为精确公共卫生转变快速诊断测试:制造商和用户开放指南

介绍

背景

快速诊断试验(RDTs)，特别是免疫层析横向流动试验，可以在资源匮乏的环境中提供准确的实时护理点诊断，并已成为全球卫生武库中的重要工具。微流体技术的进步使医疗设备界能够设计更小的rdts -只有名片面积的一半和手表的厚度-可以用于诊断更多的疾病，而且成本很低-每个设备不到1美元[qh]1］．制造商和国际卫生组织合作，向各国和社区提供了数亿份rdt [2］．然而，RDTs作为一种公共卫生工具的全部潜力尚未实现。这是由于分散的市场、非标准设计以及缺乏有助于系统捕获和使用RDT结果和患者数据的功能，放大了现场部署的挑战。幸运的是，目前的技术——计算机视觉、广泛部署的智能手机和移动网络——应用于rdt，通过新兴的精准公共卫生(PPH)范式，为改善健康和福祉提供了一条可扩展的途径。PPH是一个旨在根据人口的时间、空间和流行病学特征，积极利用数据进行监测和有针对性的干预，从而最大限度地发挥影响的领域。

因此，我们的目标是定义公理，以支持将RDT纳入PPH方法的步骤，确定实施这些公理所需的初始特征集(RDT的硬件和软件特征)，并选择最终的循证特征集，供卫生政策和项目实施者使用，将RDT作为社区和诊所一级一线卫生保健工作者的工具。3.，4］．

当前RDT生态系统面临的挑战

当前的RDT生态系统面临着3个核心挑战，阻碍了PPH的应用和广泛实施。

缺乏数据标准

RDT硬件和软件缺乏一致性极大地限制了将RDT的公共卫生数据整合到当前的卫生信息系统中，从而阻碍了它们应对新出现的危机的能力[5］．在这些条件下，消除这些限制需要大量的分析任务来转换、编码、重新编码和集成数据。当前的RDT版本需要特定的知识和工具，这些知识和工具通常不兼容(图1)，导致集成和数据互操作性需求的组合爆炸。如果没有一致性，卫生专业人员和使用rdt的个人消费者就无法从与护理点智能手机应用程序的集成中受益，从而实现由现代机器学习技术指导的个性化定制护理，这些技术可以根据人口统计学、环境和病因学数据计算出患有某种疾病的先验概率。

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RDT阅读器硬件的异构性

提高从rdt收集的信息的一致性、数量和质量的一种策略是使用自定义硬件阅读器和图像捕获和分析设备(例如DekiReader [6，专门的显微镜和设备支架)。然而，由于费用、持续供应和所需的维护，这些设备可能存在问题。因此，定制硬件与rdt覆盖高风险和新兴风险领域所必需的大规模部署和广泛的消费者使用不兼容;因此，这些设备阻碍了准确诊断数据的连续流动，而这些数据是揭露已知疾病爆发和预测新疾病出现所必需的。

RDT形式因素和说明的多样性

任何与智能手机集成的诊断仍然需要手动使用RDT并与患者互动。然而，一些研究记录了卫生保健工作者在将其使用一种RDT的能力转化为与另一种RDT(即针对类似疾病、来自其他制造商或使用修订程序的RDT)相当的能力方面所面临的挑战。缺乏一致性导致了RDT使用和解释中的高错误率，并限制了它们的影响[7］．

用开放的指导方针解决这些挑战

基于这些挑战，我们定义了支撑解决方案的3个公理(表1）.为了解决这些挑战并最大限度地利用PPH的信息，RDT应该遵守一套开放指南(OGs)，并使用智能手机阅读器和数据协议来标准化信息——在不同制造商或供应商之间横向地，在RDT生命周期的不同步骤之间纵向地(图1）.这些公理可以将RDT生态系统的当前状态转变为支持PPH的状态。rdt - og通过标准化数据的捕获和使用来解决rdt的数据一致性挑战。

