SARA电子健康干预措施是由服务药房组织开发的。服务药房组织支持独立但附属的社区药房(即服务药房)的日常业务运营，以提供高质量的药学服务，并提供线下和在线交流。服务药房组织开发了SARA，以支持和准备药房的吸入药物的第二次分配。然后使用SARA及其相应的问卷进行初步研究。通过对药剂师以及哮喘和COPD患者进行两次焦点小组访谈，收集了关于如何改善干预的相关输入，了解了他们的需求和偏好。他们的意见被用来尽可能地改善干预。

SARA旨在通过提供有关此类药物的信息和支持知识来改善吸入药物的正确使用。SARA是一个在线平台，包含以下内容:(1)有关吸入药物、用法和副作用的全面信息;(2)吸入讲解视频;(3)有关哮喘和COPD的信息视频;(4)花粉预报;(5)在SARA开始后的第15天通过电子邮件发送给个人的调查问卷。服务药房组织制定了一份7项问卷，评估患者吸入药物使用和相关经历、担忧和怀疑、困难和副作用( 多媒体附件1)．问卷调查基于荷兰国家药物患者咨询指南，特别是关于吸入药物的第二次分配，该指南当时正在开发中[ 19］．本会诊指南旨在支持社区药剂师在药剂师向患者提供药物会诊期间提供以患者为中心的护理。在与药剂师的焦点小组中讨论了七个起草的问题，反馈随后用于改进问卷，以最大限度地提高其可靠性。问卷的结果会自动转发到相应的药房。接下来，如果遇到任何重要的问题，如遇到一个或多个严重的副作用，药剂师可以提供必要的后续护理。后续护理的类型和强度可以根据确定的患者需求和偏好以及药剂师的资源进行调整。药剂师经过培训，在提供额外的支持之前确定患者的个人需求，特别是因为SARA可以识别那些有额外需求的人。后续护理可以包括额外详细的吸入指导或培训(例如，当患者遇到吸入困难时)，提供关于如何正确使用药物的额外信息(例如，当患者报告不知道何时服用药物或是否可以将药物与其他药物联合使用时)，或提供关于服用药物的重要性及其效果的额外信息(例如，当患者报告不知道何时服用药物时)，当患者报告由于怀疑药物是否有效而没有服用药物时)。后续护理可以通过额外的药房访问、额外的家访、电话或聊天等数字通信工具来提供。

本研究采用非随机的前后研究设计。药房配药数据用于比较一段时间内(即实施SARA前一年与实施SARA后一年，以下通常称为“一段时间内”)和组间(即SARA与对照组参与者)患者水平的药物配药数据。

由于该研究被莱顿大学医学中心医学伦理委员会(MEC)宣布不属于涉及人体受试者的荷兰医学研究法案的范围，因此没有申请伦理批准。G20.030)。

从2017年初开始，SARA已在荷兰约400家服务药房实施。并非所有的服务药房都参与了SARA。由于软件程序冲突等原因，一些药店无法参与SARA。其他药房由于人员问题而拒绝参加SARA，从而导致没有资源来实施不同的新工作方式。

在参与的药店中，个体在药房访问时，在收集哮喘、COPD、支气管炎或其他适应症的吸入药物时，提供SARA。更具体地说，根据世界卫生组织(世卫组织)制定的解剖治疗化学(ATC)分类，患者在被分配用于治疗阻塞性气道疾病的R03类药物时，给予SARA。[ 20.］．药剂师邀请患者参与SARA的诱因是分发R03类药物。然而，如果药剂师认为病人没有资格参加SARA，他们可以选择不向病人提供SARA，例如那些住在养老院的人或那些数字文化水平非常有限的人。当对SARA感兴趣时，参与者随后被纳入干预。否则，他们被要求表明他们是否在那个特定的时间点对SARA不感兴趣或永远不会感兴趣。药剂师在药房配药数据库中登记了患者的选择，以及他们的选择被登记的日期，从这里开始称为“注册日期”。如果患者想要参加SARA项目，他们可以由他们的药剂师登记，之后他们会收到一个注册确认链接，并能够开始相应的项目。在日常实践中，患者选择在数据库中登记的过程有时会延迟，药剂师在实际配药后一段时间才在药房配药数据库中进行正式登记。对SARA感兴趣并随后同意参加SARA的患者被归类为SARA参与者。那些不感兴趣的人被归为对照组。 Additionally, patients who collected their inhalation medication and who were never offered SARA were categorized as control participants as well.

