这项为期8个月、实用的随机对照试验在美国远程进行。虽然所有参与者都同意在完成每项调查之前，他们的调查反应和行为数据将用于研究目的，但参与者对研究参与状态进行了盲法，以最小化观察偏差(见下文)。

所有参与者都是免费的Achievement移动健康和研究平台(Evidation health, Inc)的成员，该平台包括来自美国50个州和90%的邮政编码[ 17］．该平台提供个性化的见解和工具，以激励和授权人们采取有证据支持的行动来管理自己的健康。会员可以将活动追踪器、健身和健康应用程序连接到该平台，并分享自我报告的健康信息。成就没有能力访问临床或索赔数据;它完全依赖于成员生成的数据。

该试验方案已由亚利桑那州Yarnell的解决方案IRB批准(注册号:IORG0007116;联邦保险:IRB00008523)，并在ClinicalTrials.gov注册(NCT04584645)。由于数字干预信息与流感疫苗接种的公开信息一致，我们获得了该机构审查委员会的知情同意，因为参与者只会面临最小的研究风险。通过数据使用和权限协议，参与者被告知他们的调查结果和行为数据将如何被使用。

六份数字干预信息采用三部分方法制定[ 18]，以先前的研究为基础[ 16]和计划行为理论[ 19］．消息设计在整个开发过程中使用快速迭代测试和评估方法进行改进[ 20.］．看到 多媒体附件1［ 16， 18- 21]，以了解发展过程及干预讯息的内容(表S1及图S1-7) 多媒体附件1)，透过“成就”平台递交。

符合条件的参与者是那些年龄≥18岁，生活在美国，在成就平台上有以下任何一种自我报告的情况(例如，通过过去的调查):心房颤动;心律异常、不规则或其他心律失常的心脏疾病;心脏骤停或心肌梗死;冠状动脉疾病治疗药物，支架，经皮介入，或搭桥手术;充血性心力衰竭;或者中风或者脑血管意外。

符合纳入标准的成员被确定为研究纳入(“参与者”)。参与者没有采取任何注册行动，也没有被告知他们的参与状态。我们根据心血管状况采用分组随机法将参与者随机分为干预组和对照组，干预组收到数字干预信息，对照组没有收到任何信息。

Evidation Health, Inc生成随机分配，登记参与者，并在提供完成任何研究活动的机会之前，使用块随机(心律失常vs非心律失常)将他们随机分为干预组或对照组。

参与者被要求在基线、3个月(在干预组发送了4条数字信息后)和6个月(在干预组发送了2条数字信息后)完成基于网络的调查。提醒信息被用来激励调查完成。

参与者在基线、3个月和6个月时通过应用程序自我报告他们的疫苗接种状态(是或否)。参与者还报告了在3个月和6个月调查中估计接种疫苗的日期(如果有的话)。

为了评估参与者对干预信息的参与度，我们检查了平台生成的数据，这些数据表明参与者已经完成了给定的信息，并创建了一个指示完成信息数量的汇总度量。

每项调查都衡量了疫苗接种的驱动因素和障碍以及疫苗知识。疫苗驱动因素和兴趣障碍包括随机分组前3个月内看初级保健提供者的次数(无，1-2次，或3次或以上)，前3个月内看心脏病专科医生的次数(无，1-2次，或3次或以上)，前3个月内住院次数(无，1次，或2次或以上)，卫生保健提供者是否提供流感疫苗(有，没有，或不确定)，以及医疗保健提供者是否告知个人他们属于“高风险群体”(是，否，或不确定)。

疫苗知识因素是基于对调查问题“你使用哪些信息来源来了解流感疫苗?”，并可能得到医疗保健专业人员、家庭成员或同龄人、包括博客文章在内的社交媒体、移动应用程序或传统新闻媒体(如电视和报纸)的回应。

