COX-2与疼痛之间的关系，COX-2的量与疼痛的程度成正比。此外，许多最广泛使用的止痛药(如阿司匹林和非甾体抗炎药)通过COX-2途径起作用，这意味着，除其他外，检测COX-2可以代表疼痛的直接测量[20.-28］．

炎症性疼痛的根本起源是疼痛感受器的激活，从而导致疼痛的传递(图2)．在生化水平上，一些因素是必不可少的，包括神经递质，细胞因子和生长因子。尽管疼痛具有潜在的生化性质，但很少有研究集中在医学评估上，以在分子水平上确定疼痛的性质。重要的是要记住，在大多数情况下，急性疼痛是防止进一步组织损伤的关键保护机制。通过降低持续创伤的风险，组织可以更快地愈合，疼痛也会消退。应对剧烈急性疼痛的主要挑战是防止过度使用强阿片类药物，这可能导致对使用这些药物产生的欣快感上瘾。

慢性疼痛则是另一种挑战。疼痛的感知，尤其是慢性疼痛，是一个过程，它使用局部的、多模态的和嘈杂的信息，即使在组织愈合很久之后，也能产生对潜在身体威胁的感知。29］．解决慢性疼痛的问题是具有挑战性的，因为，在组织愈合后，没有外周刺激，也就是说，没有疼痛源，但有疼痛的感觉。疼痛直接在中枢神经系统内产生，通常是通过中枢敏化。中枢敏化导致3种与疼痛相关的结果:超敏反应、对无害刺激的疼痛反应和损伤区域外的疼痛反应。这些反应在脊柱背根由几种化学物质介导，包括P物质和前列腺素，如环加氧酶。

在这些疼痛理论的基础上，我们提出了一种获得潜在疼痛过程的生物标记物精确测量的方法。一种方法是开发能够准确测量疼痛标记物的分析生物传感器。生物传感器是一种分析设备，由识别元件(如酶、抗体、核酸、细胞或微生物)与传感器或探测器元件相结合，对分析物的相互作用作出反应，从而提供一种简单的测量和量化数据的方法。由于其反应快速、简单、成本效益和便携性，生物传感器可用于持续监测护理点分析，不需要高度训练的工作人员。

疼痛评估的常规方法

目前，大多数疼痛测量都是基于患者的自我报告。例如，视觉模拟量表(VAS) [30.]、麦吉尔疼痛问卷[31]，王贝克面量表[32]、广义微分尺度[33]都被用作临床和研究环境中疼痛测量的自评仪器。图3显示了用于评估疼痛程度的不同量表。

尽管疼痛评估工具被广泛使用，但人们也意识到其固有的不可靠性，差异报告证明了这一点[34-38］．因此，也有人尝试用其他更客观的测量方法来增强自我报告，如行为测量(如运动反应、行为反应、面部表情、哭泣、睡眠模式、活动或进食减少、身体姿势和动作)[39-42］．其他疼痛评估方法包括心率、血压、氧饱和度、手掌出汗、呼吸变化等生理指标，有时还包括神经内分泌反应[43］．

评估疼痛的传统方法涉及多感官方法或昂贵的设备，如在实验室环境中进行脑成像[44-47］．这种昂贵的先进仪器在临床环境中的可行性和准确性仍然具有挑战性。一篇综述文章评估了使用几种常用方法开发的疼痛生物标志物的现状，包括结构磁共振成像、功能磁共振成像和脑电图，模型分类精度为70% [46］．一项研究在视觉刺激任务中使用功能MRI数据来区分纤维肌痛患者和健康对照，并记录了82%的准确性[45］．另一项涉及结合心电图来预测健康成年人疼痛的研究，准确率为75%至81% [48］．一项研究明确报道了使用基于微针的生物传感器对间质液中的血糖进行无痛高精度测量[49］．没有人报告使用BN和与疼痛相关的生物标记物和生物传感器的阵列自我报告。

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疼痛传感器发展的基本原理

开发用于客观量化疼痛的疼痛传感器的背后驱动力是，当患有相同疾病或创伤的不同参与者报告的疼痛水平相差很大时，人们很容易认为这反映了疼痛敏感性的差异。然而，有两个原因可以解释为什么这可能不是真的。首先，虽然表面上诊断可能相同，但疾病或创伤的严重程度可能不同。其次，有人可能会说，疼痛的物理原因在患者之间最初可能是相似的(例如，拔了两颗智齿)，但由于患者病理生理条件的差异，这些原因发展得不同。尽管可以通过更好的病理特征来实现对疼痛的更好预测，但有理由怀疑病理学差异是否是疼痛个体差异的唯一甚至主要解释。

