图1描述了跨越临床试验过程的五个不同阶段的总体架构和主要智能合约设计:(1)临床试验协议开发的eTMF上的研究规划目标;(2)在方案建立后，研究启动以招募临床试验参与者为重点;(3)在临床试验进行过程中，开展EDC以收集数据并监测治疗的安全性和有效性;(4)在结束阶段，研究结束与统计工具合作，提供可重复的分析报告;(5)研究金融采用区块链的加密货币性质进行支付和偿还。

这种架构可推广到所有不同的临床试验;因此，参与站点可以通过切换发起者获得的试验id来使用同一个CTMS管理同时进行的临床试验，而在基于区块链的CTMS上的注册保持不变。值得注意的是，ctms可能需要额外的功能，如协议开发，这没有包括在我们的系统设计中，因为目前的协议开发程序足够复杂[ 27]，无需采用区块链等新方法来恢复现有进程，尽管目前的大多数工具可以与我们提出的基于区块链的CTMS集成，而无需进行大量安排。

本文的其余部分组织如下:(1)环境设置指定构建系统所需的硬件和软件的详细信息，特别是中所示的区块链适配器 图1；(2)以下章节将区块链设置描述为CTMS流程的每个阶段的智能合约，如 图1；(3)如所示 结果我们对研究计划、研究启动和研究实施进行了案例研究，以测试区块链的特性和整体性能，如可伸缩性。

在本研究中，我们使用一台配备了16gb RAM、一个i5处理器和一个1tb硬盘的笔记本电脑来代表权威机构的节点，使用5台配备了16gb RAM、一个Intel i3处理器和一个1.5 TB硬盘的Intel NUC机器来代表临床试验地点和主办方的节点。这些机器被安装在不同网络的两个不同地点。由于每个参与站点都要求符合法规，我们将每个区块链节点转换为符合当地卫生信息技术法规的区块链适配器[ 28］．所示 图2在美国，每个区块链适配器都安装了Ubuntu操作系统，而Ubuntu操作系统又运行基于以太坊的Quorum区块链客户端GoQuorum。一旦授权节点启动客户机，就会自动构建具有Raft共识机制的Quorum区块链。然后，当参与站点获得加入系统的权限时，管理中心将区块链适配器添加到区块链，并将能够与其他区块链适配器以及受健康IT保护的本地安全数据库通信。工具可以安装在区块链适配器上，并通过远程过程调用服务器与区块链集成。例如，由医学专家、统计学家、临床研究协调员和医学作者等专业人员组成的团队可以使用区块链适配器进行协议开发。现有的工具仍然可以按预期使用。唯一的例外(仅限于开发场景)是每次使用后在区块链中存储日志文件的能力。在所有其他方面，用户都可以利用区块链的独特特性，例如确保文件一致性和可跟踪性以确认编辑文件的用户，以及去中心化以提高分布式工作的效率，而不更改现有的遗留流程。每个适配器都安装了一个星际文件系统(IPFS)，这是一种创新的点对点分布式文件系统。存储在IPFS中的每个文件都被分配一个惟一的加密散列，用于索引和确保一致性。 Compared with other distributed file systems, the IPFS has shown great improvement in efficiency, scalability, and stability [ 29］．然而，IPFS的设计理念缺乏访问控制和文件使用跟踪的能力[ 30.］．然而，这使得它与区块链非常匹配。IPFS可用于数据存储，区块链用于内容管理系统。

在用户通过站点的区块链适配器注册区块链帐户后，将为每个用户(如参与者、研究人员、赞助者和其他用户)生成一个惟一的公共-私有密钥对。患者和潜在参与者必须在现场注册，以便试验站点的管理员可以证明他们的身份，并在他们同意的情况下将他们的本地患者ID映射到区块链帐户。公钥的哈希值(也称为区块链帐户地址)将用于表示用户的身份。私钥将用作数字签名。所有的交易在被记录到区块链之前都必须用发送者的私钥进行签名。每个组(如财务管理团队)除了单独的个人用户帐户外，还有一个综合帐户，每个帐户都映射到每个成员的综合帐户，以便在对组进行身份验证时，整个组可以共享权限。潜在的参与者必须访问试验站点，选择进入系统，并生成他们的区块链帐户，以便试验站点可以验证他们的身份。可以在图形用户界面(GUI)上使用用户名和密码或生物特征身份验证机制，而不是记忆密钥对，以便用户登录到区块链系统。

