阴茎癌很罕见，可以发生在阴茎的任何部位，尽管大多数病例发生在龟头、冠状沟、包皮或包皮的鳞状上皮。约95%的阴茎癌被归类为鳞状细胞癌，但阴茎癌也包括肉瘤、黑素瘤和基底细胞癌[ 1， 2］．根据全球癌症登记处(GLOBOCAN)“明日癌症”预测工具，2018年全球阴茎癌的年龄标准化发病率估计为每10万人年0.80例，预计到2040年发病率将增加56%以上。 3.］．这种变化在很大程度上可以归因于人口老龄化的加剧，因为阴茎癌主要影响老年男性，发病率在60岁时达到高峰[ 4］．在某些亚洲、非洲和南美洲国家，阴茎癌的发病率高达男性恶性肿瘤的10% [ 4， 5］．阴茎癌的5年生存率约为65%，但在更容易获得治疗的国家则更高[ 6］．阴茎癌的治疗可能会毁容并影响患者的生活质量和性功能[ 4， 7］．

导致阴茎癌的原因有很多。增加风险的因素包括包茎、个人卫生差及持续的高危人类乳头瘤病毒感染[ 8， 9］．包茎可导致包皮下卫生状况不佳，积垢，已被证明对动物有致癌性[ 4， 10- 12］．包茎亦可加重龟头炎及皮炎，并与阴茎恶性肿瘤的发展有关[ 4， 13， 14］．未行包皮环切术的男性，其生殖卫生较差，即使没有包茎，也可能有微生物和分泌物滞留[ 12， 15， 16］．一项荟萃分析研究报告，在阴茎癌病例中HPV DNA的汇总检出率为50.8% [ 17］．HPV-16, HPV-6和HPV-18是最常见的类型[ 17- 19］．与HPV感染相关的癌前病变会增加侵袭性阴茎癌的风险，如鲍文病、魁鼠红细胞增生和鲍文样丘疹病[ 4］．此外，缺乏包皮环切术、吸烟、紫外光治疗、苔藓硬化、阴茎创伤和低社会经济地位也被发现与阴茎癌有关[ 8］．阴茎癌发病率与人类发展指数(HDI)呈负相关[ 20.］．

过去几十年，许多地区的阴茎癌发病率不断上升[ 21- 23］．1979年至2009年间，英格兰的阴茎癌发病率从1.1 / 10万上升到1.3 / 10万，增长了21% [ 24];在挪威，1956年至2015年间，阴茎癌的发病率从0.6 / 10万上升至0.9 / 10万[ 21];德国阴茎癌的发病率从1961年的每10万人1.2例上升到2012年的每10万人1.8例[ 22］．虽然以前的研究集中在特定地区和人群的阴茎癌发病率趋势，但很少有关于阴茎癌负担的全球模式和长期趋势的报告。了解阴茎癌的流行病学有助于揭示变化趋势背后的因素。

我们旨在研究2020年185个国家阴茎癌发病率和死亡率模式的地理差异，以及1973年至2012年期间43个国家44个人口的长期发病率趋势。我们的目标是为未来的研究提供信息，并协助政策制定者采取合理的癌症控制措施。

本研究全面描述了全球阴茎癌的发病格局和趋势。我们发现阴茎癌较高的发病率和死亡率仍然集中在发展中国家，如南部非洲、南亚和南美。在检查发病率的时间趋势时，我们发现40个人群中有15个阴茎癌的ASIRs增加，其中13个在欧洲，5个人群下降。

虽然阴茎癌是一种罕见的疾病，但其发病率在世界不同地区差异很大。在这项研究中，阴茎癌的ASIR最高的地区发生在非洲南部，特别是在埃斯瓦蒂尼(ASIR: 7.0 / 10万)和乌干达(ASIR: 4.6 / 10万)[ 46， 47］．人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)和人乳头瘤病毒是南部非洲的主要公共卫生问题[ 48， 49］．免疫系统显然在清除和维持HPV感染以及在阴茎癌的发展中起着重要作用[ 50］．免疫功能低下患者发生HPV病变恶性转化的风险较高。与阴性男性相比，HIV阳性男性患阴茎癌的风险增加2至3倍[ 50， 51］．一项针对乌干达异性恋男性的研究显示，在艾滋病毒阳性男性中，阴茎中HPV的患病率为90.7%，在艾滋病毒阴性男性中为60.9% [ 52］．阴茎中HPV的流行也可能是南美洲国家阴茎癌高发的原因，如巴西、哥伦比亚和阿根廷[ 53- 56］．

我们发现在研究期间，大多数欧洲国家(意大利、荷兰、克罗地亚、捷克共和国、斯洛伐克和俄罗斯)的阴茎癌ASIR呈显著上升趋势，特别是在北欧(英国、立陶宛、挪威、爱沙尼亚和塞浦路斯)。与我们的研究结果一致，之前在挪威观察到阴茎癌的ASIR呈上升趋势(1956-2015)[ 21]，荷兰(1989-2006)[ 57]，以及英国(1979-2009)[ 24］．与我们的发现相似，基于人群的研究报告了1982-2005年澳大利亚和1989-2011年法国阴茎癌的稳定发病率[ 23， 58］．芬兰的两项研究分别在1955-1977年和1971-1995年报告了阴茎癌ASIR的下降趋势[ 59， 60］．此外，本研究还描述了1998年以来芬兰阴茎癌ASIR的显著上升趋势。我们的研究发现，另外2个阴茎癌ASIR显著增加的人群是中国和以色列，这与Lu等人描述的2005 - 2015年中国ASIR趋势一致[ 61］．