催化RDT-OGs时代的必要性

我们选择用开放的指导方针来解决rdt中当前的挑战，以便直接关注它们所面临的系统和集成问题。图2显示了rdt在实验室开发的初步进展;随着研究人员预测它们的影响，人们对它们的潜力越来越乐观。随着RDT的推出，获取诊断数据的能力有所提高，但这些增长并没有跟上全球存储、交流和分析信息的技术能力的增长。9］．

这种不断变化的技术格局，加上缺乏单独的RDT标识符，不一致的测试使用协议，以及欺诈和假冒RDT的出现，导致信息使用的相对减少;然而，随着RDT社区开始有效地对信息进行编码和汇总，并改进对卫生保健工作者的培训，信息的使用增加了。目前，rdt已经达到了一个临界点——有多种专有的硬件和软件解决方案，医疗系统正面临“信息过载”[10］．信息使用的未来趋势可能采取以下两种不同路径中的一种:适度增长，最终停滞不前;或者有一个充满希望的未来，与上述PPH公理一致的开放指导方针，通过加强信息使用来加速影响(图2）.

下面，我们描述了我们的方法，介绍了RDT技术专家的调查结果，正式建立了信息利用指数(IUI)，并定义了各种RDT特征如何收集信息。我们用它来评估世界卫生组织(WHO)的资格预审RDT与基于开放指南的原型RDT的比较，然后讨论这些结果以及基于现场的硬件和软件诊断和标准的相关工作。随着世界范围内电信网络的可及性得到改善，以及各国卫生部和全球卫生组织更广泛地使用先进的信息系统，社区可以大大加快rdt所承诺的变革性影响。

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方法

已发表文献综述

为了确定与rdt数据捕获和使用相关的关键问题，我们使用Semantic Scholar人工智能研究搜索引擎[11］．我们专注于pubmed索引的医学期刊论文，但并不局限于此。该搜索于2018年12月31日进行，并于2019年12月31日更新，关键词为“rdt”、“智能手机”和“手机”。搜索结果显示480篇论文被进一步筛选用于横向流动免疫层析快速测试的研究，产生58篇论文。除了回顾这些论文外，我们还回顾了它们的引用，以确定远程细胞学，免疫层析和诊断硬件方面的其他论文。从这些论文中，我们提取了与信息捕获和使用障碍相关的主题和概念，并应用扎根理论概念框架将主题和概念编译和编码为核心思想，然后进行高级抽象和分类。这些由团队的3个不同成员讨论和审查。当达到饱和时，我们认为这个过程已经完成(即，在审查其他论文时没有出现新的想法或抽象)。

RDT利益相关者调查

过程

利用文献综述和PPH公理来确定rdt开放指南的基本特征和可行性，从而最大限度地利用PPH的信息。设计了一项调查，包括30个问题(多媒体附录1）.通过联系所审查论文的作者和专业转诊人员(包括研究人员、医疗技术人员、制造商、医疗专业人员和一线卫生工作者)，采用并启动了受访者驱动的抽样。这些利益相关者被要求参与一项基于网络的调查，该调查包括与一般、特定用户、基于制造商的问题或有关信息学问题相对应的具体陈述。回答采用李克特5分量表:0=非常不同意，1=不同意，2=中立，3=同意，4=非常同意，无法回答。回复是在2019年1月至2019年3月期间收集的，提交的条目被下载并制成表格。使用Excel (version 16;微软公司)。

伦理批准

我们注意到，根据美国卫生与公众服务部的指导方针，这项调查被豁免于人类受试者研究，因为它评估的是一项公共利益或服务，而不是关于人类的，也没有收集敏感信息。

定义IUI

调查结果和文献综述用于确定RDTs的基本信息特征及其与卫生保健平台的整合以支持PPH。特定RDT的功能的存在或不存在可用于计算定义为的IUI提供的功能数量或者是已定义的特征数量．然后，我们选择了经世卫组织预审的疟疾和艾滋病毒盒式快速诊断疗法，这些疗法的表现已经得到了评估[12]，计算IUI。

结果

文献综述

通过回顾已发表的文献，并从rdt中提取与信息捕获和使用相关的概念，我们确定了影响信息使用的以下核心领域(表2）.

