这项研究在瑞士苏黎世进行，分析了2020年8月6日至2021年1月17日的数据。在这段时间的开始，瑞士的SARS-CoV-2发病率相对较低，但稳步上升(gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba］．2020年10月初，日发病率急剧上升，MCT以及SARS-CoV-2检测等其他服务迅速达到容量极限。虽然采取了相对迅速的措施来分析和缓解瓶颈，但直到2020年11月底，这些措施才对减少病例数产生了效果。gydF4y2Ba

瑞士是最早于2020年6月推出DPT应用程序的国家之一，以支持MCT减少病毒的传播。SwissCovid应用程序基于隐私保护设计，并使用通知级联，涉及受感染病例及其附近联系人采取的多个连续步骤和行动[gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba］．在收到新冠病毒检测呈阳性后，应用程序用户可以请求上传授权码(CovidCode)并在应用程序中输入。这将触发对病例传染性期间在1.5米以内近距离半径内至少15分钟的接触者的EN。因此，沿通知级联的不间断信息流需要满足3个条件:(1)案例和联系人必须是应用程序用户，(2)案例必须接收并上传触发EN的代码，(3)联系人必须接收EN。此外，只有在接触者在收到EN后愿意采取建议的预防行动的情况下，DPT才对预防传播起作用。因此，强烈鼓励通知的接触者致电SwissCovid Infoline(或自2020年12月起填写网络表格)，并如有指示，接受检测并进入自我隔离。但是，这些措施不是强制性的，只是卫生当局的建议。这与强制隔离和检测的MCT形成鲜明对比。gydF4y2Ba

这项研究基于苏黎世SARS-CoV-2队列研究的数据，这是一项前瞻性、病例确定的研究，涉及1106名SARS-CoV-2感染者(病例)及其395名接触者。研究设计、纳入标准和程序的详细描述在其他地方有报道[gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba］．简而言之，苏黎世州的所有病例及其接触者均由州卫生部通过强制性实验室报告和常规MCT确定，并邀请年龄≥18岁、居住在苏黎世州、具有足够的德语知识并能够遵循研究程序的患者。在确定符合条件的病例和接触者后，我们每天对两个参与者人群进行随机抽样。病例抽样按年龄分层，而接触者则根据相应病例随机分组抽样。取样的个体随后被邀请参与研究。gydF4y2Ba

在本研究中，我们分析了来自已知病例和接触者的数据。从卫生部的MCT获得的匿名配对数据集允许研究中的病例和相应接触者的交叉联系。我们只纳入病例和接触者都参与研究的配对，并为分析提供数据。gydF4y2Ba

所有同意参与研究的参与者都获得了知情同意。该研究方案已获得苏黎世州伦理委员会批准(BASEC 2020-01739)，并在国际标准随机对照试验编号登记处(ISRCTN14990068)进行了前瞻性注册[gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

入组时，病例和接触者都填写了电子问卷。对于病例，收集的信息包括社会人口统计数据、SARS-CoV-2检测日期、covid -19相关症状以及疑似SARS-CoV-2传播事件的详细信息。针对接触者的问卷包括社会人口统计数据、症状的存在和严重程度以及有关接触事件的细节(即环境、日期和持续时间)。两份问卷都包括有关使用SwissCovid的问题，包括病例接收和上传covid代码的情况，以及联系人收到的任何en。在隔离结束时，还对接触者进行了随访，并记录了在此期间任何SARS-CoV-2检测的结果。使用研究电子数据采集系统(REDCap，范德堡大学)收集和管理所有研究数据[gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 27gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

分析步骤概述在gydF4y2Ba 图2gydF4y2Ba．在第一步中，我们描述了参与者的特征，包括风险暴露发生的环境。在第二步中，我们通过是否满足通知级联中的必要条件来描述性地分析病例和联系人的特征(即，病例和联系人之间的应用程序使用情况，上传CovidCode的病例与未上传CovidCode的病例，以及MCT之前或之后收到EN的联系人与未收到EN的联系人)。在第三步中，我们检查了上传了CovidCode的病例和其相应联系人在MCT之前或之后收到EN的病例的特征是否存在差异。在最后一步中，我们研究了个人级别的通知级联以及联系人在收到EN后所采取的预防措施(即上传CovidCode、拨打SwissCovid Infoline、进入隔离或接受SARS-CoV-2检测)。gydF4y2Ba