使用以下两种选项之一计算指标日期:(1)如果注册日有可用的r03药物配药，则将注册日定义为研究指标日期，或(2)如果注册日没有可用的r03药物配药，则将注册日之前的最后配药日期定义为研究指标日期。随后，指数日期用于计算每个参与者的具体分析期间(即实施SARA的前一年和后一年)。更具体地说，指数日期被编码为实施SARA后分析年份的开始日期。实施SARA之前的准确分析年份被编码为指数日期的前一年，不包括指数日期本身。 图1给出了使用选项2计算指数日期的示例，在这种情况下，参与者的注册日期为2016年5月31日。由于该日无法配药，因此以注册日前最后一次配药日期(即2016年5月30日)为指标日。随后，将2016年5月30日定为实施后一年的开始日期，而SARA实施前一年将涵盖至2016年5月29日。

信息和通信技术服务提供商NControl获得了2015年1月至2020年9月荷兰不同地区382家服务药店的药物配药数据。根据《一般资料保障规例》第4(5)条[ 21］．NControl向莱顿大学医学中心的主要研究人员提供了这些化名数据的选择，包括患者人口统计数据(即出生年份和性别)、疾病适应症(即哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎或其他)、服务药房的名称以及药物配药记录，其中包括配药类型、ATC代码、相应的配药日期、配药量、估计覆盖天数等详细信息，以及规定的每日剂量。这些数据并不归属于特定的数据主体 ；这些主体由不能用于直接识别自然人(即数据主体)的个人标识符数字表示。

研究人群包括在382家服务药房之一收集R03药物的个人。纳入分析的资格标准如下:(1)第一次可获得配药记录时年龄为18岁或以上的患者，(2)注册为SARA或对照参与者的患者(即SARA参与状态无缺失数据)，以及(3)从指标日期到最近一次r03 -药物配药的时间最长为30天。之所以选择这第三个纳入标准，是因为在参与者去药房收集R03药物时，总是提供SARA，如果从分配日期到注册日期之间的时间超过30天，我们认为这是一个潜在的偏倚来源。然后，我们推测，这表明药师参与SARA注册的显著延迟，这将导致不确定“SARA实施前”和“SARA实施后”的操作期。第四个合格标准是患者必须有哮喘或COPD的适应症，不包括哮喘或COPD以外的适应症患者。第五个也是最后一个合格标准是，患者必须在2年分析期开始前至少有一个药物调剂记录，在2年分析期开始后至少有一个记录，以确保分析期间调剂数据的完整和最新。除了上述五项合格标准外，对于药物依从性和抗真菌治疗的次要结果，还制定了额外的结果特异性合格标准(见结果测量部分的相应小节)。

每项结果测量的研究人群特征通过描述性统计进行总结:连续变量的平均值和SDs，二分变量和分类变量的计数和百分比。分析SARA和对照组之间的潜在差异 t正态分布连续变量的检验和类别变量的卡方检验。

使用独立的方法分析急性加重率和药物依从性的结果测量的差异 t测试以检查两个研究小组随时间的潜在差异。更具体地说，通过减去实施SARA前一年和实施SARA后一年的结局评分(即吸入药物慢性使用者亚群的加重率和PDC疮)，计算每个患者的差异评分。此外，对于吸入药物新使用者亚群体，采用独立样本 t进行了测试，以调查SARA和对照组参与者在实施SARA后一年内药物依从性的差异。协变量(即年龄和性别)的潜在影响通过协方差分析进行检验。这些分析的结果仅在协变量有显著影响的情况下提出。

采用混合效应logistic回归分析两个研究组使用抗真菌药物患者的相对数量随时间的变化。在本分析中，纳入时间(即指标日期之前和之后)和研究条件(即SARA vs对照)的相互作用项，以分析各组之间随时间的变化。协变量(即年龄和性别)的潜在影响通过将其作为交互项添加到模型中进行测试。这些分析的结果仅在协变量有显著影响的情况下提出。

所有的分析都是在包括哮喘患者和COPD患者的总人口中进行的。为了探索目的，分别对哮喘患者和COPD患者亚群进行了分析。对于所有的分析，显著性水平为 P≤。05was used, and a Cohen d被计算来测量效应大小。所有分析均在SPSS Statistics for Windows (version 25.0;IBM公司)。