RDT利益相关者调查

我们联系了81位利益相关者，完成问卷的有33位(16位研究人员，7位技术人员，3位生产厂家，2位医生或护士，5位其他人员)。受访者最关心的是rdt的正确使用(同意:30/33,91%)、其解释(同意:28/33,85%)和可靠性(同意:26/33,79%)。受访者相信基于智能手机的RDT读取器可以解决一些可靠性问题(同意:28/33,85%)，并且对于复杂或多路RDT读取器更重要(同意:33/33,100%)。

IUI

基于这些结果，并且由于快速诊断测试嵌入在卫生保健工作者、机构、客户和社区定义的一套协议和实践中，因此快速诊断测试的正确使用不仅取决于物理设备，还取决于其与更大生态系统的整合。在这种情况下，为了最大限度地利用信息，RDT平台必须在其生命周期的所有阶段有效地发挥作用，并在每个阶段增加价值。

特定的利益相关者结果被划分为快速诊断测试生命周期的离散阶段(制造、运输、使用、解释和处理)，RDT功能被划分为主题(元数据、盒式模具、印刷数据和智能手机阅读器)(图3）.开放的指导方针对每个主题都有贡献，它们对智能手机阅读器主题至关重要。对比RDT开放指南和当前RDT过程的累积价值的概念框架显示，在每个生命周期阶段都有所增加。特定的功能推动了这些增长(图3）.

我们确定了rdt及其与医疗保健平台集成的11个基本信息特征，这些特征定义了IUI的组件(文本框1）.

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当前快速诊断测试的评估

预认证RDT和OG RDT的iui提供了当前诊断可以捕获多少信息以及改进空间的概述，其值范围为0到0.75(平均0.27;中位数0.30,IQR 0.25) (图4）.大括号表示70%的信息使用得分可归因于打印或其他非物理更改，而其余30%需要对RDT进行物理更改。

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讨论

RDT开放指南

我们的RDT- ogs建议通过一致的物理模块实现RDT硬件的水平集成，从而通过一致的协议连接供应链、测试编排和解释实现RDT软件的垂直集成。在图5，显示了一个rdt - og的参考示例，该示例使用彩色覆盖来标识核心修改。其中包括一个2D条形码，用于嵌入应用程序识别、读取和解释RDT所需的信息;基准作为参考点，协助相机和手机快速准确地识别感兴趣和参考的RDT区域;和一个颜色校准面板，使可靠的比色推断。此外，显示了3个世卫组织资格预审的重叠rdt，以突出当前测试之间的不一致性(图5）.

在将优化后的IUI和参考rdt - og的设计与其他rdt进行比较时，我们观察到所有rdt的异质性和共同结构。我们设计的rdt - og无论采用所有建议、模块子集还是使用与rdt - og兼容的软件平台链接的现有磁带，都非常有用。定义公共数据模型和模式提供了一种信息体系结构，可以封装RDT上存在的任何模块组合中的数据。RDT-OG数据模式可以通过二维条形码有效编码，并通过阅读器应用程序轻松推动流程向前发展。鉴于原型的成功生产，设计和生产方面已被证明是可行的，并且正在进行现场评估，例如评估与流行病学监测系统的整合。

创建一个系统的方法(图6)收集和汇总结构化RDT数据，使社区能够持续监测设备性能、疾病流行情况以及人口统计经验与诊断结果之间的关系。与RDT-OG一样，该工作流与特定的诊断无关，旨在适应现有和新出现的诊断。rdt可以通过使用通用的rdt - og兼容的读取器和数据存储来增加它们的IUI。市场上出现的新rdt可以通过使用RDT-OGs的硬件建议进一步提高其IUI (图6）.该工作流集成了使用图像库或基于模板的方法的机器学习的自动结果解释模块，并可以通过数据库支持的参数定义快速诊断测试组件和识别特定RDT的超参数来动态适应新的RDT (图7）.COVID-19血清学和基于抗原的rdt数量的快速增长表明动态支持新发布的rdt的关键作用[13，14］．