在上述国家观察到的阴茎癌ASIR的上升趋势有很多原因。人口暴露于HPV的增加和儿童包皮环切率的降低可能发挥重要作用。儿童包皮环切术对预防阴茎癌有很强的保护作用[ 4］．在英国，接受割礼的男孩比例从20世纪30年代早期的35%下降到20世纪80年代中期的6.5%;然而，在20世纪40年代中期之后，包皮环切术变得不那么流行了。 62］．除以色列外，阴茎癌ASIR呈上升趋势的人群包皮环切率较低[ 63］．在以色列，由于宗教新生儿割礼的做法，这一发生率可以忽略不计。然而，并不是所有的增长趋势都可以用儿童包皮环切率的下降来解释。近几十年来，越来越多的穆斯林国家移民到俄罗斯、法国、挪威、荷兰、英国等欧洲国家，因此，一些国家接受割礼的男性数量可能会增加。1970年至2009年间，整个欧洲的吸烟率大幅下降，这不太可能解释阴茎癌ASIR的上升趋势[ 64］．HPV流行率的增加可能解释了为什么一些由高危HPV感染引起的癌症，如肛门癌、宫颈癌和口咽癌的发病率有所上升[ 65- 67］．几项研究报告了HPV与伴侣更换率较高之间的强烈关联[ 51， 68］．HPV检测的显著较高风险与初次性交的年龄较年轻和终身女性性伴侣数量的增加有关。在高收入国家，这两个因素都发生了变化[ 69， 70］．在过去的40年里，中国的对外开放带来了经济的复苏，但也导致了性行为的改变，这体现在性传播疾病发病率的增加和艾滋病毒传播模式的改变[ 71， 72］．

我们发现，巴西、加拿大、美国和大多数亚洲国家，包括印度、日本、韩国、菲律宾和泰国，ASIR下降。虽然男性HPV疫苗在巴西、美国和加拿大都有，但在这些国家，疫苗接种还没有足够的时间来影响阴茎癌的发病率。在印度，男性割礼的主要决定因素是宗教:穆斯林出于文化原因实行男性割礼，而以印度教徒为主的人口则不这样做。这阻碍了包皮环切术在全国的推广，并与包皮环切术的普及率较低有关[ 73］．个人卫生的改善可能是一些发展中国家阴茎癌发病率下降的原因，这些国家往往有很大的疾病负担。研究表明，巴西和印度的阴茎癌病例主要集中在人类发展指数最低的地区[ 74， 75］．与Goodman等人的研究一致[ 76]，在美国，无论是白人还是黑人，都观察到阴茎癌的ASIR呈下降趋势，这可以用包皮环切率的上升来解释。1410名年龄在18-59岁的美国男性的全国概率样本显示，包皮环切术的流行率稳步上升，从31%的低点(1932年)上升到85%(1965年)[ 77］．在本调查中提到的种族群体中，包皮环切术的流行率与我们分析中发现的阴茎癌发病率呈负相关:白人(81%)的包皮环切率远高于黑人(65%)。

本研究观察到的阴茎癌的发病趋势与其他长期滞后的hpv相关癌症，如外阴癌和肛门癌相似[ 78， 79］．由于归因风险不同，其他两种癌症的发病率趋势可能无法与阴茎癌直接比较。然而，一些高收入国家的增长趋势是一致的，如英国、意大利和荷兰[ 78， 79］．目前，在一些国家，如澳大利亚、加拿大、美国和奥地利，男童和男子的常规HPV疫苗接种正在实施。[ 80］．男童和男子接种疫苗可进一步降低阴茎癌、肛门癌和头颈癌的发病率;此外，通过群体保护，可降低子宫颈癌及其前体的发病率[ 81］．在HPV感染负担高的国家，应尽快评估将HPV疫苗接种的益处扩大到男孩和男子。

我们的研究结果通过使用3个数据源(GLOBOCAN, CI5 +和NORDCAN)，其中包括尽可能最新的数据。尽管如此，这项研究仍有一些局限性。首先，阴茎癌的发病率和死亡率的估计来自GLOBOCAN，这是基于现有的最佳数据;然而，在估计基于可能有偏见、不充分和代理数据的国家，应谨慎解释估计。第二，虽然用于发病率趋势分析的数据提取自高质量的数据库(CI5 +)，部分地区数据未必能代表全国。第三，对来自几个国家的数据的分析是基于少量数据，由于该病的罕见性，存在很大的随机变化。由于统计能力不足，我们无法在较小的人群中发现显著的趋势。第四，由于数据缺乏，我们无法描述组织学亚型或形态学变异的发病率趋势，也无法就与阴茎癌相关的危险因素进行年龄-时期-队列分析。这项研究不能证明阴茎癌ASIR趋势的因果关系。尽管存在这些缺点，但这些数据是目前可用的最大数据，由于采用了统一的方法，因此可以在各国之间进行比较。

然而，还需要进一步的研究来解释所观察到的区域差异。由于很大比例的阴茎癌可归因于HPV，应尽快评估高危人群接种HPV疫苗的疗效。未来的研究还应继续探索危险因素与阴茎癌患者预后的关系，并跟踪该癌症发病率和生存期的演变。

总之，这项研究为全球阴茎癌发病率的模式和趋势提供了全面的更新。虽然在一些发展中国家，阴茎癌的发病率和死亡率仍然较高，但在大多数被研究的欧洲人口中，这些发病率和死亡率显著增加，但在少数国家也有所下降。虽然导致阴茎癌的原因有很多，但HPV感染、阴茎卫生差和缺乏包皮环切术可能起着重要作用。改善阴茎卫生和促进男性HPV疫苗的广泛使用应该成为未来阴茎癌预防计划的一部分。