与弥漫性或原因不明的疾病(如纤维肌痛)相比，当疼痛的原因相同且明确(如手术)时，报告的疼痛的巨大差异是普遍存在的。在类风湿关节炎患者中，炎症和其他生理参数与疼痛强度相关性较低[50]，一些研究未能发现乳房手术的程度与术后急性疼痛之间的联系[51，52］．最重要的是，在精确控制的实验疼痛刺激中，报告的疼痛的个体差异同样很大[53］．

使用VAS疼痛强度评分或Wong-Baker面部量表[53，54]，这不仅是主观的，而且可能只能定性地应用于有语言或精神能力困难的患者，患有相同疾病或创伤的患者的疼痛评级差异很大。尽管个体对疼痛的敏感度不同，但这种情况还是会发生，而且一些临床情况比其他情况更痛苦。疼痛敏感性只能通过控制良好的实验性疼痛刺激来估计。这样的估计显示了很大的遗传性，但同样是关键的环境因素。影响疼痛敏感性的遗传和环境因素因疼痛方式而异。例如，影响冷压痛的遗传因素对相性热痛的影响很小，反之亦然[53］．疼痛敏感性的个体差异会造成诊断的复杂性，因为对疼痛的低敏感性可能会延迟自我转诊。在临床试验中纳入疼痛敏感性降低的患者可能会减弱治疗效果，除非仔细控制。疼痛敏感性的测量可预测术后急性疼痛，初步证据表明，疼痛敏感性的提高会增加未来慢性疼痛的风险[54］．实验性疼痛模式已被建议用于预测未来的疼痛状况，以及仔细评估每个人的疼痛敏感性，以预防、评估和治疗疼痛。我们提出了一种可校准的生物标志物传感器和人工智能，结合患者对感知疼痛的自我评估。我们推测，这种方法可能只能清楚地区分现有证据一致的情况。然而，这些信息可能为临床医生提供有价值的见解。此外，随着生物标记物如何与疼痛相关的研究进展，关于具体证据不一致如何指向特定的疼痛原因，可能会出现更具体的见解。

人工智能方法总结证据

人工智能工作有很长的历史，重点是有时被称为证据推理的工作。这些方法包括BN [55]、Dempster-Shafer理论[56]、模糊逻辑及其导数[57，58］．对于我们目前的目的，我们将专注于贝叶斯网，并保留一种可能性，即如果我们的方法似乎强调了贝叶斯网的局限性，那么其他选项可能是可用的。

BN的建议

概述

我们建议的方法是设计一个BN，它将考虑哪些证据是可用的，并报告如何将可用的证据解释为参与者正在经历不同程度疼痛的可能性分布。这与Hill等人的建议相似[59］．首先，我们只考虑三种形式的证据:(1)参与者在0到5的范围内自我报告疼痛(图3(2)血清COX-2水平的测量值(类似于0至5级)，以及(3)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的测量值(0至3级)。

开发BN的过程包括两个基本步骤:

1. 确定领域中需要的关键概念，其中每个概念都成为网络中的一个节点，它们之间的因果关系(已知的或假设的)被指定为节点之间的有向链接。对另一个节点具有“因果”影响的节点称为父节点，受影响的节点称为子节点。假设没有链路的节点在统计上是独立的。图4显示了一个可应用于疼痛域的BN示例。每个节点都被编码为一个有限的可能级别集。例如,图4说明了“经历过的疼痛”的节点，它可以分为6个级别:0=无疼痛，1、2、3、4和5=最严重的疼痛。这是我们假设不能直接观察到的节点，因此必须从其他证据推断出来。
2. 指定确定要计算的概率的参数集。这些由每个节点的先验概率和子节点概率的条件概率组成，已知父节点的状态。如果一个节点的值是已知的，那么已知级别的概率为1，所有其他级别的概率为0。如果一个节点没有父节点并且是未知的，那么它的先验概率被分配给它的级别。如果一个节点未知，但有一个或多个父节点，则使用贝叶斯定理计算其后验概率(a是子节点，B是父节点;在图4， COX-2是父母，经历过痛苦的是孩子;方程1):

