本研究基于从西班牙一家私人医院集团(HM医院)获得的匿名临床数据，其中心主要位于马德里和加利西亚自治区以及巴塞罗那。该小组将其数据提供给科学界用于研究目的。利用这些电子病例记录，我们访问了2020年3月至6月期间入院的疑似COVID-19患者的数据。从提供的所有数据表中，我们选择了以下数据表:(1)包含住院和患者具体数据的主表(2547条记录)和(2)包含住院期间每位患者和急诊科患者要求的各种检查结果的实验室数据表(584,136条记录)。

在表中，有一个“结果”特征，有5个可能的值:“死亡”、“回家”、“转到医院”、“转到社会卫生中心”和“自愿出院”。这个结果特征是本研究中开发的预测模型的目的。

在开发模型之前，作为任何机器学习过程的前一步，对这2个表中的信息进行如下预处理:

已经开发了一系列用于获得预测模型的机器学习方法，例如基于逻辑回归，线性判别分析，基于实例的学习，人工神经网络，决策树和集成学习的机器学习方法。本研究采用梯度增强方法建立预测模型。

为了获得死亡率预测模型(“结局”特征)，使用先前描述的数据训练梯度增强模型。输入特征为“年龄”、“性别”和根据上述数据预处理得到的每个实验室值(平均值)。为此，XGBoost模型是使用Python的现有实现开发的。

为了初步评估XGBoost算法与文献中其他模型的性能，我们与机器学习中的8种代表性分类器进行了比较:决策树、k近邻、线性判别分析、逻辑回归、多层感知器、高斯朴素贝叶斯、随机森林和支持向量机。为此，Python Scikit-learn库中的相应实现[ 16]被使用。分析的指标为受试者操作特征曲线下面积(AUROC)、精密度-召回率曲线下面积(AUPRC)、准确度和f分数(F1)。为了评估这些指标的值，使用了引导验证。

对于每个分类器，通过在迭代调优过程后选择最佳值来调整最相关的模型参数(超参数)，并保留其余的默认值。使用hyperopt(一个用于分布式超参数优化的Python库)识别超参数值[ 17];优化的度量和算法为AUROC和3结构Parzen估计器。为了估计AUROC值，采用k-fold分层交叉验证(k=10)。因此，每个调优周期包括使用不同的非重叠测试数据执行10次训练测试(每次使用总记录的10%)。通过交叉验证，可以减小估计的方差，提高估计的泛化性能[ 18]。

一旦分析了结果，在使用XGBoost获得的大多数指标中都确认了合适的行为。为了进一步提高其性能，使用更详尽的调优过程调整最终模型参数。在XGBoost中可用的各种参数中，选择被认为更相关的参数进行调优。这6个选定的参数影响梯度增强树的数量及其结构(n_estimators、max_depth和min_child_weight)，以及学习过程(learning_rate、subsample和colsample_bytree)。

在这个参数调优阶段之后，通过bootstrapping对最终模型进行评估。性能指标如下:AUROC、AUPRC、准确性、F1、约登指数、敏感性和特异性。最后，利用SHAP ( 图1)。

在最初的数据预处理阶段之后，将2个表中的数据组合在一起，产生了一个由1823条记录和33个特征组成的数据集。所有数据均对应于确诊为COVID-19的患者。 表1和 2分别显示患病率和临床实验室值。所有患者的中位年龄为68岁(IQR 57-79)岁，男性1114例(61.1%)。数据预处理后，“死亡”的发生率约为14%。

在对XGBoost性能的初步评估中，我们与几个知名的分类器进行了比较。 表3显示了这个比较的结果。XGBoost在3个度量中产生了最好的结果，在F1中产生了第二好的结果。这些结果重申了选择XGBoost作为本研究的预测方法。 图2显示了XGBoost的接收算子特性和精确召回曲线 多媒体附录1显示其他方法的对应值。

为了改进XGBoost的性能，通过使用Python hyperopt库进行更详尽的调优过程来调整最终的模型参数。将迭代次数(max_eval)设置为8000，产生的超参数值如 表4。其余的超参数保持默认值。该模型使用了110棵决策树，最大深度为3。

有了这些超参数值，在300次引导迭代之后，再次使用引导验证来获得性能指标的模型结果。通过这一过程，获得的AUROC值为0.97 (95% CI 0.96- 0.98)， AUPRC值为0.86 (95% CI 0.80- 0.91)，准确度值为0.94 (95% CI 0.92-0.95)， F1值为0.77 (95% CI 0.72- 0.83)。由于在超参数搜索过程中进行了更多的处理(8000 vs 1000次迭代)，我们观察到了轻微的改进。此外，使用接收者操作者特征曲线值计算相关的敏感性和特异性值，以确定最大化约登指数的临界值。这些计算得出约登指数的值为0.85 (95% CI 0.80-0.90)，敏感性为0.93 (95% CI 0.89-0.98)，特异性为0.91 (95% CI 0.86-0.96)。

在将调优的XGBoost模型应用于整个数据集之后，计算与该模型相关的SHAP值。根据这些SHAP值对模型输出的平均影响，可以确定每个特征的整体性能。 图3显示了16个最重要特征的SHAP总结图。从平均绝对SHAP值来看，乳酸脱氢酶、c反应蛋白、中性粒细胞(%)、尿素和年龄等5个特征对模型输出的平均影响较大。其中，特征的最高值(红色)通常与较高的SHAP值相关联，进而与更大的“死亡”结果可能性相关联。在其他情况下，例如嗜酸性粒细胞(%)和丙氨酸转氨酶，该特征的最低值(蓝色)与“死亡”结果的更高风险相关。

