智能手机认知行为疗法作为难治性抑郁症药物治疗的辅助:随机对照试验

简介

重度抑郁症非常普遍，使人衰弱，代价高昂[1-3.］．据预测，到2030年，它将成为高收入国家过早死亡和残疾的主要原因，并成为低收入和中等收入国家的第三大原因[4］．在高收入国家，用于患者的资源和患者获得保健的机会仍然有限，在中低收入国家更是如此[5，6］．

虽然抗抑郁药物治疗是治疗重度抑郁症的主要手段[7]，在几周的治疗后，只有50%的人的抑郁症严重程度减少一半或更多，只有30%的人恢复到乐观状态[8］．治疗难治性抑郁症的管理没有标准的方法存在。指南建议包括增加剂量，改用另一种抗抑郁药，或用另一种药理或心理疗法加强治疗[9，10］．

认知行为疗法(CBT)已被证明是单独治疗重度抑郁症的有效方法[11]或结合药物治疗[12，13］．然而，一个标准的CBT课程需要10到20次，每次持续45到60分钟，由合格的专业人员进行。因此，它在世界各地的可用性是有限的[14，15］．电话或视频会议CBT消除了亲自访问的负担，但需要大约相同的治疗师时间和同等的能力。

指导性自助CBT只需要极少甚至不需要临床医生的时间，并已被证明与面对面的CBT疗法相当有效[16］．用于自助认知行为治疗的资讯及通讯科技，包括电脑化的独立软件及基于互联网的网页，在初步试验中显示出良好的效果[17］．然而，最近的一项实用试验使用了两种广为人知的基于网络的CBT包，未能证明在初级保健中比常规护理更有价值，这可能是因为该计划的依从性非常低[18］．

信息通信技术的主导模式正在迅速发展，智能手机正在改变世界各地人们的生活。与独立或联网的计算机相比，智能手机增强了可移植性和即时性，使CBT完全可访问，因此有望实现引导自助的新维度。移动医疗应用程序目前正在电子世界中激增，在线可使用的医疗应用程序超过16.5万个[19-21］．然而，很少有应用能够证明其质量。22，23]，还没有随机对照试验(RCT)证明，在临床诊断的重度抑郁症的治疗中，智能手机应用程序与对照条件相比有什么好处。几项试验研究了使用智能手机监测症状[24-26)或应用CBT原则的智能手机应用程序，但仅限于从自我报告中报告抑郁症状水平升高的普通人群中招募的参与者[27-33］．一些研究检查了被诊断为重度抑郁症的参与者，但只针对积极对照组。一项实验性随机对照试验对35名通过电话诊断访谈确诊抑郁症的参与者进行了基于网络的CBT和智能手机版本的比较[34］．另一组研究人员开发了一款行为激活的智能手机应用程序，并将其与面对面的完整版本进行了测试。35或反对基于正念的计划[36]，分别对93和81名患者进行了研究，他们是通过大众媒体的广告招募的，但通过电话采访确诊为重度抑郁症。在这些研究中，干预组和对照组的结果没有显著差异。

对于世界各地的患者、临床医生和政策制定者来说，基于智能手机的CBT在治疗临床诊断的重度抑郁症方面是否具有任何可证明的价值是一个紧迫的问题[22，23］．我们已经开发并试运行了一款名为Kokoro-app的智能手机应用程序。kokoro该方法基于CBT手册，在多个随机对照试验中均证明了其在远程电话或小组形式中的有效性[37，38]或与抗抑郁药联合使用[39］．本研究是第一个研究基于智能手机的辅助认知行为治疗对先前抗抑郁治疗无反应的重度抑郁症患者的药物改变的随机对照试验。

方法

设计

该研究是一项多地点、评估者盲、平行组随机对照试验，分配比例为1:1。

参与者

该研究方案的详细描述已在其他地方报道[40，并附加为多媒体附录1．该研究由参与中心的伦理委员会批准，并在日本临床试验注册中心(UMIN CTR 000013693)注册，在2014年9月至2016年10月期间在日本各地的20家精神病诊所和医院进行。多媒体附录2提供试验地点和调查者的完整列表。

