远程患者监测可以在疾病管理中发挥重要作用，支持传统的面对面就诊方法。对于患有慢性疾病(如左心衰竭)的患者，据报道，远程监测具有有益的效果——减少再入院(可能是由于在计划随访之前对发现的症状进行早期治疗)，降低死亡率，提高生活质量，增加疾病自我管理的参与，并提高对疾病的认识[ 1- 4]。

肺动脉高压是一种进行性、危及生命的疾病，可导致右侧心力衰竭和死亡[ 5]。呼吸困难是肺动脉高压的常见症状，它限制了身体活动，进而影响生活质量。肺动脉高压患者的生活质量受损严重，与健康相关的生活质量评分与脊髓损伤或癌症对治疗无反应的患者相当[ 6]。然而，血管活性治疗肺动脉高压的使用通常是通过间歇性临床测量6分钟步行距离(肺动脉高压患者运动能力的常规评估)、世界卫生组织(WHO)功能分级和b型利钠肽(BNP)或n端前b型利钠肽(NT-proBNP)水平来指导的[ 7]。这些传统的临床措施是在定期出诊或住院期间评估的，通常间隔很长(例如，每3-6个月一次)，因此只能提供患者健康状况的一个快照。在越来越依赖远程医疗的时期，例如在当前的COVID-19大流行期间，患者与其治疗医生之间的访问可能是不可能的。例如，患者可能会试图通过避免到医院就诊来减少感染的可能性，而医院可能会制定限制和取消就诊。此外，传统的临床参数不能解决肺动脉高压对日常生活的影响，这可能比功能或实验室测量对患者更重要[ 8， 9]。通过允许对反映肺动脉高压对日常生活影响的参数(如身体活动)进行连续评估，远程监测可以提供更全面的情况。然而，在长期治疗期间，身体活动的数字测量是否与传统临床参数相关尚不清楚。此外，身体活动尚未与药物摄入跟踪同时进行评估。

依洛前列素(Iloprost)是一种以前列环素为基础的用于WHO功能分类III级原发性肺动脉高压(特发性肺动脉高压)患者的吸入疗法，在临床试验中显示出6分钟步行距离和WHO功能分类的有益效果[ 10- 12]。Iloprost通过雾化器给药，如Breelib雾化器(Vectura Group plc) [ 13]，自动保存吸入信息(吸入的日期、时间和完整性)。

本研究的主要目的是使用市售智能手表和智能手机跟踪开始吸入伊洛前列素治疗的肺动脉高压患者的日常体力活动，并调查12周内数字体力活动测量值的变化与疾病严重程度和健康相关生活质量的传统临床测量值的变化之间的关联。

次要目的是评估患者对智能手表的接受程度，以及以数字方式测量6分钟步行距离的可行性，并确定与传统6分钟步行距离相关的数字测量。进一步的目的是数字化监测心率和伊洛前列素吸入行为，探索与伊洛前列素吸入周期相关的活动水平和心率的时间模式，并评估开始吸入伊洛前列素治疗后临床结果测量、日常体力活动、心率和睡眠质量的变化。该研究的目的不是调查或确认伊洛前列素(Ventavis)的有效性和安全性。

更多详情请参阅先前出版的刊物[ 14]和 多媒体附录1．

作为一项全国性、前瞻性、观察性、多中心、单臂队列研究(VENTASTEP;临床试验。gov, NCT03293407)调查在现有肺动脉高压治疗中加入吸入伊洛前列素的肺动脉高压(WHO功能级III)患者的临床和设备报告结果之间的关系，我们使用智能手表(Apple Watch Series 2)和智能手机(Apple iPhone 6S)应用程序(xbird GmbH)收集每日体力活动、心率和6分钟步行距离的数字测量。这些应用程序不断从智能手表上捕获数据，以分析身体活动和行为模式;6分钟步行距离应用程序在6分钟步行距离测试期间从智能手表捕获数据。没有使用智能手机的原始传感器数据，因为无法确定患者是否总是随身携带智能手机。设备功能降低到研究的最低要求。为了减少偏见，这些应用程序没有向患者或医生提供关于身体活动的反馈。使用Breelib(拜耳公司)雾化器记录吸入行为[ 13， 15， 16]。

