药物依从性工具的开发是基于不依从性的情感、认知和实践成分。它包括3个要素:患者问卷、药房设备和量身定制的干预。所有患者填写问卷;然而，干预组和对照组在第二次配药时向药剂师提供的患者信息、额外的药学培训以及通过量身定制的干预措施解决潜在风险和障碍的建议方面存在差异。

在线问卷由两部分组成。首先，使用概率药物依从性量表(ProMAS)来衡量不依从性风险。ProMAS是一份包含18个项目的有效问卷，用于评估一般的不遵守行为[ 22］．原始问卷中的一个问题被排除在外，因为验证研究结果显示，该问题的模型拟合程度远远低于其他问题[ 22］．对于那些在那个时间点没有长期使用药物的患者，需要排除另外两个问题。为了了解这是否适用于特定的患者，我们在ProMAS之前询问了患者是否已经在服药。如果回答“否”，则提交15个项目的问卷，其中不包括有关长期用药的问题;此外，还提出了17项问卷。患者被邀请在第一个配药处参与研究。参与的患者在第二次分发之前不久收到了问卷。如果他们在第二次配药时没有回答问卷，他们会被要求在药店回答问卷。因此，患者的回答评估了他们在至少10天内坚持服药的经验。

这些项目由带有yes/no回答类别的语句组成。陈述的例子有:“我至少发生过一次忘记吃药的事”;“当我离开家时，我偶尔不吃(一种)药。”跳过的项目与改变药物使用和迟到续药有关，因为这些问题考虑的是长期服用药物的经验。一个考虑长时间用药的原始问题(“在过去的一个月里，我至少忘记服药一次”)被改成了“自从第一次配药以来，我至少忘记服药一次”。

其次，障碍问卷测量了以下导致不依医嘱的情感、认知和实际障碍的存在程度:对药物的感受(情感)、对副作用的恐惧(情感)、对药物使用的担忧(情感和认知)、必要性信念(认知)、对药物的态度(认知)、自我效能(认知和实际)、不方便(实际)和对药物方案的应用(实际)。障碍问卷是在早期研究中开发和验证的(数据未显示)。首先，根据文献中关于药物依从性与药物不依从性关系的现有证据，列出了25个依从性决定因素的清单[ 8， 23- 27］．其次，通过对这25个决定因素列表进行评估，使用现有(较短版本)的工具对其存在的结构进行评估，并在工具不存在的情况下自组成项目。第三，在荷兰和英国，对1247名服用药物治疗慢性疾病的患者进行了问卷调查。此外，通过补药评估他们的服药依从性。最后，基于预测建模，选择对药物不依从性有显著预测性的决定因素，并排除预测性较差的决定因素。由此产生了一份简短且易于管理的问卷，其中包括24个项目，筛选一组8个决定因素(命名为障碍)，这些决定因素已被证明对药物不依从性有显著影响。问卷需要筛选患者潜在的障碍，而不是经过验证的评估。结果在患者和护理人员之间的对话中得到验证。项目和回答类别的例子如下:

障碍问卷的答案被翻译成视觉障碍概况，将每个领域表现为一个圆:一个小圆对应一个“需要更多关注”的障碍;一个较大的圆圈代表“请求关注”;最大的圆对应“无障碍”( 图1)．当没有发现障碍时，剖面图的视觉表现故意显示最大的圆，以强调患者的优势(完整的圆)，并将障碍表示为成长的机会(从小到大的圆)。

资料显示了8种潜在的依从障碍:2种情感障碍( 对药物的感受而且 害怕副作用)、1情感/认知障碍( 对药物使用的担忧)、2个认知障碍( 需要信仰而且 对待药物的态度)， 1认知/实践障碍( 自我效能感)和两个实际障碍( 带来的不便而且 应用用药方案)．