其中P(A)和P(B)是先验概率，P(A|B)是给定B级别的A的条件概率。通常的方法假设节点的所有级别的先验都是相同的(同等无知原则)。然而，在某些应用中，我们可能知道先验是不相同的，我们可以利用这个知识。如果B是父元素的集合而不是单元素，则适用链式法则。假设未知的是父节点(这里，B是子节点，A是父节点;在图4经历过疼痛的是父母，报告过疼痛的是孩子)。在这种情况下，我们计算每一层的后验概率(我)的父节点，使用如下(公式2):

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无地真值知识时BN参数的设置方法

指定图中的每个节点都需要一个先验概率估计。如前所述，人们可以总是假设(通过同等无知原则)节点的每一层都有相同的先验概率。如果我们从专家那里得到了一些知识，甚至是合理的共识，即对于特定的应用或患者群体，一些非完全相等的概率更好，我们可能会相应地设置它们。这些假设总是可以使用下面描述的方法进行测试。

为应用程序设计BN的困难在于为父子链接指定条件概率。很少有人对这种精细的细节有足够的了解。然而，有了足够的领域专家，我们可能能够完成的是对最终概率的“合理性”测试的规范。也就是说，我们请专家说，在一些测试用例中，不同程度的疼痛经历(我们永远不可能确切知道)的概率“应该”是多少。这组测试用例应该跨越证据组合可能性的“代表性”范围。有了这些信息，应该可以建立一个优化过程，可以设置所需的条件概率参数，以接近系统的预期输出行为。中说明了这种方法图5．

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可能完成的一些说明

我们的患者样本

我们早期的研究探索了血清COX-2和iNOS作为102名美国患者疼痛客观测量的潜在用途[60］．采用夹心酶联免疫吸附法测定血清中COX-2和iNOS水平。同时，使用Pearson积矩相关系数、回归和受试者工作特征分析进行统计分析。我们的后续研究检查了>500名患有不同类型疼痛的土耳其患者(Sadik, OA，未发表数据，2021年11月)血清中COX-2和iNOS之间的关系，并评估了它们作为疼痛生物标志物的潜力。检测血清COX-2和iNOS水平以及由不同类型疼痛引起的疼痛水平，包括腰椎或椎体疼痛;肺;骨质疏松症;炎症;以及疲劳、头痛或与问题相关的不适。这些数据(Sadik, OA，未发表的数据，2021年11月)现在被用于开发当前的BN概念。 For more details on our patient samples, see the Methods section.

BN的建议输出

BN将估计参与者所经历的疼痛在每个可能的级别(0,1,2,3,4和5)中的概率。图6显示以直方图显示这些估计概率的方法。左边的例子显示了当证据完全自洽时计算出的概率，所有的证据都指向没有经历过疼痛。右图显示了当证据不一致时计算出的概率;参与者报告的疼痛程度为4级(0-5分)，尽管COX-2证据表明没有疼痛(0-5分)，iNOS证据表明疼痛程度为1级(0-3分)。所有层次上的概率之和必须为1。读者可以注意到图6我们已经建立了一些概率的“泄漏”，与证据水平相邻的疼痛水平。这些行为体现在我们对模型参数(条件概率)的选择中。

因为到目前为止，还没有可验证的疼痛传感器，这样的系统将能够实现某种形式的专家共识，即现有的证据应该如何组合。最好的临床决策支持系统可以在现有证据一致的情况下提醒护理人员。一种可能是提供额外的证据，这可能对调和这种情况有价值。

显然，需要做出重要决定的一点是将实际测量的生物标记物值映射到所选的生物标记物的离散节点水平，如COX-2和iNOS。我们当前的工作模型，映射，显示在表1而且2．我们急于指出，提供这些决定是为了说明目的。

显然，系统输出的设计可以包含少量的创造性。在这里，指导的主要来源将是来自该领域知识渊博的临床医生的专家意见。疼痛专家之间可能存在重大分歧，但似乎可以合理地假设，对于应该包括哪些淋巴结，可能会达成相当大的共识。当然，对于不同的应用程序，总是可以探索不同的模型。然而，在许多必要的内部概率参数的设置方面仍然存在重大挑战。为此，我们建议采用第3.1节中描述的方法。对于一个有点不同的方法，读者可以咨询希尔等人[59］．