研究期间包括从首次就诊和决定开始伊洛前列素治疗到实际开始伊洛前列素治疗(≤2周)期间的基线数据收集，伊洛前列素开始治疗后的3个月(±2周)的观察期，以及停止治疗或研究结束时(以较早者为准)的最终数据收集。开始吸入伊洛前列素治疗的决定由主治医生决定;这一决定是事先做出的，与纳入研究无关。随访是在患者常规到肺动脉高压中心就诊期间进行的。

本研究已获得德国吉森李比希大学中央伦理委员会(AZ153/17)和所有参与站点伦理委员会的批准。

在准备本研究的过程中，我们进行了一项关于接受数字跟踪的调查，结果显示大约有50%的患者愿意参与[ 14]。

2018年2月至2019年7月，患者从德国的7个专业肺动脉高压中心入组。年龄≥18岁的WHO功能性III级肺动脉高压患者，如果他们愿意在研究期间佩戴智能手表，之前没有接受过吸入伊洛前列素的治疗，并且他们和他们的治疗医生已经决定使用Breelib雾化器开始吸入伊洛前列素治疗，则符合入组条件。如果患者对镍和甲基丙烯酸酯过敏，或者如果他们已经参加了一个研究项目，包括常规临床实践之外的干预，则排除在外。所有入组患者均签署知情同意书。

研究参与者接受了现场工作人员或调查人员的培训，以正确使用智能手机和智能手表。研究参与者通过患者支持计划(VENTAPLUS, contrare GmbH和Vitartis Medical-Services GmbH)接受吸入器使用培训，该计划通常提供给患者。

调查人员从医疗记录(如果有的话)中收集记忆数据(人口统计学和临床特征)，并将其输入电子病例报告表格，该表格是由合同研究组织(Institut Dr. Schauerte)开发和管理的电子数据采集系统的一部分。

传统的临床测量(6分钟步行距离、6分钟步行距离测试结束时的Borg呼吸困难评分、WHO功能分级、BNP或NT-proBNP水平)和重要参数在首次和最终访问研究中心时进行评估;数据也记录在电子病例报告表格中。患者报告的结果——euroqol 5维问卷(EQ-5D)和匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)——在首次和最终访问时记录在纸上，并发送给合同研究组织进行分析。不良事件，从第一次吸入伊洛前列素到研究期间最后一次剂量后30天，记录在电子病例报告表中。

每日体力活动和心率的数字测量值由智能手表和应用程序连续捕获。在首次和最后一次访问时，使用智能手表和6分钟步行距离应用程序(使用步数和步长算法训练健康志愿者数据)收集6分钟步行距离的数字数据(步数、步行距离、心率和来自运动传感器的原始数据)。吸入数据(吸入频率、吸入完整性和吸入持续时间)由雾化器捕获，使用BreeConnect应用程序(拜耳公司)转移到智能手机，然后转移到合同研究机构进行分析。

智能手表收集的所有数据都以假名存储在安全的云服务器(xbird GmbH)上，以供进一步处理。所有变量的处理后的数据点作为假名数据传输到电子数据采集系统，并在最后一位患者最后一次就诊后与其他收集的数据进行匹配。

主要终点是身体活动的数字测量、传统临床测量和与健康相关的生活质量从基线到最后一次就诊的变化之间的相关性。第一步评估基线的变化。主要分析的传统临床指标包括6分钟步行距离、6分钟步行距离测试后的Borg呼吸困难评分、WHO功能分级、BNP或NT-proBNP水平。使用EQ-5D评估与健康相关的生活质量。数字测量包括步行距离、步数、站立次数和数字6分钟步行距离( 多媒体附录2）.