使用SHAP值开发的图显示在 多媒体附录1；这些突出了这些特征与死亡风险之间的关系。每个点代表一个病人。此外, 多媒体附录1包含箱形图，描述康复患者和死亡患者之间相同特征的价值分布。

COVID-19死亡率与两个事件密切相关。有些患者会出现严重的炎症综合征，导致免疫系统不受控制的激活和促炎细胞因子的大量释放，这导致急性期反应物如c反应蛋白、白细胞介素-6、铁蛋白、细胞破坏标志物如乳酸脱氢酶的增加，以及促炎细胞如中性粒细胞的增加。这种严重的炎症综合征已被描述为大多数SARS-CoV-2感染并发症患者死亡的原因。在这类患者中，乳酸脱氢酶与细胞破坏增加相关，导致淋巴细胞减少、炎症导致肺实质破裂、细胞损伤、细胞重塑和肺纤维化[ 19， 20.]。我们的研究数据与这一趋势一致，乳酸脱氢酶、c反应蛋白和中性粒细胞对这些患者的死亡率影响最大。这些患者的另一个重要并发症是急性肾功能衰竭[ 21];我们的数据显示，与肾功能有关的对死亡率影响最大的实验室参数是尿素，它是肾前水平肾功能的标志，表明肾过滤是否有效。当患者脱水或体液流失过多时，尿素水平会升高[ 3.]。

从临床实验室结果来看，建立一个急性期反应物的生化小组，以促进对急性炎症综合征易感患者的识别是至关重要的。在这种情况下，根据获得的数据，我们建议乳酸脱氢酶和c反应蛋白作为最佳候选，至少应该添加白细胞介素-6铁蛋白。

导致这些患者高死亡率的另一个并发症是凝血功能障碍。COVID-19导致全身性高凝状态，产生肺血栓栓塞、缺血性中风和其他疾病，并且明显大量患者出现严重并发症。该并发症可根据2个实验室参数进行评估:d -二聚体和血小板。作为先前形成的凝块的降解产物，该参数的增加将与先前形成的凝块的数量成正比。在凝血过程的第一步，血小板数量的减少表明血栓正在形成。因此，一个危险因素是d -二聚体水平的增加和血小板计数的减少[ 22]。

约30%的COVID-19并发症患者患有高凝功能障碍;因此，重要的是能够预测这些并发症，以便在确定这种血液疾病的患者中尽早建立预防性抗凝治疗。一些研究将COVID-19引起的高凝状态与出现相同并发症且治疗相同的抗磷脂综合征患者的高凝状态进行了比较[ 23]。值得注意的是，我们在本研究中建立的预测模型中建立了凝血参数与死亡率之间的密切关系。

图4显示了最有趣的参数——从临床的角度来看——以及它们与死亡率的关系。这三个图有一个共同的关系;也就是说，从某个值开始，变量值与死亡率的关系曲线显著增加。在这一点上，医疗干预可能会改变患者的临床病程，因为如图所示，这些测试的数值非常高代表较高的死亡风险，而低水平则与更有利的预后相关。

在大流行开始时，对患者进行分类的主要风险因素之一是年龄;正如预期的那样，老年人的发病率和死亡率普遍较高。在我们的预测模型中，年龄排在第五位，这很重要，但在那些发展为严重炎症综合征的患者中，死亡率仍然更为突出。因此，如果我们将年龄作为一个独立变量与严重炎症的主要生化标志物联系起来，我们就可以根据患者的年龄和临床实验室值( 图5)。另一方面， 图6显示死亡或出院患者不同临床化验值的差异。我们观察到不同的实验室值之间有明显的差异，这取决于每一组。

由于受其他无法量化的变量和环境因素的影响，对COVID-19患者的死亡率制定严格的标准并不容易。这些患者在感染COVID-19之前的合并症在管理这些患者和预测并发症时非常重要[ 24]。患有慢性疾病(如高血压或糖尿病)的患者的并发症数量和死亡率高于没有慢性疾病的患者;然而，根本原因尚不清楚。据推测，这些患者的血管紧张素转换酶2受体的表达水平较高，病毒通过这种受体进入细胞进行复制;这样的病人是更严重的疾病的候选者。此外，Fang等[ 25报道称，编码这种受体的基因的多态性增加了疾病的严重程度。

Carrasco-Sánchez等[ 26]收集了西班牙大约20 000名患者的数据，并报告说，在那些到达急诊科并在住院期间发现高血糖水平的患者中，只要他们不是处于危急状态，死亡率是可以预测的。因此，血糖是患者死亡率最重要的预测指标之一，这与我们的假设是一致的。因此，在患者住院前和住院期间控制血糖对提高其生存率至关重要。

在临床上，本研究存在一系列局限性。首先，这项研究有一个小的患者队列;先前的类似研究包括了一个明显更大的患者队列[ 21， 26]。其次，我们没有记录这些患者的合并症;因此，我们无法评估它们与其他变量的关系以及它们预测患者死亡率的潜力。最后，进行一系列实验室测试非常重要，这有助于用更多参数(如白细胞介素-6和铁蛋白)评估炎症综合征。

本研究旨在建立一种预测COVID-19患者死亡率的模型，该模型可以高度准确地根据实验室值评估死亡率。机器学习技术的使用，在本例中是XGBoost预测方法，在几个性能指标上产生了出色的结果。对结果模型的分析使我们能够识别出一组具有显著高预测潜力的特征，这对于改善护理决策和提高患者存活率非常有用。