符合条件的参与者(1)年龄在25 - 59岁之间，(2)根据《精神病学》初步诊断为重性抑郁症，无精神病特征精神疾病诊断和统计手册(第五版)41]，根据精神障碍初级护理评估程序确定[42，(3)具有抗抑郁药物耐药性，定义为在贝克抑郁量表- ii (BDI-II)中得分在10分或以上[37，43]在服用一种或多种适当剂量的抗抑郁药4周或更长时间后(根据Thase和Rush的标准，第I、II或III阶段[44])，(4)没有开艾司西酞普兰或舍曲林，也没有接受CBT或人际关系治疗。

这项研究的精神病学家从他们所诊治的患者中，将试验介绍给可能符合条件的患者，并邀请他们自愿参与。在充分披露试验内容和程序后，所有受试者均提供书面知情同意。没有通过媒体做广告。

随机化

一进入，所有参与者开始更换抗抑郁药，在iPhone上安装kokoro应用程序，并进入欢迎环节。在对CBT进行简要描述后，该环节主要旨在训练参与者使用智能手机及其语音识别。(当参与者没有iPhone时，我们会在试验期间借给他们一部。)在这一周的测试后，他们接受了患者健康问卷-9 (PHQ-9)和副作用频率、强度和负担评级(FIBSER)的电话采访，并被分为两个样本之一。按方案的样本包括自第0周以来无反应或仅部分反应的患者(PHQ-9评分≥5 [45)，他们能够忍受并坚持使用这种新的抗抑郁药，使用智能手机和kokoro应用程序没有任何问题。辅助样本包括所有其他样本。总样本(按协议样本加上辅助样本)将在临床医生最初考虑开智能手机CBT的患者中回答现实世界中智能手机CBT的价值问题，包括那些不耐受新药或使用智能手机应用程序可能有困难的患者，而按协议样本将回答在更狭窄的情况下(即，在那些能够遵循该协议，并期望该应用能够展示其全部效果的患者中)。

在按组分层后，使用自动Web程序实现最小化方法，受试者被随机1:1分为联合抗抑郁药物开关+智能手机CBT组(干预组)或单独抗抑郁药物开关组(控制组)。因此，随机化是隐藏的。诊所、先前为指数发作开出的抗抑郁药数量(≥3 vs <3)和第1周的PHQ-9总分(≥10 vs <10)被用作最小化变量。

在PHQ-9的电话访谈中，如果参与者在前两周的一半以上或几乎每天都报告有自杀想法，采访者立即通知中心办公室的工作人员，然后由他们通知负责的精神病医生。

干预措施

干预组在干预期至第9周期间同时接受抗抑郁药开关和智能手机CBT，而对照组仅接受抗抑郁药开关。每个干预措施的细节将在随后描述。

抗抑郁药开关

所有研究参与者在第0周开始将抗抑郁药换成艾司西酞普兰(5-10毫克/天)或舍曲林(25-100毫克/天)。到第5周，之前的抗抑郁药逐渐消失。我们将抗抑郁药的选择限制在艾司西酞普兰和舍曲林，在之前的一项系统综述中，这两种药物在疗效和可接受性方面表现良好[46]，以确保试验期间抗抑郁治疗的平衡。如果参与者不能耐受艾司西酞普兰或舍曲林，医生可以恢复使用之前的抗抑郁药或开始一种新的抗抑郁药。只有抗焦虑药和催眠药被允许作为处方精神药物。检查的频率被设定为至少四周一次，根据研究医师的判断是否有必要进行额外检查。

智能手机认知行为疗法

Kokoro-app是一款自助智能手机应用，包括一个欢迎环节、两个自我监控环节、两个行为激活环节、两个认知重组环节、一个预防复发的尾声环节等8个环节。每堂课均以卡通人物即时通讯的形式讲解认知行为治疗的原理及技巧(图1)．在自我监控课程中，患者学习如何监控自己对情境的反应，包括感觉、想法、身体反应和行为，并在“思维导图”中描述它们。在行为激活环节中，患者学习进行“个人实验”，根据“当你的身体移动时，你的思想也会随之移动”的原则进行小的愉快行为。