次要终点包括吸入行为(每次平均每日吸入持续时间，平均每日吸入次数，完全和不完全吸入的平均每日比例)和身体活动水平(基于器械)与上次吸入时间之间的平均关联。从基线到观察期结束时睡眠质量(PSQI)和心率(休息时和6分钟步行距离测试期间)的变化，整个研究期间心率与其他基于设备的测量之间的关联，以及治疗后出现的不良事件和严重治疗后出现的不良事件的发生率也被作为次要终点进行评估。其他终点包括患者对智能手表的接受程度，传统和数字6分钟步行距离测量的相关性，以及数字测量与6分钟步行距离的关联。

统计分析是探索性和描述性的。

根据2018年进行的可行性研究和正在进行的研究经验，最终计划的样本量为25至50名患者。最小25例患者被认为足以获得相当精确的相关系数(即使有40%的数据缺失)。

安全性分析集包括所有接受至少1剂吸入伊洛前列素的患者。如果患者在不同意进一步使用其数据的情况下撤回同意，则将其排除在安全性分析集之外。完整的分析集包括来自安全性分析集的所有患者，这些患者在基线期有≥3天的活动测量，在观察期的最后2周有≥3天的活动测量，以及在初次和最后一次就诊时至少有以下临床结果测量中的1项数据:6分钟步行距离、BNP/NT-proBNP水平和who功能分类。在入组后被确定为筛查失败的患者(被错误纳入)被排除在完整的分析集之外。

根据佩戴智能手表的时间百分比，每天的测量结果被标准化，假设每天活动18小时(早上6点到午夜)，如果当天的部分观测时间段缺失，则每天活动18小时。如果某一天佩戴的时间少于10%，当天的数据将被视为丢失。

在首次吸入伊洛前列素之前，设备测量的基线每日体力活动作为≤14次每日评估的中位数计算。观察期结束时设备测量的每日体力活动作为观察期最后14天每日评估的中位数。

对主要分析中包含的传统和数字测量的完整、两两观察计算Pearson相关性。这些参数的缺失数据没有被输入。

以传统临床测量的基线变化为因变量，以数字测量(步行距离、站立次数和6分钟步行距离)的基线变化为自变量，进行回归分析。

我们筛选并入组了31例患者;30例患者被纳入安全性分析集，18例患者被纳入完整分析集( 图1）.完整分析集的大多数患者( 多媒体附录3)为老年人(年龄≥65岁;n=12)、女性(n=12)和白人(n=17)。所有患者在基线时均接受口服肺动脉高压治疗。

观察开始和结束时最常见的伊洛前列素剂量为2.5 μg;3例患者改变剂量( 多媒体附录4）.每天吸入次数的中位数为5.0次(IQR为4.3至5.7)，每次吸入持续时间为5.5分钟(IQR为3.8至6.3)。超过75%的吸入是完全的，每日完全吸入的中位数百分比为100% (IQR 100%至100%;范围50% - -100%)。

全分析集的中位观察期为91.5天(IQR为88.0 ~ 92.0;范围:34-113天)。参与者佩戴智能手表的时间为30至113天(基准期:4-14天;观察期结束:8-14天)，平均时间为每天4.8 - 11.5小时(基线期:每天4.1-14.6小时;观察期结束:每天4.7-10.5小时)。在基线期间，18名患者中有12名(67%)佩戴智能手表少于7天，18名患者中有6名(33%)佩戴智能手表至少7天。在观察期结束时，近四分之三的患者(13/18,72%)每天佩戴智能手表，所有患者(18/18,100%)至少佩戴7天。（ 表1）.在研究期间，每天佩戴智能手表的时间有所减少，但89%的患者(16/18)在观察期结束时平均每天佩戴智能手表的时间仍≥6小时( 表1）.