所纳入患者的流程显示在 图3．研究总人群包括9452名哮喘或COPD患者。其中，25.39% (n=2400)参加了SARA, 25.73% (n=2432)表示他们对使用SARA不感兴趣，48.88% (n=4620)没有被邀请参加或表示他们不想在特定的时间开始使用SARA。由于每个结果测量的纳入标准不同，每个结果测量的人口学特征分别呈现( 表1)．总体而言，研究人群的平均年龄为60.8岁(SD 15.0岁)，近三分之二的研究人群为女性。在所有不同的亚人群中，使用SARA的患者的平均年龄明显低于对照组的患者。总的来说，与SARA组相比，对照组的男性比例明显更大。表S1 多媒体附件2分别显示了哮喘和慢性阻塞性肺病每种疾病指征的研究样本的特征。

在实施SARA的前一年，63.00%(5955/9452)的研究总人群有0次恶化(范围0-12)。在实施SARA后的一年中，56.00%(5293/9452)的研究人群发生了0次恶化(范围0-14)。在两个研究组中，实施SARA后一年的平均病情加重率较高(SARA:平均0.73;对照:平均0.82)比前一年(SARA:平均0.68;对照:平均0.67)。然而，如图所示 表2，随着时间的推移，SARA组和对照组患者的急性加重率有显著差异，表明SARA组急性加重率的增加明显较小( P= .002) ．探索性分析结果如表S2所示 多媒体附件2．在两组哮喘和COPD患者中，SARA组的平均加重率随时间增加(哮喘:平均增加0.07;COPD:平均增加0.03)和对照组(哮喘:平均增加0.17;COPD:平均增加0.12)。如表S2中所示 多媒体附件2，在哮喘参与者中，各研究组之间的恶化率差异显著( P=.003)，表明与对照组参与者相比，SARA参与者随时间的加重率增加明显较低。在慢性阻塞性肺病人群中，SARA组和对照组在急性加重率随时间的变化方面没有发现显著差异(表S2) 多媒体附件2)．

在两个研究小组中，与实施SARA的两名参与者相比，在实施SARA的一年后，慢性服毒者亚人群的平均PDC高于实施SARA的前一年(之后:平均77.26;前:平均70.53)和对照参与者(后:平均77.77;之前:平均值73.29)。然而，随着时间的推移，SARA组和对照组之间的变化有显著差异，表明SARA组药物依从性的增加显著更高( 表3)．

对哮喘患者和COPD患者的慢性用户亚组重复分析的探索性结果见表S3 多媒体附件2．对于慢性用药的哮喘患者，在SARA组和对照组之间没有显著差异的情况下，药物依从性有所增加。对于慢性吸毒者，性别是一个显著的协变量。对该亚人群中男性和女性的分析表明，与对照组参与者相比，SARA参与者对男性药物依从性的增加明显更高。对于女性，随着时间的推移，SARA和对照组在药物依从性方面没有显著差异。

当比较两组COPD新患者实施SARA后一年的服药依从性时，与对照组相比，SARA组的服药依从性明显更高(表S4) 多媒体附件2)．在哮喘新使用者亚群中，研究小组之间没有发现显著差异。

如 表4，与前一年相比，SARA参与者(6.4% vs 5.4%)和对照参与者(6.1% vs 4.7%)在实施SARA后被分配抗真菌药物的相对平均人数较高。结果显示，在SARA组和对照组之间，同时服用ICS和抗真菌药物的参与者的相对数量没有显著差异( P= .82)。此外，在探索性结果中，在哮喘和COPD患者亚组中，SARA患者与对照组患者的抗真菌治疗随着时间的推移没有发现显著差异(表S5) 多媒体附件2)．

本研究通过比较SARA和对照参与者在实施SARA前后一段时间内的药房配药数据，调查了基于药房的电子健康干预SARA的有效性。结果显示，随着时间的推移，与对照组参与者相比，SARA参与者的加重率增加较小。此外，在SARA组中，与对照组相比，长期吸入性药物使用者随着时间的推移，药物依从性有明显的增加。最后，在抗真菌治疗方面，研究小组之间没有发现显著差异。