为了构建基于区块链的CTMS，我们做了以下假设:(1)每个参与站点，包括赞助商、试验站点、站点机构审查委员会和食品和药物管理局，需要提供至少1个区块链节点，该节点可以是任何可以安装Quorum区块链的电子设备;(2)当局(如食品和药物管理局)已启动区块链系统，因此所有参与网站需要在加入系统前通过证明其身份获得当局的许可;(3)每个参与站点都有一个管理员来操作系统。

随着临床试验越来越多地采用电子文档，文档的规划、共享和管理变得越来越关键和复杂[ 31］．eTMF是一种内容管理系统，用于在临床试验的整个生命周期中及时管理和协作重要的临床文件。然而，在大多数eTMF设计中存在一些持久的挑战，例如无法审计无法定位的文件;对及时性、质量或完整性的不准确度量;因信息丢失或变更而造成的不一致;以及由于不同的试验主文件(TMF)标准而引起的协作问题。我们的eTMF设计包含一个智能合约，用于控制文件访问、验证文件一致性和管理TMF开发中的协作，以及用于文件存储和文件索引的IPFS网络。 图3显示每个函数的智能合约源代码的一部分。

TMF文档列表和其他预期工件列表必须在研究计划阶段的开始在eTMF智能合约中确定。发起人必须将文件分配给团队成员，以便他们能够通过将区块链帐户添加到与每个TMF的文件ID相关联的智能合约中来共同工作。所有tmf在存储在IPFS之前都使用OpenSSL和一个随机生成的密钥对进行加密[ 32］．所有用户都可以使用文件散列从IPFS下载文件，但只有拥有发起人权限的用户才能从智能合约检索解密密钥来解密文件。当团队成员处理某个文件时，来自该成员站点的区块链适配器自动向智能合约发送一个标志，以阻止其他团队成员处理同一文件。当团队成员完成对文件的编辑时，区块链适配器将使用随机的新密钥对加密文件的新版本，将加密的文件上传到IPFS，从IPFS获得一个新的哈希值，并将解密密钥、哈希值和负标志发送给区块链以更新文件注册信息。完整性度量(已完成的预期工件的百分比)将自动更新。

对eTMF使用区块链技术可以提供以下独特的特性:(1)一致性—文件的每个版本都有一个存储在区块链中的哈希值，对文件的任何更改都将导致其新哈希值与原始哈希值不匹配;(2)可追溯性和可审核性——每个团队成员必须按顺序处理文件，以便任何更改都可以通过区块链事务历史记录跟踪到编辑用户[ 33](用户可以通过检查区块链中的日志文件来审计谁修改了文件，但只有发起人或权威机构知道用户的真实身份);(3)效率——使用IPFS作为文件存储比其他文件传输过程更有效，因为团队成员可以协同工作在同一个文件上;(4)安全性—通过区块链的安全设置，所有事务都被认为是安全的，因此只有收件人可以收到文件的正确解密密钥。

在研究团队选择了试验地点并定义了目标入组指标后，临床试验必须满足入组目标。患者招募被认为是成功的关键。然而，86%的临床试验未能按时实现招募目标。我们完善了我们早期的工作，那是一个基于区块链的招聘模型，使用智能合约进行自动匹配[ 13]，供在CTMS研究启动计划下使用，详情见 图4．我们开发了一个患者证书钱包，供患者在其本地设备上存储他们的密钥对以及由医疗保健机构颁发的证书。可验证凭证包含发行方信息，如医院ID和发行方ID、患者受保护的健康信息，以及在患者现场提交其区块链账户时由发行方进行和签署的区块链交易的ID。在此配置中，每个医疗保健设施都将受保护的健康信息映射到患者的公钥，但患者的私钥在本地维护。