干预药剂师和他们的药剂师助理接受了3小时的培训，包括以患者为中心的动机性沟通的介绍，第二次配药讨论的演示和使用角色扮演的技能练习。培训由一位在以患者为中心的沟通技巧方面具有专长的心理学家提供。心理学家指导干预药剂师和他们的药房助理与患者讨论档案，以调整干预克服个人相关的认知、情感或实际障碍。

干预药店收到了一份手册，其中载有讨论和克服各种潜在障碍的说明，作为他们需要时可以使用的参考材料。本手册是根据以患者为中心的沟通原则和专家的意见制定的。该手册就如何解决每一种可能的障碍提出了建议。在开发阶段，一个利益相关者团体参与其中。这个小组由药剂师、全科医生、通信专家、技术人员和研究人员组成。

每个药店都提供了一个安装了应用程序(BOMM)的平板电脑，这是专门为参与患者注册而开发的。

它还为患者提供了在第二次配药时填写问卷的机会，作为第二次机会，给那些想参与但之前没有这么做的人。在干预药店中，药剂师在第二次配药时使用药片来回顾图形屏障的概况，并记录有关对话和应用干预的任何记录。对照药房没有收到来自问卷的信息，他们在第二次配药期间的会诊照常进行。

在第二个配药时刻，针对不依从性风险增加的干预组患者启动针对性干预。干预活动从障碍概况的介绍和讨论开始。在面对面的个人咨询中，药剂师讨论了档案中的相关障碍，试图通过以患者为中心的沟通技术消除或减少这些障碍。药剂师可以使用手册作为解决相关障碍的参考来源(手册包含解决每个障碍的具体说明)。例如，针对必要性信念的认知障碍，干预的重点是强调药物的必要性，或刺激患者开始自我监测血压或血糖水平，使其更明显地看到药物的效果，从而提高药物必须服用的信念。研究小组提供了自我监测装置供患者在研究期间使用。为了克服缺乏应用用药方案的实际障碍，药剂师可以对用药方案或药丸管理器或多剂量药物分配系统进行额外的解释;在某些情况下，还可以提供剂量方案的简化。药剂师可以计划后续咨询。

药剂师在自动化信息系统中注册了干预类型，该系统与药学团队和全科医生共享。这使全科医疗保健专业人员注意到干预，并注意遵守药师的干预。

在2家干预药店对在日常药房工作流程中使用坚持工具的可行性进行了试验。根据试点期间的经验，我们对工作流程进行了调整，以增加便利性和效率。针对患者和药剂师的研究信息，包括对患者的澄清和药店的流程图，在试点期结束后根据试点药店的反馈进行了调整。

该试验由社区药剂师、全科医生和在研究期内首次使用解剖治疗化学(ATC)编码A10B、B01AC、C01A、C01D、C03、C07、C08、C09或C10的心血管或口服降糖药物的患者进行 多媒体附录1查阅药物类别及空管代码及[ 28])。第一个处方被定义为在前一年没有从该药物类别配药给患者。在荷兰，病人被列在全科医生名下。此外，患者通常从一个社区药房获得药物。

初级保健协作DOH (De Ondernemende Huisarts或创新全科医生)为本研究招募了药店和全科医生。DOH是荷兰南部的一个全科实践协作机构，为包括心血管疾病和糖尿病在内的几种常见慢性疾病开发和实施结构化护理。卫生部与Zuidoost Brabant (CaZo)的地区药剂师组织Stichting Categorale Zorg voor apothekers密切合作。在试验期间，与预期人数相比，患者纳入失败。出于这个原因，我们允许药店也包括不属于DOH合作的一般做法的病人。

DOH与25家药店密切合作，并邀请所有药店参与研究。在一个试点阶段，2家药店在他们的日常实践中测试了药物依从性工具的使用;因此他们参加了干预组。其他参与的药店通过抽签(由独立的研究助理执行)被随机分配到干预组或对照组，并被告知他们的分配。为了确保小型和大型药店平均分布在干预组和对照组中，药店按“规模”分层，分为“大”和“小”(即DOH全科医生注册患者的数量)。