据我们所知，这是第一篇提出协调用于读取和解释rdt的硬件、软件和数据标准的指导方针的论文。

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诊断

概述

回顾RDT-OG系统与相关硬件、软件和基于标准的现场诊断方法，并指出将RDT-OG集成到数字健康生态系统中的限制和后续步骤是有用的。

集成基于硬件的现场诊断

基于硬件的现场诊断需要可重复使用的设备来运行并连接到软件系统。例如，DekiReader是一种便携式设备，可以指导用户通过疟疾RDT，读取并自动解释测试结果;值得注意的是，其结果与人类读数并无显著差异[6，15］．类似地，NutriPhone将一个横向流动盒与一个硬件设备和应用程序配对，以指导用户并处理测试结果的图像来测量维生素B₁₂的水平。它还没有经过大规模的测试;然而，在12名参与者的样本中，与免疫测定结果的相关性为0.93 [16］．

基于软件的现场诊断

相比之下，基于软件的现场诊断不需要额外的硬件来运行，同时具有与人类对rdt或使用测试图像的解释相当的准确性[17］．戴尔和博列洛[18]利用已有的开放数据套件，仅使用智能手机和3D打印支架读取各种基于盒式磁带的rdt，以实现一致的图像捕获。同样的，Ozkan和Kayhan [19[gm66nd]开发了一种可夹在智能手机上的RDT支架，以提高图像一致性和数据解释。演示了基于磁带的RDT格式之外的实用程序，Ra等[20.结合了带有颜色校准标记的尿液测试条和智能手机应用程序，以提高在各种照明条件下自动尿液分析的准确性。还有一些专有的RDT阅读平台，包括BBI Solutions的Novarum智能手机阅读器和Abingdon Health的AppDx智能手机阅读器，它们集成了盒式QR码，但信息有限(如RDT类型)[21，22］．

尽管这些方法集成了现代软件，但它们的通用性受到了限制，因为它们是在缺乏标准化其解决方案的指导方针的情况下设计的，因此不遵守PPH公理2和3。Vashist等[23]回顾了基于智能手机的医疗保健应用程序和设备，包括相关的医疗、隐私和数据标准，如何在没有指导方针或标准的情况下仍然支离破碎。最近的一篇综述[24进一步扩大了所涉及的诊断设备和公司的数量，并再次得出缺乏统一的结论。

现场诊断的一般挑战

Yager等[25]描述了生物医学工程界历来专注于基于实验室的诊断，并强调了为适应低收入和中等收入国家的环境而调整工具所需要的工作。测试说明、卫生工作者培训和性能监测的改进都与减少分析前错误、改进测试性能和提高结果可靠性相关[7，26，27］．

越来越多的人认为，即时诊断和配备数字医疗解决方案的智能手机正在融合，这一进步可能会大大扩展自我管理医疗[28，29］．然而，我们目前缺乏与临床护理途径和传染病监测系统相关的诊断的数字卫生干预措施[30.]，以及大规模部署所需的隐私和数据管理挑战的解决方案[28］．尽管存在这些挑战，研究人员已经概述了许多有前途的未来护理点联系:手持式超声波和集成人工智能标准化数据库的软件平台[31]，远程技术平台的测试和不治疗策略[32]，以及使用卷积神经网络来准确诊断口腔癌[33］．