想要参与临床试验的用户必须遵循为患者和参与者列出的相同程序。它们还需要提供使用其电子健康记录(EHRs)用于未来匹配目的的许可。医院管理员必须在招聘合同中输入基本用户信息，包括人口统计信息和过去访问的主要诊断。只要主办方将招聘纳入和排除标准输入智能合约，智能合约就可以通过匹配基本信息自动筛选潜在的参与者。初步筛选完成后，医院可以通过检查匹配用户的完整EHRs进行精确匹配。当用户完全匹配时，赞助者将向用户发送一个事务请求注册。未来仍需现场探访，但登记程序可透过发出同意书，并要求使用者使用私钥签署[ 34]，它将向智能合约发送一个确认交易。智能合约还包含诸如时间消耗、成本和留存率等个性化指标，用于评估团队在招聘过程中的表现和提高生产率的决策及时性。

区块链技术的特性非常适合招募和招募的需求，因为(1)透明度可以提高患者对临床试验的认识，(2)可审计性保证了临床试验的合法性，(3)匿名保护了患者的隐私，(4)非对称加密简化了患者的招募过程，(5)通过智能合约运行的自动匹配机制可以显著减少招募所需的时间。

在进行临床试验时，数据收集是评价和监测实验条件各方面(如药物效果)的最重要过程之一。与传统的纸质病例报告表格(CRF)仅以记录信息为目的相比，EDC系统用于电子方式收集数据，减少数据错误，提高整理过程的效率，实现更快的数据访问。然而，纸质表单和EDC系统都面临着一些挑战，如安全问题、数据不一致和数据输入不及时(缓慢)。所有临床试验都进行了监测，这是一个数据和安全性监测的过程。数据和安全监测委员会由来自生物统计学、医学和伦理学等不同领域的专业人员组成，负责监测患者安全和治疗效果。遗留数据监测方法为源数据验证(SDV)，资源密集型，占临床试验总预算的比例高达30%。我们设计了一个EDC合同，以有效地收集数据，减少SDV的需求，并持续监测患者的安全。

参与者在招募阶段向区块链提交同意后，来自每个试验站点的系统管理员必须在EDC合同的参与者列表中注册他们，以便将他们的区块链帐户映射到试验ID和本地患者ID。 图5中显示了通过智能合约转换的定制CRF 图5B.数据字段和类型(如选择和输入)可以在智能合约中定义，并由区块链适配器检索，以转换为基于gui的CRF。在每个参与者的现场访问后，研究者需要将记录输入电子CRF (eCRF)。然后，将使用站点的区块链适配器自动对记录进行加密、哈希和存储在IPFS中。 图6显示了数据通过GUI输入后的加密、存储和检索过程。智能合约将验证试验站点是否有存储参与者数据的权限，之后访问ID和解密密钥将通过Quorum区块链的私有交易发送。这确保了私有交易中包含的数据是加密的，并且只有接收者可以使用他们的私有密钥进行解密，或者站点的管理员可以将信息提供给发起人。赞助者的区块链适配器将自动从区块链检索解密密钥和哈希，解密记录，并哈希记录以与存储在区块链中的哈希进行比较。不匹配的散列将向试验站点创建一个警报，并让主办方发起进一步的调查。这可以消除伪造造成的数据不一致。然而，大多数edc都需要手动输入，而且人为数据错误也可能导致数据不一致问题。我们已在每个区块链适配器上实施了一个数据提取应用程序，可自动从访问记录中提取crf所需的数据，然后将其存储在安全的电子病历数据库中，以减少人为错误的风险。然而，大多数crf的部分数据字段是面向试验的，不包括在EHR中，这意味着仍然需要手动输入。尽管区块链的不可变特性被设计为所有记录都不可更改，但由于无意的人为错误，仍然可能发生一些修改。 However, the updated (erroneous) records cannot replace the previous input and will contain a pointer to the former hash of the data record for future validation. In this blockchain-based CTMS system, safety monitoring relies on the investigators to report through the EDC so that the safety monitoring team can evaluate only true issues of data and safety.