样本量是一项以自我报告疫苗接种率为主要结局的2组介入统计优势研究设计的先验确定的[ 22］．关于短信和电话提醒对提高流感疫苗接种率的影响的大型研究表明，影响范围为2.5%至3.5% [ 23， 24］．总共需要8000名参与者来检测3%的疫苗接种率差异，I型错误率为0.05，幂值为0.80。由于观察到旨在增加糖尿病患者流感疫苗接种的数字干预的参与率下降了67% [ 16，我们保守估计用户粘性约为16%。因此，目标入选名单包括大约49,000人，以产生8000名参与者的分析人群。

我们首先比较了干预组和对照组随访时报告接种疫苗的未经调整的参与者比例。在预定义的亚组分析中，我们检查了白人和非白人参与者之间干预效果的变化。过程分析包括干预组内自我报告的疫苗接种率的差异，包括完成的干预信息数量和干预参与者对每条信息的参与程度。对照随机分组，我们检查了疫苗接种状态的其他预测因素，包括心血管疾病类型、疫苗驱动因素或障碍以及疫苗知识。

探索性目标是描述COVID-19大流行对流感疫苗接种行为的影响。另一个探索性目标——自我报告的流感并发症，总体和疫苗接种状况——没有进行分析，因为调查没有询问流感并发症。鉴于干预和研究的最低风险性质，没有收集有关安全性和不良事件的信息。

除非另有说明，变量在5%显著性水平下进行比较，使用双侧检验或双侧95% CI。比较使用的方法，双面学生 t正态分布检验或曼-惠特尼检验 U检验非正态分布。频率的比较采用卡方检验。对于逻辑回归模型 P报告了与每个β参数估计值相关的值、比值比(ORs)和95% ci。为了描述每个预测变量的相对重要性，我们计算了它们的Shapley相加解释值[ 25］．利用3个月和6个月调查中参与者估计的流感疫苗接种日期，构建了流感疫苗接种时间的Kaplan-Meier曲线。

在2020年7月至9月期间，我们生成了49,138名候选参与者的名单( 图1)．其中，24570人随机接受数字干预信息，24568人随机进入对照组。2020年9月21日，第一次基线和人口调查被发送给这49138名参与者，10402人(21.17%)完成了基线调查。在2021年4月11日之前，共有11237名参与者(22.87%)完成了中期研究或最终调查，产生了5575名干预组和5662名对照组参与者，他们在随机分组后3或6个月报告了疫苗接种状况。

在11237名参与者中，平均年龄为45岁(SD 13)， 81.18% (n=9122)为白人，78.01% (n=8766)为女性，86.21% (n=9687)有健康保险( 表1)．超过一半(n= 6891,61.32%)拥有大学学位，三分之一(n= 3770,33.55%)的家庭收入至少为75,000美元。最常报告的心血管疾病是心律失常(干预:2251/5575,40.38%;对照:2331/5662,41.17%)。两组间基线特征无显著差异。尽管所有参与者之前都有心血管疾病的自我报告，但近三分之一(干预:1798/5575,32.35%;对照组:1844/5662,32.57%)，两组均报告没有基线调查中列出的任何条件。研究参与者代表所有50个州和哥伦比亚特区(图S8) 多媒体附件1)．

在研究期结束时，干预组5575名参与者中有3418人(61.31%)报告接种了流感疫苗，而对照组5662名参与者中有3355人(59.25%)报告接种了流感疫苗(绝对差异:2.06%;相对风险1.03,95% CI 1.004-1.066; P= 03)。基于这种差异，48.3人必须收到数字干预信息，才能增加1人接种疫苗。

在逻辑回归模型中，疫苗接种状态的总体预测因素包括白人或亚洲种族以及年龄较大或大学毕业生( 图2和图S9 多媒体附件1)．在干预组中，接种流感疫苗的可能性显著增加(OR 1.099, 95% CI 1.012-1.192; P= .02点)。心脏骤停的参与者(OR 3.477, 95% CI 1.85-6.54; P<.001)，房颤(OR 1.332, 95% CI 1.068-1.66; P=.01)，或冠心病(or 1.411, 95% CI 1.055-1.885; P=.02)也比患有其他疾病的参与者更有可能报告接种疫苗(>65%)。数字干预似乎更有效地鼓励白人参与者接种疫苗(干预:2837/4510,62.9% vs对照组:2763/4612,59.91%; P=.004)高于非白人参与者(干预组:581/1065,54.55% vs对照组:593/1050,56.48%; P=点;图S10 多媒体附件1)．