相关法规和标准

现有诊断标准包括RDTs，包括卫生技术、医疗设备和精准医疗方面的若干相关标准。例如，鉴于大多数快速诊断测试都有储存和使用的最高温度限制，基于热暴露导致的性能下降，有必要使用诸如疫苗瓶上使用的温度暴露监测器[34］．此外，使用快速医疗保健互操作性资源(FHIR) [35]可以将临床数据定义为定义良好的字段和数据类型的图形(图7）.现时已有多个数码实验室数据平台及应用程式介面，以FHIR作为通用标准，处理相关的诊断及实验室资讯管理[36］．

监管机构，如美国食品和药物管理局，定义了对新型医疗器械进行分类的途径，包括具有通信功能的rdt，目前没有类似的现有设备[37］．同样，国家标准与技术研究所的医疗设备通信测试项目与任何形式的医疗设备通信有关，并适用于通过无线电频率或电化学手段进行通信的rdt [38］．这些监管机构还促进创新(例如，美国国家标准与技术研究所文本检索会议，每年的精准医疗竞赛为最有效的治疗方法建模)，举例说明社区如何从结构良好的数据中受益[39］．

限制

本研究有一定的局限性。首先，调查的回复率为40%(33/81)，调查结果可能受益于更广泛群体的额外反馈。然而，调查的核心反应与文献综述的结果之间存在很强的主题一致性。其次，在设计了开放的指导方针之后，我们没有从与调查联系的相同或相似的人群中征求额外的反馈。这个额外的步骤将有助于验证开放指导方针的实用性。我们注意到，我们的目标是从RDT生产者和RDT- og的用户那里收集反馈。第三，我们将自己局限于基于盒式快速测试的信息使用问题和解决方案，而不包括更简单的试纸式试纸条。但是，同样的概念也将适用，并且需要以一种与此类试验的较低空间和成本情况相适应的方式加以实施[40］．尽管存在这些警告，但拟议的RDT-OG方法显然适用于目前全球部署的大多数rdt，以及随着多路和复杂测试成为常态而可能在未来生产的rdt。

结论及政策建议

为了响应RDT社区的目标和抱负，我们定义了PPH公理并推导了RDT- og。推荐的模块化基础旨在加速当前的RDT开发和现场工作，并成功地将RDT转化为有效的现场评估和大规模部署。因此，这些指南赋予诊断设备功能，智能手机应用程序解释它们，卫生信息系统分析它们。例如，温度传感器对于确保某些快速诊断测试的适当储存和质量可能是必不可少的[34]，而开放指南的模块化可以满足这种需求。虽然在物流严格或固定资产成本高的地区，修改供应链可能是不可行的，但RDT- ogs为社区提供了一种途径，可以通过机器学习的进步来扩展现有的基于现场的诊断功能，而不需要修改RDT。

国家和全球决策者已经表现出意愿和能力，围绕有利于RDT利益攸关方的准则召集社区;例如，世卫组织药品资格预审规划、FHIR、SNOMED和LOINC。随着世卫组织、全球基金、创新诊断方法基金会和其他机构继续开展这项工作，有充分的机会通过关于快速诊断疗法及其使用的正式指南。例如，世卫组织在创建和促进资格预审的疟疾即时药物方面的作用激励了制造商增加低成本的即时药物生产[41，42］．类似的激励机器可读RDT标识符和解释它们的数据模式的方法可能会解决当前面临的挑战。

因此，通过为RDT硬件、软件和数据互操作性提供指导，标准制定组织可以将RDT转变为一种强大的公共卫生工具，用于疾病预防和治疗以及诊断。这些创新可以加速长期的疾病控制工作，例如疟疾，每年造成7.8%的5岁以下儿童死亡(全世界有20,000名儿童)。43])。此外，这些创新可以加速快速发展的疾病控制工作，例如针对COVID-19，血清学或抗原检测调查在获取病例信息方面面临挑战;随着检测工作继续扩大，以及从缓解向遏制过渡，这些挑战预计将进一步增加[44］．因此，在常规和紧急情况下，采用rdt - og将应用信息技术的关键进展，缩小诊断和公共卫生干预之间的重大差距，开创精准公共卫生的新时代。