我们展示了研究人群的总体结果，并根据接触者报告的接触环境(即同一家庭、非家庭和未知环境)进行了分层。我们还审查了联系人关于他们在收到EN后所采取的步骤的自由文本回复。根据他们的上下文对回答进行主题编码和描述性分析。我们报告连续变量为iqr的中位数，分类变量为频率和百分比。所有分析均使用R版本4.0.3 (R Core Team)进行[gydF4y2Ba 28gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们在研究时间范围内确定了285对病例-接触者对，其中病例和接触者都被纳入研究(n=200例，n=285对应的接触者，中位数为每个病例1名接触者，IQR 1-2，最大8)。分析仅限于这些病例-接触者对。本研究个案及接触者的完整登记过程详情载于gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

病例和接触者的年龄中位数分别为41岁和43岁(gydF4y2Ba 表1gydF4y2Ba)．在200例病例中，91例(45.5%)和285例接触者中，146例(51.2%)为女性。这两个人群在教育水平、就业状况、瑞士国籍和至少存在一种医学共病方面相似。在病例-接触者对中，113对(39.6%)接触发生在同一家庭内，162对(56.8%)接触发生在非家庭环境中，8对(2.8%)接触者不知道该环境。gydF4y2Ba

总体而言，200例病例中有130例(65%)是应用程序用户，285例接触者中有195例(68.4%)是应用程序用户。与应用程序用户相比，不使用应用程序的案例和联系人平均年龄更大，拥有技术学院或大学学位的比例更低，有工作的比例更低，并且是瑞士国籍(gydF4y2Ba 多媒体附件2gydF4y2Ba)．使用该应用程序的病例和接触者与未使用该应用程序的病例和接触者在各自的暴露设置、与病例的关系或暴露国家方面没有相关差异(gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

在130例应用程序用户中，122例(93.8%)收到了CovidCode，其中113例(92.6%)将代码上传至应用程序(gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba 多媒体gydF4y2Ba)．不上传代码的情况较少(n= 8,6.6%)阻碍了上传代码和不上传代码的情况的比较。然而，两组之间没有观察到相关的差异(gydF4y2Ba 多媒体附件2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

在113个上传代码的案例中，195个使用该应用程序的联系人中有135人(69.2%)被链接到(gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)．在这135对病例接触者中，79人(58.5%)通过应用程序获得了EN。其中18人(22.8%)在MCT之前获得了EN, 61人(77.2%)在MCT之后获得了EN。与MCT后接受EN的接触者相比，MCT前接受EN的接触者更频繁地通过非家庭或未知环境接触(12/18,66.7%，34/ 61.55,55.7%)。此外，MCT前接受EN的接触者中相应病例为家庭成员或伴侣的比例低于MCT后接受EN的接触者(8/18,44.4%，34/61,55.7%)。在MCT之前接受EN的人平均年龄也更大;与接受MCT后接受EN的患者相比，男性(12/18,66.7%，vs 29/ 61,47.5%)，失业或退休的患者(6/18,33%，vs 4/ 61,6.6%) (gydF4y2Ba 多媒体gydF4y2Ba)．285名未接受EN的接触者中有52人(18.2%)在工作场所接触(n=11, 21.1%， vs n= 1,5.6%，在MCT前接受EN, n= 3,4.9%，在MCT后接受EN)和非瑞士公民(分别为7/ 52,13.5%，vs 0/ 18,0%和4/ 61,6.6%)。我们在分析所有接触者的数据时发现了类似的结果(即，不限于那些暴露病例报告上传代码的人);看到gydF4y2Ba 多媒体附件4gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在进一步的步骤中，我们分析了病例特征是否存在差异，取决于其对应的联系人是否在MCT之前或之后收到通知(n=135, 69.2%;gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba 多媒体附件6gydF4y2Ba)．总体而言，与MCT后接受EN的接触者相比，MCT前接受EN的接触者所对应的病例更频繁地报告有轻度至中度症状(14/18,77.8%，vs 42/61, 68.9%)。与此同时，与MCT前接受EN的接触者相比，在MCT后接受EN的接触者所对应的病例更频繁地报告受到COVID-19严重或非常严重的影响。在分析不同暴露背景下的病例特征时，与MCT后接受EN的接触者相比，在同一家庭环境中接受EN的接触者更经常报告无症状(2/ 6,33.3%，vs 5/ 27,18.5%)或有严重至非常严重的症状(1/ 6,16.7%，vs 1/ 27,3.7%) (gydF4y2Ba 多媒体gydF4y2Ba)．我们观察到，在非家庭接触病例对以及暴露环境未知的病例对中，疾病严重程度的分布相似。未收到EN的接触者所对应的病例通常与MCT后收到EN的接触者所对应的病例具有可比特征。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba在案例-联系人对中显示事件在通知级联中发生的顺序以及联系人所采取的操作。gydF4y2Ba 图3gydF4y2Ba说明了在非家庭环境中暴露的162例病例接触对(n=117, 72.2%，对为应用程序用户)，而gydF4y2Ba 图4gydF4y2Ba在同一家庭环境中显示了113对病例接触对(n=71, 62.8%，是应用程序用户)。gydF4y2Ba 多媒体附件8gydF4y2Ba在接触者不知道曝光设置的情况下，给出8对曝光事件的先后顺序。gydF4y2Ba

