要理解一个无关紧要的结果究竟意味着什么，一个很好的起点是考虑天文学家卡尔·萨根的名言:“缺乏证据并不是缺乏证据”[ 19］．

考虑一个实验，我们评估一种基于视频的远程医疗服务t。我们决定测试这种服务是否优于传统的临床治疗c。为了简单起见，我们只关注一个方面，即患者的血糖水平。

我们做单面 t测试平均血糖水平以检查T是否优于C，但我们最终得到了a P值大于0.05。换句话说，我们得到了一个不重要的结果。不幸的是，从统计学的角度来看，这只不过是一次失败的优越感测试。这并不是优越感不存在的证据。我们唯一确定的是，我们的测试无法证明任何优越性。

理解这一点最简单的方法是，通过减少参与者的数量，我们更有可能得到一个无关紧要的结果。很明显，参与者数量的减少并没有使群体更加平等。这只会导致研究的质量较低，也就很难发现新的服务是否更好。

在试验中包括更多的人将增加发现优势的机会(如果存在的话)。然而，每当我们最终得到一个无关紧要的结果时，我们仍然面临着萨根的观察，即证据的缺失并不是证据的缺失。

如果最终目标是证明服务T不比服务C差，那么达到这个目的的唯一方法是首先定义“劣”的含义。请注意，“自卑”是一个经验定义。当在医学试验中比较两组时，我们永远不会得到完全相同的结果，我们定义的边际值应该基于临床对有意义的边际值的考虑，而不是基于我们衡量它们的能力。

因此，在非劣效性试验中，我们首先定义低于C的边界(M)被视为非劣效性。如何设置这个边距在“方法”中讨论。然后我们继续测试T是否真的优于这个边缘。

在确保新仿制药获得批准的过程中，等效性测试已成为一项必不可少的统计工具[ 20.］．等效性测试可以表明仿制药与它将要取代的药物没有什么不同，而不必直接将新药与安慰剂进行比较。从技术上讲，非劣效性测试只不过是单方面的等效性测试，需要更少的参与者才能获得相同的能力。

正如引言中所描述的，优越性测试失败不足以得出非劣效性的原因有很多，其中一个原因是样本太小 (即缺乏动力)，或者这项研究无法发现现实世界的差异 (即缺乏检测敏感性)．

为了证明 非劣性,我们需要定义测试组比控制组差时的裕度。我们称之为 非保证金让M表示这个值。如果我们让T代表新测试服务的功效，C代表对照的功效，非劣效性可以表示为:C−T < m。这是非劣效性试验的备用假设。对应的零假设是H_0:C−t≥m [ 21］．根据CONSORT陈述，执行非劣性检验的推荐方法是构造一个两面的90%置信区间(因为α原则上可能不同于5%，CI的精确定义是1-2α)，如果区间的上限小于M，则拒绝原假设，即认为非劣性已被证明[ 22］．

边际(M)的设置必须在试验开始时完成，在临床试验中，边际(M)应与专家发现的临床相关性相关。韦勒克( 20.]强调在每个项目中都必须仔细考虑M的设置，但提到日常经验表明，大多数人会认为C和T之间的10%(严格)和20%(自由)的差异是相同的量级。这也类似于FDA建议的建立生物等效性的阈值[ 23］．

然而，不仅C和T之间的差异与设置m相关。裕度的设置还必须以一种方式进行，即保留一定量的主动对照对非治疗/安慰剂(C- p)的实际效果。在生物医学中，人们讨论了M相对于C-P的小到什么程度，并提到了介于50-80%之间的值[ 21， 24］．将M设得太小可能会导致证明试验(T)不劣于对照(C)，但同时在临床上并不优于不治疗(P)。

在一个普通的试验中，一个显著的结果确实自动证明了发现差异的能力——通常称为试验的能力 检测灵敏度．非劣效性试验没有内在的分析敏感性。即使我们得到了证明C−T < M的显著结果，也不能证明这两种处理有效果。事实上，在我们的工具没有检测到任何东西的情况下，我们最终也会得到C−T < m。在不可能包括安慰剂的情况下，必须根据历史数据建立分析敏感性。

综上所述，以下因素在非劣效性试验中至关重要:

1.寻找m.m的临床相关定义应独立于方差和样本量等因素。虽然有人建议M可以在C的10-20%之间，但这需要为每个项目单独设置，并且必须在试验前完成。临床上认为M应该更低并不是错误。