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一些疼痛的证据

图7显示了我们的患者样本的分布，以及我们的BN模型所使用的观察到的证据的一致性。我们量化了报告的疼痛和生物标志物水平之间的差异步数(节点级别)。如果患者的两种生物标记的差异都小于3步(为了说明目的，这是一个任意的阈值)，我们称其为“一致”并将其涂成绿色。在379例患者中，302例(79.7%)有一致的证据。这表明我们使用这些生物标记物来证实报告的疼痛的目标可能是合理的。如果一个或两个生物标志物“不一致”(>2步不同)，我们用黄色突出显示这些患者。77例不一致的患者分为5组:

1.共有8例患者COX2高，低报告疼痛(RP)和低iNOS

2.共31例患者RP高，COX2高，iNOS为0

3.共11例患者RP高，COX2低，iNOS低

4.高RP、高iNOS、低COX2患者共19例

5.共8例患者iNOS高，RP为0,COX2低

合理的下一步是探索这些患者的数据，以寻找其他可能有助于解释这些观察结果的证据。

不一致的证据可能归因于COX-2和iNOS的培养或时间变异(以及它们的血清变异和半衰期)、VAS和其他工具。表1而且2假设每种分类的COX-2和iNOS测量最可能对应于给定的疼痛体验。然而，为了获得更高的精度，有必要进行“灵敏度分析”。疼痛管理中的潜在错误校准也可能导致不一致[35-37，61］．目前正在进行的工作包括关于生物标志物被采集和测量的时间数据的补充信息。时间过程测量结果正在与其他收集到的数据进行比较。关于RP的COX-2和iNOS数据的性别和个体差异的信息也正在记录中。不一致的不同原因可以归因于记忆偏差和认知影响，如在报告疼痛时夸大或低估。

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总结

我们提出了一种建立临床决策支持系统的方法，以帮助临床医生评估患者所经历的疼痛。我们的方法基于正在进行的对新的生物传感器技术的研究，我们希望很快就能对与疼痛相关的生物标记物进行快速、廉价和最小侵入性的测量。这样的证据将需要人工智能技术为临床医生提供一个易于掌握的现有证据摘要，也许还可以为下一步提供有用的建议。我们提出了一个简单的贝叶斯网络模型作为原型。379例患者的初步数据表明这种方法是合适的，因为大多数参与者(302/379,79.7%)在生物标志物数据和患者自我报告的疼痛之间表现出合理的一致性。这些数据还显示了5种不同类型的不一致，建议后续探索可能导致这些不一致的因素。然而，还有许多工作要做。首先，必须组建一个临床疼痛专家社区，帮助确定如何进一步开发这样的原型(可能使用替代人工智能方法)，使其具有实际价值。需要开发便携式生物传感器，以便提供一种简单的测量和量化数据的方法。由于其反应快速、简单、成本效益和便携性，生物传感器可用于持续监测即时分析，不需要训练有素的工作人员操作。

方法

生物标记物或生物传感器

2018年，美国国立卫生研究院发起了“帮助结束成瘾长期倡议”，以遏制全国阿片类药物公共卫生危机[60，62］．帮助结束成瘾长期计划的一个组成部分是支持生物标志物的发现和严格的验证，以加速对疼痛的高质量临床研究[62，63］．生物标志物被客观地测量和评估为正常或致病的生物过程或对治疗干预的反应的指标。多项研究发现，促炎细胞因子(如白细胞介素6 [IL - 6]、肿瘤坏死因子α、IL - 8和IL - 1β)与疼痛强度之间存在显著差异[63-65］．血清蛋白水平和肿瘤坏死因子α的mRNA表达在经历更大强度慢性疼痛的参与者中显著升高。生物标记物可单独或联合用于评估个体的健康或疾病状态[66，67］．