DOH全科医生在研究开始前收到了关于研究的书面信息。他们被鼓励联系研究团队的一名成员，在事情不清楚的情况下提出他们的问题。

此外，他们还获得了候诊室的资料，包括窄铸模研究的信息，以提高对该研究的认识，从而增强患者的包容性。在研究期间，全科医生会按所招募的参加者人数获悉研究进展。在电子链系统中，全科医生和执业护士可以获得屏障简介和药师关于干预的记录，因此他们可以根据干预组中这些患者的相关信息，在与患者的后续接触中增加药物依从性。

接受DOH全科医生首次配发心血管或口服降糖药物(上述ATC代码)、无认知障碍、能读和说荷兰语的患者(年龄为bb0 18岁)符合纳入条件。药店的自动化计算机系统在药剂师第一次配发ATC第5级药物(如辛伐他汀)时向药剂师发出警报。然而，本研究的纳入标准在定义药物类别(ATC 3级，如他汀类)内的首次处方时更为严格。因此，在收到第一次配药的警报时，药剂师必须检查处方是否与所研究的药物有关，以及该配药是否与患者去年在该药物类别内服用的第一次药物有关。药剂师向符合条件的患者告知了这项研究，向他们提供了包含知情同意书的信息包，并邀请他们参与。有兴趣参加的人已经登记。我们只包括那些提交了签署的知情同意书的患者。第一次配药一周后，这些患者通过电子邮件或纸质问卷收到了在线问卷的链接。

对所有患者从心血管血液或口服降糖药物和第一次从卫生署医生处方,医生开始治疗方案在电子信息系统(称为链信息系统),GPs和药店使用在他们当前的日常实践报告病人的条件和实验室结果,这是访问不同链中的护理人员参与病人的护理(如医生、药剂师,护士)。对于在干预药房中有高不依从性风险的患者，药剂师可以访问障碍图表(见 图1例如)在链系统和平板电脑上的应用程序中，通过输入病人的凭据。

修订后的ProMAS问卷由15或17个问题组成，这取决于研究前慢性药物的使用情况。ProMAS的每个问题有两个答案类别，总分最高为15或17分。在18个项目的proma中，不遵守的风险临界值为14。当我们跳过一个问题时，我们实用地将临界值降低到13:得分≤13的患者被归为无依从性风险增加的患者，而得分高于13的患者则没有。我们对只需要回答15个问题的患者使用相同的截点，以最大限度地减少排除可能增加不依从性风险的患者的可能性。在治疗开始(基线)后2周和8个月的随访中，干预组和对照组均应用了修订的ProMAS。在随访测量中，所有患者均接受17项修订的ProMAS问卷。修改后的ProMAS评分在基线时提示不依从性风险，并显示患者是否有资格进行干预，而对照组数据用于评估修改后的ProMAS的预测价值。随访时对修正后的ProMAS评分干预的有效性是一个次要的结果衡量指标。

与不依从性风险相似，在纳入和随访时以及干预组和对照组中都评估了障碍。基线时的结果告知了信息图，从而告知了干预组中那些经修正的ProMAS评分表明有高不依从性风险的患者的干预措施。纳入对照组时的数据用于评估障碍问卷的预测值。随访结果用于评估障碍干预的有效性。

根据1个药物组的药房调剂数据，从开始治疗到8个月后随访，计算药物依从性(PDC)为用药覆盖天数百分比。PDC的分母为从第一次配药开始8个月内的天数。对于PDC的分子，我们计算了服药的天数。由于后期后续配药导致的可用性缺口导致了较低的PDC。

我们以二分的方式使用PDC作为连续测量。应用Haynes的抗高血压药物充分依从性的经验定义(即至少80%的药物服用)，PDC至少80%的患者被标记为“依从性”。尽管这可能取决于所使用的特定药物，但在文献中，这个分界点通常被用作不坚持治疗的临界值[ 29， 30.］．作为第二个主要结果，我们评估了作为连续测量的PDC干预的有效性。