在gydF4y2Ba 非家庭病例接触配对gydF4y2Ba， 71例(70.3%)和117例(72.2%)接触者为app用户。几乎所有病例都收到了CovidCode, 67例中有63例(94%)上传了收到的代码，从而触发了EN。在与上传CovidCode的病例有关的85名接触者中，只有45人(53%)也收到了EN，其中11人(24%)在MCT之前收到了EN。在MCT之前接受EN的这11名接触者中，5人(45%)使用了SwissCovid Infoline，共有9人(82%)接受了SARS-CoV-2检测。在这9人中，1人(11%)随后检测出SARS-CoV-2感染阳性。在MCT后接受EN治疗的34名患者中，大多数人(n= 27,79%)没有采取任何措施，因为他们已经被隔离。然而，6人(18%)致电瑞士scovid Infoline或负责公共卫生医生，1人(3%)报告直接寻求SARS-CoV-2检测。在未收到通知的37人中，33人(89%)接受了SARS-CoV-2检测，其中2人(6%)检测呈阳性。gydF4y2Ba

在gydF4y2Ba 同户病例-接触者配对gydF4y2Ba在使用SwissCovid的52例病例中，有48例(92%)收到并上传了CovidCode，在使用该应用程序的48例相应联系人中，有33例(69%)触发了EN。其中，6例(18%)在MCT之前收到了EN, 4例(67%)报告采取了建议的措施，例如接受检测(n= 3.75%)，并在收到EN后拨打SwissCovid Infoline (n= 1.25%)。大多数在MCT后被应用程序通知的人(n= 23,86%)没有采取任何额外行动，因为他们已经被隔离，一些人(n= 4,17%)还进行了SARS-CoV-2检测。同时，4人(14%)在收到EN后采取了建议的措施，如拨打SwissCovid Infoline (n= 2,50%)和寻求检测(n= 2,50%)。在没有收到通知的人中，14人(93%)进行了SARS-CoV-2检测，其中1人(7%)检测呈阳性。gydF4y2Ba

在8个病例接触对中gydF4y2Ba 暴露设置未知gydF4y2Ba在接触者中，只有3人(38%)自称是应用用户。其中2人(67%)收到并上传了CovidCode，并在1个(50%)相应联系人中触发了EN，之后该联系人称为SwissCovid Infoline (gydF4y2Ba 多媒体附件8gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

我们之前发现，收到SwissCovid ENs与较早的非家庭接触者隔离时间有关[gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba］．在这里，我们提供了更细粒度的数据，可以详细评估285个病例-接触者对之间的通知级联所采取的事件和行动。我们进一步解释了我们的结果，考虑到在研究过程中DPT和MCT过程的上下文变化，目的是提供见解，支持进一步优化当前和未来的DPT实现。gydF4y2Ba