2.确保M保留了主动控制与不处理之间的主要作用。M值应至少为C-P的50%。

3.通过加入安慰剂或利用历史数据来确保检测灵敏度。

是否有可能找到M的正式测定，以及是否有可能使用历史数据来证明分析敏感性，这两个问题仍然在统计学家中热烈讨论[ 25］．

纳入标准为应用公认的远程医疗或电子医疗定义的英文文章[ 17并将非劣效性测试作为他们方法的一部分。搜索词意在反映这些标准。在PubMed上搜索，发现了36篇符合搜索标准的文章 表1．

为了在文章标题或摘要中没有明确定义为远程医疗或电子保健的交叉领域中纳入特定的技术渠道(如视频会议、互联网)。检索结束后，对文章进行手动扫描，排除不符合纳入标准的文章。18篇文章被排除在外，因为它们显然与远程医疗或电子保健无关(在大多数情况下，这是由于带有“视频”或“互联网”字样的摘要造成的)。另外一篇文章被排除在外，因为主要文章只有日文，另一篇文章被排除在外，因为它只提到了其他非劣效性试验的摘要。剩下16篇文章供进一步分析( 表2)．该策略概述于 图1．

在收录的文章中，2008年3篇，2009年3篇，2010年5篇，2011年5篇(截至2011年6月)。在2008年之前没有符合纳入标准的文章发表。

在对这些文章的回顾中，两位审稿人(作者1和作者2)确定了非劣性边界是如何设置的以及设置非劣性边界的原因。他们还注意到是否进行了实际的非劣效性测试，或者是否进行了差异测试。最后，他们记录了如何保证检测灵敏度。

在这16篇被回顾的文章中，使用了各种定义劣缘的方法( 表2)．在两篇文章中[ 2， 6]时，劣势边际设置为与主效应偏差10%。在四篇文章中[ 5， 8， 9， 14]，与验证问卷的绝对值有关。在其中一篇文章中[ 5),科恩的 d= 0.5用于设置某些措施的劣效限。科恩的 d在另一篇文章中也使用了[ 3.]，但这里的裕度设置为0.2。

在一篇文章中[ 1]，边界定义为0.15SD。另一篇文章[ 10]将非劣效性边际定义为两组比例之间的10个百分点的差异。

两项研究提到了参照组得分置信区间的下限。其中之一[ 16]采用90%置信区间;另一个[ 4]使用95%置信区间。在一篇文章中[ 11]，劣缘设置为RR = 0.95。

在其余四项研究中[ 7， 12， 13， 15)，作者并没有试图设定一个自卑的界限。

五篇文章[ 2， 5， 8， 9， 14]提及专家咨询或临床相关性为设定边际的主要来源，而其中两个[ 2， 9]还指出，该值与先前研究中设定的值相似。

在一篇文章中[ 6]，有人认为10%是医学试验的典型值。一篇文章[ 1]指出，非劣效性边界的设置是根据Cohen的[ 26小、中、大效应量的常规标准。

一篇文章[ 3.]只是说明差额的定义是有关的，而四项条款[ 4， 10， 11， 16)并没有提供理由。

在其余文章中[ 7， 12， 13， 15，作者没有设定一个具体的边际。

另一个问题是，是否确实进行了非劣效性测试，即是否测试了目标效应大于非劣效性边际。这可以通过检查均数差的整个置信区间是否高于非劣性边缘或通过计算a来实现 P价值。

其中九篇文章[ 1， 3.， 5， 6， 8- 11， 14]涉及非劣等性与非劣等性边界的测试。除[ 3.发现了一个重要的结果。

其中七篇文章[ 2， 4， 7， 12， 13， 15， 16而是测试差异。当这没有提供显著的结果时，他们声称非劣效性。

其中四项研究[ 2， 13- 15]进行了前后设计，并能够检测到开始和结束分数之间的显著差异。这意味着这些研究具有检测敏感性。在一些研究中[ 1， 5， 6- 9， 16]，使用了几个之前验证过的问卷之一-远程医疗期间的患者沟通评估(PACT) [ 1]、利博维茨社交焦虑量表[ 5]、快速了解爱滋病病毒预测资讯[ 6]、临床医师PSTS量表[ 7]、状态特质愤怒表达量表-2 (STAXI-2) [ 8]、临床医师PSTS量表[ 9]、Novaco愤怒量表总分(NAS-T) [ 9]，以及AHA PALS核心案例测试清单[ 16］．由于这些问卷之前显示了显著的结果，可能有人认为这确保了检测的敏感性。有人认为[ 4]属于同一类别，因为在其他研究中，在评估抗凝剂时通常使用在治疗范围内的天数。