在本模块中，使用区块链和IPFS进行EDC有以下好处:(1)不可变性通过数据分析确保数据输入的一致性，减少SDV的需求;(2)可追溯性提高了对记录的变更人、变更时间和变更方式的可审核性;(3) IPFS的效率允许快速的数据检索;(4)区块链的安全属性保护患者隐私和数据安全。通过在区块链适配器中添加自动提取机制，数据收集过程的效率和准确性得到了显著提高。

当最后一个参与者完成他们的现场访问时，临床试验将进入收尾阶段。将有一个结帐清单，可以由赞助商和使用eTMF的团队合作完成。临床试验数据库可以被锁定，以防止最终数据验证后的未来更改。必须进行统计分析来评估临床试验的结果。在基于区块链的CTMS系统中，我们在每个区块链适配器中为几个统计模型创建了几个R脚本，并在智能合约中添加了可用的统计方法的名称。统计人员可以使用现有的脚本或使用他们喜欢的统计工具来分析最终数据，然后生成最终的统计报告。出于验证的目的，必须对源代码进行加密并存储在IPFS中。团队成员或权威机构可以向发起人请求解密密钥，并使用源代码和临床试验数据再现结果。

分析临床试验的障碍主要是选择性报告的障碍[ 35]，报告数据不完整[ 36]，以及缺乏适当的统计方法[ 37］．区块链通过其不可变性和可审核性特性为这一阶段的挑战提供了解决方案，这有助于确保报告的完整性。分析的数据和应用的方法将在区块链中存储一个日志文件，以便研究组和权威机构可以在任何时候重新生成结果，以验证分析方法审计的完整性和适当性。

许多组成部分都可能增加临床试验的成本，如监管服务、启动和医疗写作，这些都可能在财务管理方面带来挑战。在本模块中，我们使用了对试验地点和患者的支付和补偿[ 38]作为区块链技术作为财务管理工具的潜在用途的一个例子。核实何时及如何向受助人支付款项的付款或偿还要求是一个耗时的过程，使按时付款成为一项挑战[ 39］．在本模块中，我们设计了基于区块链的CTMS中的智能合约和协作验证网络。

在临床试验开始之前，研究团队应该定义一个支付实体(以及支付项目)的列表，并将该列表输入到智能合约中。这样可以规范应付项目，降低隐性费用的风险。对于相同的应付款项目，每个试验场地可能有不同的费率。费率还必须通过只有主办方和试验站点才能访问的智能合约来定义。对患者的补偿通常基于参与者参加研究所需的时间。在每次访问之后，试验站点必须向区块链发送一个请求事务，其中包含所花费的时间和应支付的项目，将加密的证明存储在IPFS中，并将解密密钥和哈希发送给发起者。临床试验财务管理团队可以对证明进行验证，并将付款请求发送给主办方。包含付款收据的交易将从发起人发送到试验站点，并在试验站点的GUI中将请求的状态标记为已支付。对试验站点的支付或偿还具有类似的过程，因为试验站点向发起人发送包含应付项目的请求事务，并等待批准。然而，应付项目可能不包括所有要求的付款。 Trial sites need to follow the same request process with 额外的项目在应付项目中。赞助者可以合作验证证明，并为额外的项目定价以支付。

使用区块链技术进行财务管理有以下好处:(1)只要赞助商同意，针对不同的试验地点可定制的收费标准(所有应支付项目和费率最好在智能合约中定义，以加快验证过程);(2)可追溯特性确保所有请求和支付都可由请求者和接收者进行追溯(所有证据需要存储在IPFS中);(3)不可变特性确保付款后的请求、付款和付款证明是不可修改的;(4)区块链的安全属性保护用户隐私。

我们实现了基于区块链的CTMS，并将其安装在6个区块链节点上，分别代表1个权威机构、2个发起者和3个试验站点。每个区块链节点已转换为区块链适配器。我们进行了2个临床试验，每个试验地点有1000名参与者。我们进行了3个案例研究来模拟研究计划、启动和执行部分中描述的过程，以评估系统的可行性和性能。进行这些研究也是为了评估在 研究收尾和 研究金融章节，例如确保统计工具记录的数据与报销或支付表格的一致性。