虽然观察数据并不完全允许得出因果结论，但随着时间的推移，SARA参与者中加重率的显著较小增长可能表明SARA的有益作用。包括行为干预和综合疾病管理计划在内的早期临床干预研究也发现对哮喘参与者的恶化率有积极影响[ 29， 30.］．然而，SARA有可能以侵入性更小、耗时更短的方式帮助控制病情恶化;这可能在物质和非物质成本的降低上表现得很明显，例如药剂师进行随访的时间减少了。

关于药物依从性的结果表明，与对照组参与者相比，SARA组中吸入药物的慢性使用者在药物依从性方面有明显更高的增加。这一发现与之前的一项元分析相一致，该分析研究了电子健康策略以提高ICS用户的药物依从性[ 18］．然而，需要注意的是，在实施SARA之前和之后，SARA参与者的平均药物依从性低于对照组参与者。一个可能的解释是选择偏见。症状较严重的患者可能更有可能被药剂师邀请参与SARA干预，因为他们可能更经常去药房，而症状较严重的患者通常表现出较低的药物依从性[ 10］．另一方面，症状更严重的患者可能只是考虑到他们更高的疾病负担，对参与SARA干预更感兴趣，这反过来可能会导致结果偏倚。吸入药物的新使用者通常比长期使用者有更低的药物依从性得分，这一发现强调了分别分析这两组患者的重要性，因为他们似乎有不同的依从性模式。

在对慢性吸入性药物使用者COPD患者的分析中，发现了男性和女性之间的有趣差异。结果表明，该亚人群中的男性从SARA中受益更多(即，与对照组相比，药物依从性增加)，而女性(即，SARA和对照组参与者之间没有差异)。关于自我管理干预的反应与性别相关的差异的研究很少。一篇叙述性综述确实讨论了一些证据，表明女性在正确使用吸入药物方面存在更多困难[ 31］．此外，一项系统综述讨论了肺部康复反应性别相关差异的混合结果[ 32］．因此，似乎有一些与性别相关的差异的证据可以解释我们的发现;然而，需要更多的研究来调查患者在依从性方面的个体差异，基于他们的特征、信仰和对依从性的态度。

在ICS使用者亚群中抗真菌治疗口腔念珠菌病方面，随着时间的推移，各组之间没有发现差异。这些结果应仔细解释，因为所包括的样本很小，可能限制了检测统计显著性的能力。据我们所知，这是第一项分析哮喘和COPD患者的电子健康干预对抗真菌治疗的影响的研究。探索性分析显示，在哮喘患者亚群中，与对照组相比，随着时间的推移，SARA的加重率更有利。在COPD患者亚群中未发现这种效应。我们的结果与之前的研究一致，该研究调查了一项基于临床的干预措施，旨在改善吸入器技术，该干预措施仅对哮喘患者有积极作用，但对COPD患者无积极作用[ 33］．这可能是哮喘患者比COPD患者从教育干预元素中受益更多。或者，这可能是由于随着疾病的发展，控制COPD症状变得更加困难，或者COPD通常是由吸烟引起的，戒烟是相当具有挑战性的。

此外，探索性结果显示，与对照组参与者相比，SARA参与者在实施SARA后的一年内，吸入药物的新使用者有更高的药物依从性，但仅在COPD患者亚群中，而在哮喘患者中没有。此外，COPD患者通常比哮喘患者有更高的药物依从性。这与文献表明COPD患者通常比哮喘患者有更好的依从率是一致的，对此有多种解释[ 34］．首先，它可能与不同的疾病病程有关;例如，在哮喘患者中，药物的使用可能比COPD患者更依赖于季节[ 34］．其次，COPD患者通常会经历更一致和更严重的疾病症状[ 34］．第三，年龄越大，粘附性越强，COPD患者通常比哮喘患者年龄大[ 35］．