Kaplan-Meier对疫苗接种时间的分析表明，间隔2周完成的至少2个数字干预信息，对于开始出现差异是必要的( 图3)．在干预组(N=5575)中，完成最多的信息是知识测验(N= 4248, 76.2%)、成本文章(N= 4276, 76.7%)和疾病预防控制文章(N= 4315, 77.4%;图S11 多媒体附件1)．干预组44.81% (n=2498)的人完成了全部6条消息，7.7% (n=429)的人没有完成所有6条消息;前者报告的接种率比后者高约13个百分点(1626/2498,65.09% vs 223/429, 51.98%)。

在控制了整个研究人群的年龄、性别、种族和教育程度后，看过卫生保健提供者、接种过流感疫苗或从卫生保健提供者那里获得疫苗信息的参与者更有可能报告接种了疫苗(图S12) 多媒体附件1)．那些被卫生保健提供者告知属于高危人群的人也更有可能报告接种疫苗(OR 2.369, 95% CI 2.171-2.586; P<措施)。

报告诊断为COVID-19的参与者报告接种流感疫苗的可能性比未接种流感疫苗的参与者高40%，无论干预分配情况如何(图S13) 多媒体附件1)．在7457名报告接种了流感疫苗的参与者中，4252人(57.02%)表示，COVID-19大流行没有影响他们接种疫苗的决定，6070名未报告接种流感疫苗的参与者中，4026人(66.33%)表示，他们的决定没有受到COVID-19大流行的影响。

在这个11237名成年CVD患者的队列中，在研究期结束时，数字干预与自我报告的流感疫苗接种率显著高于对照组参与者相关。根据流行病学估计，大约有2600万美国人患有心血管疾病[ 26]，如本试验所示，疫苗接种率增加2.06%将意味着另有535,600名CVD患者获得免疫接种。如果大规模应用，这一增长可能会转化为发病率、死亡率和卫生保健系统成本的大幅降低，以及生活质量的潜在改善。

我们的发现进一步证明，通过数字通信渠道提供的干预措施可以有效提高高危患者的疫苗接种率。以前的随机研究通常表明，在一般成年人群中，电子邮件提示、基于应用程序的信息、短信短信和基于网络的干预措施显著提高了流感疫苗接种率[ 14， 15， 23， 27- 31]、高风险病人(部分患有心脏病)[ 16， 32]，以及孕妇[ 33- 35]，但有少数没有[ 36- 38］．据我们所知，这是第一个通过专门为CVD人群设计并交付给他们的数字干预措施显示出有希望结果的随机研究。

以患者为中心的数字干预，以疫苗行为的循证行为理论为基础[ 19，通常被认为是信息丰富、值得信赖和吸引人的。总的来说，大约45%的干预组完成了所有的干预信息，而在我们之前的研究中这一比例为27% [ 16]，行业标准为22% [ 39，显示出非常强烈的参与度。在加拿大，这些信息产生的结果至少与最近其他基于应用程序的数字流感疫苗接种干预措施一样好[ 13]和美国成年人口[ 14， 15］．

在这项研究中，年龄较大、受教育程度较高以及白人或亚洲种族是疫苗接种的重要预测因素。在其他有色人种参与者中明显缺乏影响可能反映了样本量小或非白人参与者的异质性。需要进一步评估对非量身定制的数字干预的反应的种族和民族差异。这项研究确实强调了参与卫生保健系统的重要性，因为看过卫生保健提供者的参与者，被告知他们属于高危人群，或被提供流感疫苗的参与者更有可能报告接种疫苗。