在此阶段，区块链系统的主要好处是记录基本文件中的所有更改并确保文件一致性。该案例研究模拟了TMF协作过程，因为所有专家都在处理同一个文件 protocol.txt和分享一个 伞ID用于加密的目的。本案例研究的目标是测试(1)在主文件上协作时处理文件冲突的能力，(2)使用区块链的属性确保文件更改的可跟踪性和可审计性，以及(3)有效地将文件存储到IPFS中并从IPFS中检索文件的能力。我们为每个节点创建了2个帐户，代表来自每个参与站点的2名专家，以模拟TMF协作过程。该脚本的设计如下:(1)专家从智能合约中获取文件哈希值，并使用哈希值从IPFS中获取文件，(2)专家将他们的区块链ID(用于跟踪验证目的)写入文件并保持文件打开10秒，(3)加密文件并将新的哈希值存储到智能合约中，(4)重复该脚本20次。脚本部署在每个区块链适配器上，所有脚本同时运行。如果文件正在打开，则该文件将不可检索。在这种情况下，脚本将继续运行，直到成功执行为止。

12分38秒后，脚本成功执行，所有60条记录被移动到最终协议文件中，如 图7A.可以通过跟踪交易从区块链跟踪记录。例如，第一个记录被记录在块7内的事务中，如 图7B中，我们可以从块中提取事务ID，并使用该ID检查详细信息，如 图7C.然后，可以使用存储在事务中的散列从IPFS中检索加密文件，并使用伞ID下的解密密钥进行解密，如中所示 图7D。

除了区块链的透明度、可审核性和匿名性等特性外，该模块的主要贡献是提供了一种自动匹配机制，可以过滤出符合招聘标准的潜在参与者。我们重复了之前招聘工作中的案例研究[ 13]使用基于quorum的方法来评估准确性和性能，并将其与我们之前基于以太坊的方法进行比较。案例研究模拟了参与者匹配和招募过程。本案例研究的目的是测试自动匹配引擎的准确性和效率，以及招聘过程中的匿名性。

我们从监测、流行病学和最终结果数据库中选择了6000例乳腺癌患者记录，并将它们平均分布到3个临床站点。从10个乳腺癌招募临床试验中选取常见的纳入和排除标准来模拟招募过程。我们创建了一个脚本，用标准和患者记录(如人口统计信息和初步诊断)填充智能合约。在调用自动匹配功能后，6000名患者的区块链账户中总共有1145个在1.39秒内被匹配，这略好于我们之前的以太坊方法所产生的2.13秒。

该案例研究使用通过智能合约设计的样本eCRF模拟了临床试验中的数据收集过程。创建了一个脚本来模拟数据捕获过程:(1)脚本从3个试验站点适配器为eCRF定义的数据字段随机生成数据;(2)试验站点适配器使用随机公钥对数据文件进行加密，将加密后的数据文件存储在IPFS中并获取哈希值，通过私有交易将解密密钥和哈希值发送给发起人;(3)发起人的适配器从IPFS中检索数据并解密数据文件。本案例研究的目标是测试以下几个方面:(1)从输入到检索的数据一致性，(2)数据收集事务的成功率和准确性，以及(3)系统的可伸缩性和效率。

我们每一秒钟从每个区块链适配器在每个参与者上运行脚本，持续一小时。有120万个事务写入区块链，平均延迟为1.73秒，每秒335.4个事务(TPS)，这是区块链可伸缩性的一个关键度量指标。其余事务保存在缓冲区中，以便依次将它们推入区块链。它花了近18个小时将脚本生成的2160万个事务发送到区块链，成功率为100%。所有的记录都被精确地收集。 图8显示同时提交2000个事务后区块链的性能。平均TPS为458.9 (SD 21.224)，但在模拟过程中逐渐下降并趋于稳定。从我们的模拟结果来看，TPS与块生成时间无关。