静息时平均心率中位数基线为75.9次/分钟(IQR 70.4至88.5)，末次访视时为76.5次/分钟(IQR 69.5至85.4)。从基线到最后一次访问，静息时的平均心率中位数下降了- 1.3次/分钟(IQR为- 8.0至3.5)。

6分钟步行距离测试中测量的心率在最后一次访问时略高于基线访问时的心率( 图2）.从6分钟步行距离测试前1分钟到6分钟步行距离测试期间每分钟的心率变化中位数在最后一次访问时(4.6次/分钟至23.9次/分钟)也高于基线访问时(3.0次/分钟至20.5次/分钟)( 多媒体附录5）.6分钟步行距离测试后的心率恢复在最后一次访问时比基线访问时慢( 图3）.

研究设计使伊洛前列素吸入、心率和身体活动的并行数字跟踪成为可能。对吸入伊洛前列素的中位持续时间和治疗月份进行分层的患者分析表明，吸入伊洛前列素期间的平均心率随吸入时间的延长略有增加( 多媒体附录6）.由于亚组大小差异较大，治疗期间平均心率变化趋势不明显。

步行距离(数字测量)显示吸入后不久的短期活动增加，在整个观察期间的长期活动增加( 图4A).在步数上观察到类似的关联( 图4B)但没有观察到站立事件的数量(未显示)。

对于每天的每次伊洛前列素吸入，从吸入结束时开始定义12个间隔(每15分钟)，并记录每个间隔的步行距离。将每个患者每天每次吸入的相应间隔取平均值(即，在吸入后的第一次间隔取平均值，然后在吸入后的第二次间隔取平均值等)，然后对所有患者取每个患者每天的12个平均值。包括完全吸入和不完全吸入。大约3700次吸入被排除在分析之外，因为在吸入结束后的整个3小时内没有佩戴手表。有些3小时的间隔是重叠的。第一次分析的每次吸入15分钟间隔的覆盖率可能小于100%，这种情况发生了大约40次。在1天内，吸入后的时间间隔在一天内分布不均匀。

在回归分析中，传统6分钟步行距离的基线变化与数字结果(步行距离、站立活动次数和数字6分钟步行距离)的变化相关。传统6分钟步行距离和数码6分钟步行距离的绝对测量值密切相关，但在基线时并不一致( r=0.86)及最后一次访视时( r= 0.87)。这些和其他附加分析的进一步细节载于 多媒体附录7．

据我们所知，这项研究是第一次使用iphone和苹果手表监测肺动脉高压患者的身体活动和心率。结果表明，使用数字参数作为肺动脉高压患者长期活动水平的数字生物标志物是可行的。尽管患者对智能手表收集的数据是盲目的，但接受度很好——几乎90%的患者在基线时(16/ 18,89%)和观察期结束时(16/ 18,89%)每天至少佩戴智能手表6小时。尽管数字化和传统临床结果测量之间的相关性很少，但这些变化的总体方向总体上是一致的。结果还证明了在不同设备上并行连续测量多个数字参数(如吸入量、心率和体力活动)并匹配数据的可行性。我们能够检测到每次吸入伊洛前列素后身体活动的短期增加。研究结果还强调了未来肺动脉高压患者数字化研究应考虑的一些重要挑战和局限性。

由于缺乏可用的患者，招募受到限制，这导致研究人群较少。这可能部分是由于肺动脉高压的罕见[ 17]，患者接受数字监测的意愿，以及研究设备对患者的适用性[ 14]。然而，在大多数结果变量的完整分析集中，数据是完全可用的。因此，在主要终点分析中，除了BNP和NT-proBNP水平外，大多数相关系数都获得了合理的精度;由于没有使用中心实验室设施，临床医生通常根据当地可用性测量BNP或NT-proBNP(而不是两者都测量)，这意味着很少有患者拥有每个实验室参数的数据。