我们的小组在这一领域进行了广泛的研究，确定COX-2和iNOS或一氧化氮合酶2是这一目的的良好候选者[58，60，62，63，65，68-71］．COX，又称前列腺素H₂合成酶是生物合成途径中导致前列腺素(包括前列腺素、前列腺环素和血栓素)形成的关键双功能酶。COX以不同的异构体存在[72，73]、COX-1、COX-2和COX-3。COX-1是一种氧化还原酶，在许多细胞类型中都有组成性表达。据推测，它负责管家性前列腺素的合成，这些前列腺素对正常生理功能至关重要，如调节血管稳态、胃粘膜保护和肾脏完整性[74］．COX-3是COX-1的变体，在翻译过程中保留内含子-1，以多腺苷酸形式存在于人体组织中[75］．它是COX-1 mRNA的选择性剪接产物，含有633个氨基酸，在前列腺素E的产生中活性较低₂，主要分布于下丘脑、脊髓、垂体脉络膜丛。另一方面，COX-2通常在健康组织中检测不到，但在各种病理生理条件下，如神经系统疾病中，COX-2被迅速诱导并被发现上调[24]，痛苦[76]、炎症及癌症感染[13，77，78］．一些研究表明，炎症点的COX-2水平转化为炎症的程度，因此可用于确定炎症性疼痛的水平[18］．一氧化氮(NO)是一种高活性自由基，同时也是一种重要的信号分子，参与不同的功能[79］．其诱导形式“iNOS”在巨噬细胞和其他组织中表达，以应对感染或炎症，在血液中产生大量NO [24，80］．在炎症和关节炎期间观察到NO水平升高;因此，iNOS可以被认为是一种疼痛生物标志物。

除了这些生物标志物，我们实验室的初步结果表明，接触素-1 (CNTN-1)也可能是一种有前途的疼痛生物标志物。这得到了先前研究的支持，这些研究指出cnn -1是一种疼痛抑制剂[81，82]并在慢性炎症性脱髓鞘多神经根病患者中发现CNTN-1抗体[26］．在高度疼痛状态下，血液中的cnn -1水平已被证明会下降，在人体其他组织的研究中，疼痛的参与也有趋同的证据。抗cnn -1自身抗体阻断或降低慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病cnn -1水平[22]并被认为是真正的疼痛标记物[81-84］．此外，人类g蛋白亚基γ 7在高度疼痛状态下的信号转导中发挥着重要作用(即，它是一种疼痛抑制基因，具有参与精神疾病的跨诊断证据)[85，86］．其表达因-3脂肪酸而降低[87，88］．微纤维相关蛋白3作为男性和女性疼痛的有力预测指标，提供了最有力的经验证据。在高度疼痛状态下，它在血液中的表达减少[28，84，89，90］．

病人招聘

秘书长批准了马尼萨州立医院联盟的机构审查委员会。这项研究在土耳其马尼萨的马尼萨Merkez Efendi国立医院进行。该研究的参与者来自急诊、内科、妇科、普外科、临床微生物学、胸部、泌尿科和物理治疗诊所。本研究仅纳入年龄≥18岁且同意参与的参与者。所有参与者的招募和数据收集均由诊所的护士完成。

如果患者(1)年龄<18岁，(2)在记忆过程中没有提供足够的描述来确定他们的疼痛程度，(3)血液样本不够大，无法进行分析，(图8)．

调查问题被纳入最初的摄入和记忆问题由护士提供。调查问题列于多媒体附件1．调查问题包括参与者的年龄、性别、吸烟和饮酒习惯(图9)、慢性疾病、长期用药、手术史、疼痛的原因、持续时间、来医院前的止痛药物。

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年龄和身高是平均值

在最初的询问之后，患者被告知这项研究。如果患者同意参加本研究，则获得知情同意。通过常规分析血样的剩余血清采集血样。在知情同意过程中，参与者同意使用他们剩余的血清;没有患者被要求专门为这项研究捐献血样。

每位参与者的疼痛程度由护士根据患者对调查问题的回答进行记忆分类。疼痛程度从0 ~ 5分为:0=无痛，1=感到痛但不不安，2=感到痛但不不安，3=剧烈疼痛需要服用止痛药，4=非常剧烈疼痛和工作分心需要紧急服用止痛药，5=无法忍受的疼痛需要紧急服用止痛药并休息，引起焦虑。他们向患者解释了每一种具有特征性症状的疼痛程度，并询问他们的感觉如何，以及他们在到达医院之前是否服用了止痛药。

一种夹心酶联免疫吸附试验被用于监测血清中COX-2和iNOS的水平，如其他地方报道的[68］．