任何DPT应用程序的成功都强烈依赖于一个运行良好的EN级联，以及时识别和警告暴露的联系人，以及这些联系人所采取的行动。我们的分析表明，有相当大比例的紧急情况没有及时收到，而且收到的紧急情况并不总是在接触者中引发预期的反应。具体而言，我们对病例接触者对EN级联的个体水平重建表明，135名暴露接触者中只有79人(58.5%)接受了EN。这一发现值得注意，因为在所有135对中都存在EN的先决条件(即病例和接触者都是应用程序用户，并且病例通过上传所需的CovidCodes触发了EN)。但是，我们不能排除一些案例可能是由于社会可取性偏见而误报上传了上传授权码，或者他们在曝光时尚未下载应用程序，可能是在测试或出现症状后实际下载并上传了代码。在这种情况下，MCT确定的接触者不会收到EN。此外，也有可能由于技术原因(例如，接近周期太短，距离太高，与MCT相比，设备对持续时间或接近性的定义不同，或者DPT应用程序进程的潜在技术故障)，或者因为在风险暴露时，设备没有由两个人携带。需要进一步调查解决这一差距的原因(例如，技术改进或对公众进行适当使用应用程序的教育)，以优化DPT性能。gydF4y2Ba

在收到EN的暴露接触者中，79名接触者中只有18人(23%)在卫生部接触他们之前收到了EN。这些数字应该根据更广泛的研究背景来解释。这些参与者是在SARS-CoV-2发病率急剧上升的时期登记的(gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba)．由于最初发布CovidCode委托给了MCT人员，在此期间MCT经历的工作量增加也影响了CovidCode发布的及时性，并导致了级联延迟。相反，在这段时间内，MCT在某些情况下仍然相对较快(例如，如果触点易于识别和接触)，从而减少了DPT的相对速度优势。我们之前在同一队列中进行的分析表明，EN在非家庭环境中具有速度优势，但在同一家庭暴露情况下没有这种优势[gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba］．然而，未来的研究应努力以更及时的分辨率捕捉EN级联步骤。积极的一面是，在MCT前接受EN的患者中，大多数(n= 14.77.8%)采取了推荐的措施，如寻求SARS-CoV-2检测(n= 12.66.7%)或致电SwissCovid Infoline (n= 7,38.9%)。同样，瑞士的另一项研究也发现，欧盟通知的联系人中，76%采取了建议的行动[gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba］．这些发现与西班牙的一项实验研究形成了鲜明对比，该研究发现，只有10%的通知联系人在收到EN后会打电话给指定的infoline [gydF4y2Ba 29gydF4y2Ba］．尽管这一低比例可能与参与者对该研究的实验性质的认识有关，但接触者的不作为引起了人们对该应用程序预防二次传播有效性的担忧。这些发现强调了开展公共信息运动以提高对DPT应用程序的认识的重要性。这些宣传活动不仅要强调使用应用程序的重要性，还要强调遵守建议的行动。gydF4y2Ba

我们还检查了病例和暴露特征是否因EN接收状态而显著变化。尽管基于有限的样本量，但有两个发现可能有助于更好地理解通知级联。首先，与工作场所风险接触的人似乎不太可能获得EN。在工作场所暴露的15人中，只有4人(27%)收到了通知，而在其他非家庭暴露环境(即私人和公共场所以及学校)中，67人中有41人(61%)收到了通知gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba．尽管同事可能共享同一个工作空间，但距离或暴露时间可能仍未达到触发EN的必要阈值。尽管如此，MCT仍可能将同事确定为密切接触者。其次，我们发现，在MCT之前接受EN治疗的相关接触者更频繁地陈述有轻度至中度症状，而在MCT之后接受EN治疗的患者更频繁地提及严重至非常严重的症状。因此，严重症状的存在可能会导致上传covid代码的延迟(例如，因为患者感觉病情太重)。在这些情况下，可以考虑允许代理迅速触发en。gydF4y2Ba