虽然数字和传统参数从基线的变化大致一致，但6分钟步行距离的平行数字和传统测量并不一致。专有的数字6分钟步行距离算法是基于健康人的步数和步长，这通常对肺动脉高压患者无效。用患者个体化步长代替健康步长可以更好地估计距离。目前的苹果设备系列包括单独和重复测量步长，这可能会在未来的研究中使用，以更好地估计距离。这一特征也可以使研究人员更准确地描述健康状况的其他变化(如呼吸困难)。另外，如果可以在户外进行6分钟步行距离测试，则可以使用GPS测量距离。在室内进行6分钟步行距离测试时，Wi-Fi可能是GPS的潜在替代品。然而，通过GPS或Wi-Fi测量6分钟的步行距离需要精确的位置跟踪。一项可行性调查表明，长期的精确跟踪不会被患者所接受[ 14];因此，这种跟踪需要限制在6分钟步行距离测试期间(例如，通过设计6分钟步行距离应用程序，在6分钟步行距离测试开始时自动打开GPS和Wi-Fi跟踪，在测试结束时自动关闭)。

过往数码研究[ 18- 22肺动脉高压患者的平均步数在3234到5041之间，平均6分钟步行距离在343米到458米之间。相比之下，该研究人群的步数更高(基线时的中位数为6721，观察期结束时为8332)，但传统的6分钟步行距离大致相似(基线时的中位数为339米，最后一次访问时为366米)。造成这种情况的原因尚不清楚，但可能包括方法差异和我们研究中的小样本量。在以往的研究中，对患者的监测时间较短(≥3天)[ 18]，≥3个工作日[ 20.]，平均6天[ 21， 22]，或7天[ 19])，而在我们的研究中，患者的监测时间为30 - 113天(包括基线期4-14天，观察期结束时8-14天)。研究[ 23， 24在一周的时间里，健康成年人的体力活动有所不同，周六的不活动程度最低。因此，短时间肺动脉高压患者的研究结果可能受到身体活动监测时间的影响。Mainguy等[ 19连续7天对患者进行评估，但要求患者在此期间避免进行不熟悉的活动;在我们的研究中没有使用这种限制。

站立事件的数量很难解释。在最近一项针对肺动脉高压患者的研究中，坐立测试结果(患者在30秒内能够完成的坐立运动次数)与股四头肌力量有关，而股四头肌力量又与6分钟步行距离有关[ 25]。欧洲呼吸学会的官方声明[ 26指出，坐立测试实质上更多地依赖于肌肉力量、平衡和步态平衡，而不是血管活动性肺动脉高压治疗的目标氧和二氧化碳运输机制。在长期监测中，每天站立活动次数的增加可能反映了步行距离的增加或坐着活动的增加(在活动没有增加的情况下，后者表明患者的病情恶化)。肺动脉高压患者站立事件的评估尚未很好地建立，需要更多的数据。

体力活动水平也可能受到肺动脉高压严重程度以外的其他因素的影响(例如，患者偏好、患者行为或患者入组的季节)。然而，日常活动与肺动脉高压患者的预后有关[ 27]。

上述限制提供了确保成功的数字学习必须满足的许多标准中的一些示例。这些标准大致可分为6个主题，统称为数字真实世界证据矩阵:患者(例如，患者使用数字设备的意愿和对数字设备的设计和功能的偏好)、适应症(例如，可用的患者数量和用于数字监测的疾病相关结果测量的适用性)、生物标志物(例如，数字测量与健康相关结果的连接)、传感器或设备类型(例如，易用性、个性化和数据安全性)、质量(例如，主要数据捕获的准确性)和终点(例如，将传感器数据转换为有意义的、以患者为中心的终点)。这些主题在VENTASTEP研究的设计中得到了解决，该研究将数字和传统监测相结合，为肺动脉高压患者的现实治疗提供了新的见解。

在口服肺动脉高压治疗中加入吸入伊洛前列素后，传统研究者测量的6分钟步行距离比基线增加了26米，这与以往的临床试验结果一致[ 10， 11]。传统的6分钟步行距离的增加伴随着其他传统参数和日常身体活动的数字测量的变化。