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为了帮助患者拓宽思维，认知重构课程提供了四种工具，每一种工具都可以通过与角色的互动引导患者产生不同的想法。每节课应该持续1周:参与者只有在完成该节课的一项作业后，才能继续下一节课。看到多媒体附录3为更多的细节。每节课大约需要20分钟才能完成。

每个参与者在Kokoro-app上的进展都可以在“Kokoro-Web”上进行监控。参与者和治疗他们的精神科医生可以使用唯一的识别号码和密码访问他们的记录。安全套接字层认证通过互联网交换的数据的安全性。

每周，中央办公室都会向参与者发送电子邮件，祝贺他们取得的进展。消息是模板化的，但根据参与者的进度和他们在每次会议结束时上传的评论分别进行修改。写一封这样的邮件需要3到10分钟。

所有的研究参与者在第0周都可以参加欢迎会议。在第1周随机化后，干预组收到另一个密码，并继续进行进一步的会话。对照组仅继续用药改变。两组均禁止面对面的CBT或人际治疗。

随访期9周后

在第9周的评估后，在药物或心理治疗方面没有进一步的限制。控制臂的参与者会收到一个密码，开始使用Kokoro-app;随访评估在第17周进行。

结果

蒙面评估员在0周、1周、5周、9周和17周通过PHQ-9和FIBSER电话采访参与者。

主要结果为第9周时的PHQ-9。它包括重度抑郁症的九个诊断标准项目[47］．每个项目的评分从0=“根本没有”到3=“几乎每天都有”。总分在0到27分之间。该仪器具有良好的信度、效度和响应性[48］．缓解定义为PHQ-9评分为4分或以下，缓解定义为较基线下降50%或以上。

次要结果包括FIBSER，它评估副作用的频率、强度和负担，每项都采用7分制，总分在3到27分之间。[49]及BDI-II [43这是一种抑郁症严重程度的自我报告，询问了21种抑郁症症状，每一种症状的评分范围在0到3之间，总分在0到63之间。

研究参与者和负责药物更换的精神科医生都知道治疗分配。进行电话访谈的结果评估人员不知道分配情况。通过计算Bang指数[50评估者在每次电话评估后的治疗猜测。Bang Index被缩放到-1到1的区间，1表示完全无盲，0表示完全随机猜测，-1表示相反的猜测。

样本大小

在第9周时，就两种治疗方法对主要结果的标准化平均差异而言，该研究的中等效应量为0.5，在双边alpha水平为.05时，该研究的效应量为80%。假设30%的人将在第一周离开研究或被归入辅助组，所需的总样本量为164名参与者。

统计分析

所有的分析都是根据意向治疗原则进行的，包括所有的随机参与者的总样本和每个方案的样本。

对于到第9周的每个连续结果，我们使用了一个线性混合模型，包括地点和患者作为随机效应，时间(5和9周)、治疗和时间*治疗相互作用，调整其基线评分和分层变量作为固定效应。主要终点是第9周时最小二乘均值差的估计值以及95%置信区间(95% CI)。对于第17周随访的连续结果，我们使用了类似的线性混合模型，但没有时间*治疗交互作用，因为这是在干预组和对照组所有参与者都接受智能手机CBT后的一次性比较。对于二分结果，我们使用了具有相同随机效应和固定效应的广义线性混合模型。我们选择比值比作为效果的衡量标准。我们使用SAS 9.4版本(SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)。多媒体附录1提供统计分析方案。

对结果的盲目解读

统计学家(QZ)对分配一无所知，进行了统计分析。编写委员会审查了一份统计报告，其中两个治疗组被指定为a和B，并在两个不同的场景下对结果和相关结论进行了解释，其中一个假设a是智能手机CBT加药物更换组，B是单独药物更换组，另一个替代场景。只有在编写委员会签署了双方同意的解释后，这一规则才被打破多媒体附录4)．