由于脚本3是纯链下的，因此其稳定性基于IPFS的性能和适配器设备的规格。我们在稳定性测试中没有包括脚本3，因为许多研究人员已经证明了IPFS的性能[ 40］．为了测试系统的健壮性，我们在事务完成后手动关闭发送方的区块链适配器，发现接收方仍然可以检索数据。

除了可伸缩性测试外，我们还评估了在临床试验的不同阶段至关重要的各种区块链特性。的可审核性、透明性和不可变性 研究计划部分。我们手动提交恶意交易，使用伞ID之外的随机区块链帐户篡改当前eTMF。这些事务被区块链自动过滤掉，没有响应。所有的交易都是公开审计的，记录的数据不能更改。通过我们的模拟，区块链+ IPFS对于文件的存储和检索也是有效的。在研究启动案例研究中，我们主要测试了通过智能合约进行主体匹配的可行性和有效性。仿真结果表明，该智能合约可以在不暴露患者身份的情况下准确、高效地匹配潜在参与者。在案例研究过程中，我们评估了区块链的数据一致性、可扩展性效率和鲁棒性。TPS是衡量区块链可伸缩性的关键指标，与以太坊相比，Quorum区块链表现出更好的性能。所有合法交易已成功执行并记录在区块链中。 The blockchain also shows robustness when a single node fails in our simulation.

所提议的体系结构的主要限制是，医疗保健设施必须合作提供区块链适配器来加入系统。由于区块链适配器需要与受当地卫生保健设施防火墙保护的安全数据库通信，并将机密文件和患者记录存储在防火墙外的IPFS中，因此卫生保健设施需要遵守当地卫生信息技术条例来设置区块链适配器。虽然区块链适配器没有硬件要求，但是设备规格可能会影响它们的性能。从我们的模拟经验来看，过多的事务生成可能会占用内存并破坏区块链节点。之前的一项研究评估了Quorum区块链使用强大的云服务作为8个区块链节点的可伸缩性，他们使用Raft共识机制的8个节点的测试结果具有类似的TPS，但延迟略低，为1.4秒，而我们的延迟为1.7秒[ 41］．这两项研究都以经验证明Quorum区块链是稳定的、健壮的和可扩展的。另一个限制是设计的eCRF仅用于模拟目的，数据是随机生成的，以测试系统的可扩展性。真正的eCRF可能有更复杂的设计，但由于数据是通过IPFS收集和传输的，而区块链仅作为密钥分发器、访问控制器和日志审计员，区块链事务的大小不应该有重大变化，这将导致对区块链系统的可行性、可伸缩性和稳定性的担忧。

我们未来的工作将继续调查临床试验过程的需求，并在拟议的基于区块链的CTMS架构中添加更全面的功能，例如添加机器学习工具来持续监测患者状况，预测副作用和总体结果。当前安全监测过程中所描述的 研究行为部分依赖于EDC流程。然而，只有在临床试验进行了一段时间且数据达到某一点时，数据和安全监测委员会才会召集。在Study Conduct模块中添加人工智能组件可以实现更高效的监控。我们还将研究使用区块链技术在CTMS设计方面的更多潜力，例如将安全多方计算与区块链集成，用于计算应用，如主题匹配，并使用加密货币概念构建新的CTMS，以帮助确保及时验证和支付。

在这项研究中，我们描述了一个基于区块链的CTMS，涵盖了4个不同的临床试验阶段。通过我们的仿真过程，我们实证地证明了区块链体系结构中每个应用的可行性。与我们之前研究的以太坊区块链上的可伸缩性测试相比，Quorum区块链表现出了整体更好的性能。这项工作的独特贡献在于探索区块链技术在针对ctms需求方面的好处。这包括几个基本功能(每一个都是临床试验过程的一部分)，使用独特的区块链适配器设计来支持一个高效、安全、可跟踪、透明和可审计的管理系统。我们的系统设计、实现和模拟结果证明了区块链在创建CTMS方面的潜力，我们建议这应该作为卫生IT界考虑这一新兴技术的通知。