在办公室就诊期间评估的6分钟步行距离可能受到日常身体功能波动的影响，可能无法准确捕捉症状和身体功能的长期变化。此外，6分钟步行距离测试反映了最大活动，而每日身体活动参数提供了总体活动的平均值。数字监测提供了对患者活动的新见解，比传统的6分钟步行距离更全面地了解患者的健康状况。例如，数字数据显示，每次吸入伊洛前列素后，身体活动很快就会增加。这揭示了吸入伊洛前列素的肺动脉高压患者的日常经历，可能对考虑伊洛前列素治疗的患者或医生有帮助。

6分钟步行距离测试期间的心率增加在最后一次访问时略高于基线访问，6分钟步行距离测试后的心率恢复时间增加。先前的一项研究[ 28]显示肺动脉高压患者的变时反应(峰值步行心率减去静息心率)与6分钟步行距离之间存在显著关联，这使得Provencher等[ 28提示缺乏变时性反应可能反映了病情较重的患者失去了正常的生理储备。因此，保持变时反应可能是一个积极的迹象。然而，考虑到我们研究中心率的高度可变性，这一参数的变化不能被清楚地解释。

尽管在研究过程中，每天的体力活动有所增加，但EQ-5D加权指数几乎没有变化。EQ-5D评分在肺动脉高压治疗的关键临床试验中产生了不同的结果[ 9]，显示了西地那非在安慰剂对照试验中的改善[ 29]和他达拉非[ 30.但在瑞奥西奎特的安慰剂对照试验中没有发现[ 31]，尽管riociguat导致患者在6分钟步行距离和世卫组织功能等级等传统指标上表现出显着改善。EQ-5D是一种通用仪器[ 9]因此可能缺乏特异性来解决肺动脉高压中重要的与健康相关的生活质量问题[ 8]。与健康相关的生活质量也可能受到相关合并症的影响，如硬皮病、肝硬化和艾滋病毒[ 32]。

肺动脉高压患者的睡眠障碍与症状严重程度、心理状态和健康相关生活质量相关[j]。 33]。从基线到最后一次访问，PSQI评分显示睡眠质量略有变化。全球PSQI评分为5分，作为区分睡眠质量好坏的分界点[ 34]。因此，在整个研究过程中，研究小组的睡眠质量从差变成了好。

这项研究的优势在于其连续、平行、数字测量吸入行为、心率和长期观察期间的身体活动。本研究的局限性包括样本量小，BNP或NT-proBNP数据不足，以及数字6分钟步行距离算法基于健康个体的步长，而不是基于肺动脉高压患者的步长。相当大比例的研究人群同时服用β受体阻滞剂，在解释心率数据时应考虑到这一点。

需要进一步的研究来评估伊洛前列素吸入行为与数字体力活动测量、传统临床测量和健康相关生活质量的变化之间的关系。日常体力活动与传统的6分钟步行距离之间的关系有待进一步探索。此外，需要进行长期随访研究，以确定传统6分钟步行距离的变化或数字6分钟步行距离随时间的变化是否能更好地预测临床结果(如死亡率或临床恶化时间)。

本研究(重点是一种罕见疾病)的招募困难表明，数字监测研究在患者群体较大的适应症(如心力衰竭)中可能更可行。此外，大多数患者为老年人;在更熟悉数字技术的年轻患者群体中，招募率可能更高。还需要对目标患者群体的数字6分钟步行距离算法进行改进。

尽管由于样本量小和其他限制，通用性受到限制，但该研究证明了在肺动脉高压患者中使用市售智能手表和智能手机进行数字评估的总体可行性。每日体力活动的数字测量和传统的临床测量显示，在口服肺动脉高压治疗中加入吸入伊洛前列素后，与基线相比发生了一致的变化。然而，数据表明，健康人群的活动跟踪算法需要适应肺动脉高压患者。因此，有必要进一步调查。