结果

参与者的特征

图2显示了参与者在研究中的流动情况。在2014年9月2日至2016年7月1日期间，323名患者接受了资格评估;166例患者提供了知情同意并开始换药。2例在第1周随机分组前撤回同意。因此，我们招募了164名患者，其中117名患者认为使用智能手机没有困难，坚持方案治疗，至少保持中度症状，构成了按方案样本;60人被分配到智能手机CBT组，57人被分配到单纯的药物改变组。辅助组47例，干预组21例，对照组26例。除一名随机受试者(163/164,99.4%)外，所有受试者均获得9周的主要结局数据。

表1表明治疗组的基线人口统计学和临床特征很好地平衡。典型的患者年龄在30到40岁之间，之前有过3次发作，目前发作近2年，严重到中度抑郁。

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治疗了

在总样本中，干预组81名参与者中有16人(20%)停止了艾司西酞普兰或舍曲林的抗抑郁治疗方案，而仅服药组的83名参与者中有14人(17%)停止了治疗方案(表2)．一些人接受了抗抑郁药物切换方案中不允许的强化药物，如抗精神病药或锂(n=15)，少数人出现恶化或副作用，无法继续方案治疗(n=5)，还有少数人病情好转，不想继续方案治疗(n=2)。两组之间的药物剂量是相当的。

对于智能手机CBT，除一名参与者(80/81,99%)外，所有参与者至少完成了一半的课程，81名参与者中的71名(88%)至少完成了8个课程中的6个。患者平均需要10.8天(SD 4.2)才能完成一个疗程。患者填写的自我监控“思维导图”平均得分为11.2 (SD 11.4)，进行的行为激活“个人实验”平均得分为14.4 (SD 17.1)，产生的认知重构替代想法平均得分为6.1 (SD 6.0)。表2)．

总样本的结果

在总样本的意向治疗分析中，分配CBT应用程序的患者(n=81)得分为2.48分(95% CI 1.23-3.72)，P<措施;PHQ-9的标准化平均差异[SMD] 0.40)低于对照组(n=83)。表3，图3)．前者得分4.1分(95% CI 1.5-6.6)，P=.002)低于BDI-II。更多的参与者表现出应答(OR 2.73, 95% CI 1.35-5.53，P= .005)。然而，缓解的增加没有达到统计学意义(OR 2.02, 95% CI 0.93-4.42，P=。08)。

关于伤害结果，使用智能手机CBT的患者报告的总体副作用负担略低，但差异无统计学意义(FIBSER平均差异= -0.76,95% CI -1.58 ~ 0.05，P= . 07)。联合治疗组有1例自杀倾向(无自杀意图的自伤行为)，对照组有1例严重不良事件(因检查既往椎管狭窄而短暂入院)。

每个方案样本的结果

在对智能手机应用程序感到满意的按协议样本中，在冲突后仍有症状，并坚持服药，副作用轻微或较少，接受智能手机CBT治疗的患者(n=60)的平均得分为1.72 (95% CI 0.25-3.18)，P= .02点;SMD 0.28)的PHQ-9评分低于仅接受药物改变的患者(n=57)。联合治疗组在BDI-II方面优于对照组(差异= -3.2,95% CI -6.3 ~ 0.0，P＝．05，not statistically significant), but not in terms of remission (OR 1.99, 95% CI 0.74-5.38,P=.17)或响应(or 2.11, 95% CI 0.92-4.85，P=。08)。

在损伤转归方面，联合治疗组报告的总体副作用负担明显较轻(FIBSER平均差异= -0.75,95% CI -1.47 ~ -0.03，P= .04点)(表4，图3)．

第17周随访

在前9周使用智能手机应用程序的参与者在接下来的8周内保持了他们的增益。在第17周，当控制组的参与者也可以使用智能手机应用程序时，两组在PHQ-9、BDI-II和FIBSER方面的结果具有可比性，包括总样本和每个协议样本(表3而且4)．

屏蔽

蒙面评估者在第5周、第9周和第17周对治疗猜测的Bang指数分别为0.10 (95% CI -0.13至0.33)、0.29 (95% CI 0.06-0.51)和0.30 (95% CI 0.08-0.52)，对照组分别为-0.21 (95% CI -0.45至0.03)、-0.18 (95% CI -0.41至0.06)和-0.30 (95% CI -0.53至-0.07)。观察到的模式表明，评分者随机猜测治疗分配，或更多地猜测是智能手机CBT组，而不管实际分配如何，结果是对试验结果的理想的无偏倚评估[51］．