计算每个给药组的PDCs ( 多媒体附录1)，但降血糖药物除外，它们按亚类水平计算，例如双胍类(ATC代码A10BA)和磺酰脲类衍生物(ATC代码A10BB)。

随访期定为8个月，包括在第一次配药2周后至少两次随访，每次随访3个月。在参与药店内，以匿名方式接收纳入患者的PDC信息，以供干预和控制药店使用。

主要结局是在8个月的随访后，比较干预组和对照组患者在药物依从性方面的干预效果(PDC分为≥80%的覆盖天数和PDC作为连续测量)。

在研究方案中，我们在随访期至少一年的亚组患者中制定了与药物依从性相关的次要结果。由于数据可能很容易获得，这将是一种研究效应是否会持续的方法。我们没有得到这个结果，因为我们发现8个月后的主要结果没有效果。

我们的主要结果，8个月后的药物依从性，干预组为65.1%(84/129)，对照组为66.1%(76/115)。干预组与对照组比较差异无统计学意义(B= -0.01;95% CI -0.59 ~ 0.57; P= .96点)。程序化糖尿病护理的患者表现出明显更好的药物依从性(B=1.02;95%可信区间0.21 - -1.84; P= . 01)。

将PDC作为连续结果进行数据分析，得出了可比较的结果(效果干预:B= -0.74;95% CI -11.0 ~ 9.5; P= .87点;程序化糖尿病护理效果:B=16.3;95%可信区间6.2 - -26.5; P= .002)。

在我们的事后按方案分析中，我们比较了干预组中74/129名接受干预的患者(71名基于信息系统记录，另外3名基于患者访谈数据)与对照组的115名患者的药物依从性。两组患者在药物依从性方面无显著差异(B=0.19;95% CI -0.50 ~ 0.89; P= 0.58)和作为连续结果(B=4.5;95% CI -7.8 ~ 16.9; P= .40)。

在研究期间，所有在对照药店开始研究用药的患者的药物依从性为47.79%(2471/5170)。这与我们对照样本中的72.8%(174/239)有显著差异( P< 0.001)。

共有370名患者填写了第一次和第二次调查。在干预组中，55.3%(104/188)在随访8个月时，修正后的ProMAS评分较低，表明不依从性风险较高;对照组中51.6%(94/182)的修正ProMAS评分较低。修订后的平均ProMAS分数分别为12.64和12.74 ( P= .77点)。

控制在药店的聚类，修订的ProMAS评分在纳入、年龄、性别和疾病管理计划(是否糖尿病)，干预的效果是不显著的(B=0.05;95 CI -0.46 ~ 0.57; P= .85)。修正的ProMAS二分法给出了类似的结果(B=0.16;95% CI -0.31 ~ 0.62; P= 50)。

我们评估了对屏障剖面进行干预的有效性。随访时，对照组障碍轮廓平均得分19.7分，干预组平均得分19.9分。控制在药店的聚类、纳入时的障碍轮廓、年龄、性别和疾病管理计划(是否糖尿病)，干预的效果不显著(B=0.11;95% CI -0.49 ~ 0.71; P= i)。

我们对对照组所有239例患者的数据(所有数据见 表2)．对照组服药依从性为72.8%(174/239)。在修正后ProMAS评分较低的患者中，33.9%(39/115)的PDC小于80%(非坚持)。这是修正ProMAS的正向预测价值。相反，阴性预测值为79%(98/124)，这意味着79%的修正后ProMAS评分高的患者，其PDC大于或等于80%(坚持)。修正ProMAS的敏感性为60%(39/65)。

屏障概况包括8个单独的屏障评分，用于训练机器学习算法，以预测8个月时的依从性。 图2显示3个应用学习者的平均成绩。表现最好的学习者是曲线下面积为0.795的随机森林。

将随机森林模型应用于验证集(102/239例患者)得到以下结果:阳性预测值为74%;阴性预测值80%;和敏感性76%。