在[ 3.]，作者纳入了非劣效性测试，但没有得到显著的结果。差异试验将显示治疗组的结果明显更差，因此，尽管间接地，该研究确实具有分析敏感性。在[ 10- 12]，我们无法识别验证检测敏感性的尝试。

为了证明某物是相等的或不劣的，我们需要定义什么是相等或非劣的。这主要是一个临床问题，主要应该由该领域的专家进行评估。参考了一些非常粗略的指导方针，在文献中，10-20%的值似乎被认为是相当相等的。临床相关性不能仅由这个值来决定。在某些情况下，10%的差异会产生巨大的影响，而在其他情况下，这个值与临床无关。在我们的综述中，只有5篇文章提到了临床相关性的概念。

还有其他准则指出，应设置边际，以便保留对照(C)和非治疗(P)之间的大部分效果。在不包括非治疗组的试验中，研究人员必须根据以前的试验估计C-P的效果。这不是许多远程医疗/电子健康试验所拥有的奢侈品。

当进行传统的假设检验时，a P高于显著性水平的值不能提供零假设为真的证据。它只是意味着证据不够强，不足以以足够的信心拒绝零假设。事实上，有可能一项研究的结果是 P高于显著性水平的值将对未来的元分析做出积极贡献，以证明存在差异。我们的审查最令人惊讶的结果是，几乎一半(16篇文章中有7篇)的文章似乎忽视了这一事实。他们实际上进行了差异测试，他们关于非劣效性的主要论点是差异测试给出了一个不显著的结果。

在生物医学领域普及非劣效性和平等测试的主要驱动力之一是，它可以在不包括非治疗群体的情况下进行循证医学。在某些情况下，引入安慰剂可能在伦理上是不可接受的。在其他情况下，这主要是节省费用的问题。公平地说，越来越多地使用非劣效性测试和平等测试与所谓的解释性或实用性试验的增长有关，在这些试验中，主要问题不是治疗是否有效，而是治疗是否值得在临床环境中使用。 27， 28］．

理想情况下，检测敏感性应由先前的试验或多个先前试验的荟萃分析来证明。很难在远程医疗/电子保健领域复制这种方式的研究，我们的综述中检查的研究都没有这样做。然而，16项研究中有7项确实使用了之前验证过的问卷，在许多情况下，这种替代方法实际上可能已经足够了。

还有四项研究包括安慰剂/无治疗。对于简单地证明检测灵敏度，这是绝对足够的。然而，这有点违背了平等和非劣效性测试的最初目的，即能够在没有安慰剂/无治疗组的情况下进行。

该综述还确定了三项研究，这些研究的文章中没有明确的迹象表明已建立了检测敏感性。然而，作者可能在没有报告的情况下进行了这些程序。

正如分析所显示的那样，在实践中使用非劣效性测试的基本原理可能令人生畏，特别是对于这种类型的分析的新手。我们建议作者密切关注非劣效性测试的扩展CONSORT指南，以确保它们适用于所讨论的研究[ 22］．我们相信莫兰等人的一篇文章[ 8]提供了一个很好的例子，说明了如何执行和报告一篇非劣势文章。莫兰等[ 9]也提供了关于非劣效性试验设计的更详细的方法学讨论。

与任何统计分析选择一样，进行非劣效性研究需要严格遵守协议，以避免钓鱼式地获取积极结果，这将极大地影响II型错误的概率。特别是，在研究开始前必须设定非劣效性边际。在调查数据后设置边际意味着调查者基本上可以得到任何想要的结果。同样，如果研究人员进行了标准的优势试验，但发现结果不显著，则该研究绝不应转化为非劣势研究。确定非劣效性的意图必须从一开始就很明确。

当检测敏感性的证据很少时，例如基于很少的研究进行分析，非劣效性检测可能不是最佳选择。检测敏感性对于进行适当的非劣效性研究至关重要，因为如果没有它，研究最终可能证明干预并不比什么都不做差(即没有伤害)。在这种情况下，应该考虑是否另一种类型的设计更合适，例如经济评估。

非劣效性测试显然在远程医疗和电子医疗中占有一席之地。然而，证明某物(如差值)不存在总是比证明它存在要艰巨得多。正如我们在回顾中所讨论的，非劣效性试验并不是解决这一根本挑战的神奇捷径。

虽然这篇综述中包括的几个试验质量很高，但这篇综述也揭示了对进行非劣效性试验的陷阱明显缺乏认识。我们建议更严格地遵守非劣效性测试的基本原则。我们讨论了一些应该特别注意的问题，包括不要将失败的差异试验误认为非劣效性证明的重要性，以及设置临床相关的非劣效性边界的重要性。