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讨论

在对一种或多种抗抑郁药物无反应的重度抑郁症患者中，将智能手机认知行为治疗与药物改变结合起来比单纯的药物改变治疗更有效。智能手机CBT也减少了药物治疗的整体副作用负担。

在PHQ-9和BDI-II上，辅助移动CBT的获益程度分别约为2分和3 - 4分。使用第9周观察到的标准偏差，这些差异转化为0.28 - 0.40的标准化平均差异，与II期或III期随机对照试验的综合系统综述中报告的抗抑郁药相对于安慰剂的0.31差异相当[52］．缓解率和有效率几乎翻了一番，与治疗5到12之间的人数相对应。

尽管一些智能手机CBT应用程序已经在自我报告症状加重的普通人群参与者中进行了试验[27-33， Kokoro-app是第一个在随机对照试验中被证明有效的智能手机CBT应用程序，用于治疗临床诊断为重度抑郁症的患者。智能手机CBT的优点包括高可访问性、高效率和可负担性。此外，它不太容易受到可能困扰面对面治疗的质量控制问题的影响[53］．

出乎意料的是，Kokoro-app还减轻了全球药物治疗副作用的负担。我们推测，与标准药物治疗相比，通过智能手机CBT，患者积极寻找克服抑郁的方法，可能会增加他们的自我控制意识，减少副作用的主观负担。

在整个样本中，所有的好处都比在每个协议比较中更大，在每个协议比较中，我们预期在协议阶段的效果更大。参与者没有被纳入方案样本，主要是因为他们遭受了药物改变的副作用(47人中31人，见图1)．CBT应用程序可能对那些服用药物后出现明显副作用的患者特别有益。

本研究的优势包括隐性随机化、结果评估者的成功掩盖、接近100%的随访、分层随机化(允许对两个关键样本的干预影响进行评估)和辅助结果(包括患者的自我报告)的证实。在随机比较结束后，我们对参与者进行了8周的随访:积极干预组的参与者保持了益处，而使用Kokoro-app的对照组的参与者有所改善。最后，通过智能手机接受CBT课程是令人满意的，接近90%的参与者至少完成了8个课程中的6个，并积极参与家庭作业任务。

这项研究并非没有局限性。首先，控制条件的参与者在开始时不被允许进入CBT会话，直到等待期后才被允许进入，他们可能在干预期中遭受了“失望效应”。我们试图通过不让我们的控制条件成为一个简单的等待列表控制，参与者不允许改变他们的治疗，来减轻这种可能在许多等待列表控制试验中普遍存在的限制[54]，但积极的药物改变，这是抗抑郁难治性患者的建议治疗方案之一。然而，不能否认失望效应在对照组中有一定作用的可能性。其次，不可能掩盖参与者和临床医生进行药物治疗的治疗分配。然而，我们聘请远程电话评估人员对主要结果进行评估，这导致了成功的掩蔽。最后，必须指出的是，在这一难治性人群中，尽管智能手机CBT结合药物切换大幅降低了抑郁症的严重程度，但在联合治疗2个月后，约70% - 80%仍然没有缓解;额外的面对面标准CBT可能对这些剩余的患者有帮助。

这些发现证明了智能手机CBT作为抗抑郁药耐药重度抑郁症辅助干预的有效性。鉴于移动精神健康干预的优点，包括可获得性、可负担性、质量控制和有效性，当患者和临床医生的抑郁症对单独抗抑郁治疗反应不充分时，他们可能希望使用智能手机CBT作为辅助干预。有必要进一步研究其在更广泛的临床背景下的有效性，包括其作为重度抑郁症单独治疗的使用及其在预防复发方面的作用，以及在公共卫生背景下，如其对阈下抑郁状态的使用或其在低收入和中等收入国家的效用。阐明智能手机CBT包的有效组成部分及其适当剂量以及它们在现有卫生保健系统中的集成也是需要进一步研究的领域。