本研究的结果应根据几个优点和局限性来解释。这项研究的一个主要优势是来自荷兰不同地区数百家药房的数千名患者的大量药房配药数据。这很可能有利于研究结果的泛化。此外，这些类型的试验比随机对照试验更有助于外部效度[ 36］．此外，该数据集允许纵向研究比较实施SARA前后的数据，并连续登记患者，而不是在特定时间段内。因此，季节效应或国家指导方针的影响预计是有限的。关于研究的局限性，研究结果基于回顾性药房配药数据。这种设计有一些局限性，比如数据最初并不是为了回答特定的研究问题而设计的。事实上，药房配药数据有限，因为没有提供有关药物实际使用情况的信息，更具体地说，是否、何时以及多久使用一次配药。尽管如此，配药数据通常被用作药物依从性的代表。 37， 38］．未来的研究可以考虑纳入其他药物依从性的测量方法，例如药物使用的自我报告、智能吸入器设备或代谢物水平的测量[ 37， 39- 41］．另一项研究的局限性与通常使用的“至少一种”方法计算PDC作为药物依从性指标有关。这种方法没有考虑药物滥用的可能性。此外，当使用药物的最高库存记录时，PDC可能会略有不同[ 42， 43］．此外，我们在解释结果时假设，更好的药物依从性是更好的自我管理技能的结果。然而，更低的药物依从性可能是良好自我管理的标志，因为患者可能只在实际需要时才服药。这是未来研究的一个有趣课题。此外，未来的研究可以结合多种方法来计算药物依从性，以提供更全面的结果测量。Menditto等人最近发表的一篇文章[ 43]提出了测量持久性作为一种实用的和信息丰富的药物依从行为的测量，这将允许对依从策略进行基准测试。因此，这些策略将促进交叉研究比较，并可能有助于确定计算药物依从性的黄金标准[ 37， 38， 44］．这个实用的试验只允许基于药房配药数据的依从性测量。更具体地说，PDC是评估多种药物治疗情况下药物依从性的首选方法。药物持有率(MPR)等替代指标将无法涵盖多种药物治疗，因为其数字是期间内供应的天数之和。在使用多种药物的情况下，必须对每种药物的MPR进行平均，从而导致无效比率可能超过100%的倾斜结果。因此存在偏差，例如没有考虑到过度使用和库存，但使用PDC是一个经过深思熟虑的选择。

研究的另一个局限性是，不清楚药剂师提供的支持的类型或强度。因此，不同的药剂师可能会为患者提供不同类型的支持。尽管这是量身定制的干预措施所固有的，但它仍值得研究 什么支持的类型有最有益的效果。这还包括识别 当， 如何, 有多少应该提供支持。解决这些问题有助于制定和加强循证干预措施[ 45］．需要提及的最后一个研究局限性是SARA和对照组参与者之间的人口统计学特征差异。更具体地说，SARA参与者普遍较年轻，且多为女性。尽管这种差异在非随机研究中并不罕见，但它们可能造成了选择偏差[ 46］．然而，SARA在原则上是提供给各种不同程度症状的参与者的。因此，SARA组中可能有偏见的参与者选择很可能代表这些组的潜在未来电子健康干预用户组。另一个需要考虑的重要方面是，针对SARA干预的问卷调查可能会提高患者对药物依从性的意识，但这不太可能直接强烈影响依从性行为。在未来的研究中，这可能是需要考虑的问题。需要更多的研究来得出关于SARA有效性的确切结论。需要一个随机对照试验来得出因果结论，然后也可以用于成本效益分析，其中，除了药房配药数据之外，还可以收集其他数据，例如:(1)衡量药物依从性的其他来源，(2)有关加重率的客观数据，(3)吸入药物的实际和正确使用，以及(4)可能影响药物依从性的卫生系统特征(例如，患者-提供者互动质量和程序要素)[ 46］．此外，定性研究将允许更多地洞察用户体验，随后可用于优化干预。与此同时，调查患者对SARA干预的不同组成部分(例如，教育材料和药剂师的在线支持)的可接受性和有效性将是有趣的。此外，更好地了解药剂师的观点是值得的，例如，他们对电子健康的总体态度，特别是SARA, SARA的可用性是什么，以及SARA如何在药房中使用(即，它是否增加了护理过程的效率?)?对未来研究的另一个建议是分析SARA的长期有效性。

这项研究表明，SARA有可能帮助患者降低病情恶化率和提高药物依从性。在大规模实施之前，对患者和药剂师的观点进行更彻底的定量和定性调查将是有价值的。通过这种方式，可以最大限度地发挥干预的全部潜力，确保干预符合这两个利益相关者的需求和偏好。在考虑实施策略时，可以调查和考虑实施障碍和促进因素，例如将SARA纳入药剂师的工作流程，以及药剂师提供量身定制的后续护理的能力[ 47， 48］．

这是第一项评估多成分电子健康干预措施促进正确用药有效性的研究。结果表明，这种干预有可能降低恶化率和提高药物依从性。这可能随后具有重要的临床意义，并导致更好的患者结果，并可能降低医疗成本。