此外，我们还探讨了暴露环境是否会影响与MCT相关的ENs的接收时间，以及接触者是否遵守建议的行动。我们注意到，与同一家庭环境相比，在非家庭环境中暴露的接触者在MCT前接受了EN，并在接受EN后采取了至少一项建议行动的比例更高。这些行动包括SARS-CoV-2检测，在收到的11份en中，有1份(9%)导致在非家庭环境中发现了SARS-CoV-2感染病例。据报道，一些同家庭接触者在收到EN后也采取了预防措施，这可能表明了DPT应用程序的强化作用。目前关于从SwissCovid应用程序收到EN后建议采取的步骤的指南并没有对可能的暴露设置进行区分。但是，为SwissCovid用户提供更有针对性的信息和建议可能是值得考虑的。例如，对于在家庭环境中或通过受感染的伴侣故意接触的接触者，以及在非家庭环境中故意接触的接触者或接触环境未知的接触者，可以提出不同的建议。gydF4y2Ba

我们的研究结果应考虑到研究期间发生的潜在限制和变化。首先，研究招募仅限于MCT确定的暴露接触者。DPT的一个优点是可以通知原本会被MCT错过的联系人。由于研究参与者的招募是基于mct的，因此在我们的研究中无法评估这种潜在优势，因此我们的研究只能提供DPT有效性的部分情况。其次，在研究入组过程中，MCT和DPT过程发生了一些变化，这可能限制了我们结果的解释(gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba)．上传授权码最初由MCT人员发布，在此期间报告了接收covidcode或en的延迟。随后，2020年10月至12月病例数急剧增加，在此期间，MCT达到了容量上限。在此期间，由于MCT无法追踪重要比例的接触者，研究中的接触者登记受到严重影响，不得不暂停。虽然DPT的一个潜在优势是在MCT不堪负荷时进行补偿，但由于研究的设置，这种设置也不能进行探索。此外，在同一时期，对CovidCode生成和MCT流程进行了几次更改。从2020年11月起，通过简化代码生成流程并允许实验室和卫生保健提供者颁发代码，改进了covid代码的颁发。从2020年12月开始，实施了一种使用网络表格的数字化辅助MCT形式，病例通过该形式自我报告其联系方式，包括联系信息。与此同时，通过案例，发放CovidCodes与完成web表单相关联。虽然这正在实施，但卫生部在一段时间内无法获得密切联系人的信息，这进一步影响了我们的招聘过程。 In addition, we only enrolled contacts who were reached by MCT and who were still in quarantine upon first contact with our study team. In consequence, we may have missed those who were reached late or not at all by MCT and thus are most likely to have an advantage through DPT. Finally, we could not conduct any statistical analyses due to the limited sample size. However, although the findings of this study may not carry a strong statistical weight, they provide a unique observational account of the potential effects of a DPT app.

所有这些变化及其对我们研究的影响可能导致了对SwissCovid影响的低估。相反，也可能发生了一些选择，研究中包括的参与者可能反映了健康素养较高的人群，他们也可能更有可能遵守建议的行动，并在收到DPT应用程序通知后采取预防措施。尽管如此，我们的结果与SwissCovid应用程序用户收到EN后采取的行动的基于人群的评估大致一致，其中76%的应用程序用户在EN后采取了至少1项预防措施[gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

总之，我们的研究提供了进一步的证据，证明DPT应用程序可以对控制SARS-CoV-2传播产生影响。对病例-接触者对中的百白破通知级联每一步进行的详细评估表明，应用程序通知和暴露接触者采取的预防行动确实有助于预防进一步感染。同时，我们的研究结果还表明，及时遵守建议的措施是应用程序发挥预期效果的关键。因此，重要的是，公共卫生信息不仅要针对应用程序的使用情况，还要针对建议的遵守情况，并尽可能降低快速发布上传授权代码和采取检测和隔离等预防行动的障碍。在未知的暴露环境或MCT达到容量极限的时间内收集的进一步证据，将有助于判断本研究中无法评估的DPT的额外贡献。根据目前的数据，百白联疫苗似乎是缓解当前大流行病的一个相关补充工具，而通知级联程序和遵守情况是其实际效果的关键决定因素。gydF4y2Ba