接种流感疫苗是降低心血管疾病相关风险的一种具有成本效益的方法[ 40， 41］．结合数字干预设计和部署相对于其他预防战略的成本效益，在卫生系统、保险公司和公共机构预算有限的情况下，本文提出的信息似乎适合作为人口健康管理战略。此外，38万人口中有一半[ 1]在美国每年因流感而住院的人有心脏病[ 5］．将这种数字干预扩大到更多的心血管疾病患者，可以帮助减少住院、急诊和诊所就诊次数，以及生产力的损失，特别是在已经通过数字连接的人群中。

这项研究的优势在于它的分散性和实用性，它可以为现实世界的有效性提供高质量的证据。其他优点包括其大样本量、全国范围和收集的各种数据，包括患者生成的健康数据。该研究还反映了因不同心血管疾病诊断而具有不同流感感染风险水平的人群的疫苗接种率的真实数据。这项研究的设计可能会启发未来疫苗接种运动的设计，以评估疫苗接种的驱动因素及其公共卫生影响，并调查其他患者群体的疫苗接种行为。

参与者在不同的时间通过不同的调查来源报告了他们的心血管疾病诊断(例如，历史调查vs当前的自我报告)。这种方法由于使用不同的健康结果数据源而导致差异，这可能是由于问题格式和回忆的时间周期:几乎三分之一的参与者报告没有任何候选CVD疾病，尽管之前自我报告过此类疾病。未来的研究可以放弃盲法，转而使用额外的信息来源(如健康声明和医疗记录)来补充自我报告。参与者无法参与，这反映了在已知的研究相关设置之外，他们在现实世界中对健康信息的参与。在不知情的情况下参与研究的潜在影响尚不清楚。只有约23%的样本报告了主要终点。因此，研究结果对无反应者的普遍性是有限的。我们也不知道为什么参与者没有回应。

该试验是在COVID-19大流行期间进行的。由于流感大流行，参与者可能通过其他来源(如政府来源、电视和社交媒体)提高了对病毒性疾病和疫苗的认识，这可能限制了我们研究结果的普遍性，尽管两组的大多数参与者都表示，流感大流行没有影响他们关于流感疫苗接种的决定。

干预组的参与者以积分的形式得到补偿，这些积分可以兑换成现金。然而，考虑到无论是否接种疫苗，可能的货币补偿总额仅为1.52美元，这可能不足以影响接种疫苗的动机，从而影响结果。

所有参与者都是成就平台的现有成员，反映了已经参与数字技术的人群。基线(对照)疫苗接种率(59.25%)也比有合并症的个人的CDC平均接种率(51%)高约8% [ 7］．因此，与技术使用较少或基线疫苗接种率较低的人群相比，可能更难看到渐进式提升。

大多数人口是女性、非西班牙裔和白人。干预在其他人口统计学群体中的效果不太确定，尽管样本量足以对年龄、教育程度、性别和种族进行调整，以确认干预效果仍然显著。在获得数字卫生干预措施和方法方面，卫生公平面临的障碍仍然很大[ 42］．这项研究应该作为未来评估和定制的基础，以更有效地接触到来自不同背景的个人，Brewer和同事[ 43]的研究表明，来自不同种族和民族背景的人们通过网络和数字健康研究以很高的比例参与数字健康信息。

虽然在制定干预信息时利用了一些基于证据的来源和技术，但其确切的作用机制尚不清楚。提示的行为，而不是内容，可能会导致类似的改进。未来的研究将检查哪些成分或信息将是最有益的，这将有助于优化未来的干预措施，同时最大限度地减少负担。

利用健康状况相关信息和广泛可用的公共卫生信息进行数字干预可能是提高心血管疾病患者流感疫苗接种率的有效方法。这些结果可能具有更广泛的公共卫生影响，作为一种易于扩展的干预措施，以增加疫苗接种行为。未来的研究应审查此类数字运动在患有其他慢性病的不同人群中以及在其他类型的疫苗接种(如COVID-19疫苗)中的有效性和成本效益。