本研究旨在复制英国OpenSAFELY [gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba在现有数据的限制下进行研究。我们使用Optum去识别的COVID-19 EHR数据集进行了一项队列研究。这项研究开始于2020年2月1日，这是Optum开始汇编COVID-19数据的最早日期。这一天距离首例COVID-19确诊病例10天，距离美国首例报告的与COVID-19相关的死亡病例数周。研究于2020年8月31日结束，这是Optum在研究进行时发布的最新可访问记录。在初步分析中，所有符合条件的参与者都被纳入研究，无论其SARS-CoV-2检测结果如何(完整队列)，以评估普通人群中的风险。对于COVID-19患者的分析，从2020年2月1日至2020年8月17日(选择研究结束前2周，以使结果充分发展)期间至少有一个实验室证实的聚合酶链式反应(PCR)阳性的SARS-CoV-2检测结果或诊断代码为U07.1或B97.29的完整队列中提取了一组患者。未进行随机分组。没有研究者参与结果评估。gydF4y2Ba

Optum COVID-19数据集由Optum提供给德克萨斯大学(UT)卫生保健数据中心、德克萨斯大学卫生科学中心(UTHealth)公共卫生学院和UTHealth生物医学信息学院(SBMI)数据服务。在整个研究过程中访问的数据集由SBMI本地托管。它包括来自美国各地医疗保健提供者组织网络的纵向EHR数据。根据《健康保险便携性和问责法》的统计去识别规则，独立的统计专家对数据进行了去识别认证，并根据Optum客户数据使用协议进行管理。临床和其他医疗管理数据来自住院和门诊的电子病历、实践管理系统和许多其他内部系统。信息经过处理、规范化和标准化，跨越急性住院患者和门诊患者的连续护理。Optum的数据元素包括人口统计数据、处方和管理的药物、实验室结果、生命体征、其他可观察的测量、临床和住院管理数据，以及编码的诊断和程序。gydF4y2Ba

所有作者都被授权访问Optum COVID-19数据集，并遵守数据使用协议。gydF4y2Ba

考虑到本研究中调查的许多风险因素是成人患者中更常见的慢性健康状况，研究人群仅包括2020年2月1日或之前18岁或以上的成年男性和女性。参与研究的参与者必须在研究开始前至少有1年的观察，以便充分捕捉他们的基线特征。参与者还被要求拥有前一年的电子病历，才被认为有资格纳入。此外，缺少人口统计数据的参与者，包括性别、年龄和地区，被排除在研究之外。从2020年2月1日起，对符合条件的参与者进行了随访，直到他们死于COVID-19、死于其他原因或研究结束(2020年8月31日)。本研究中使用的Optum数据集于2020年9月3日交付，其中包含9月初的一些死亡数据。然而，我们选择提前几天结束研究期间，以考虑到数据交付可能的延迟。gydF4y2Ba

本研究的数据由Optum提供，并保存在生物医学信息学集团的服务器上——分析研究中心，SBMI, UTHealth。研究人员没有提供个人身份信息，也没有直接联系参与者。根据HSC-SBMI-20-1194协议，对该去识别数据的二次分析得到了位于休斯敦的德克萨斯大学健康科学中心人体受试者保护委员会(ussc - h机构审查委员会)的批准。gydF4y2Ba

感兴趣的结果是与covid -19相关的死亡。所有与covid -19无关的死亡或幸存患者分别在死亡时或研究结束时进行了筛选。由于数据无法识别，只能获得死亡年份和月份。确切的死亡日期和死亡原因都没有提供。因此，我们使用了一种间接的方式来定义与covid -19相关的死亡:如果病人最后的月COVID-19诊断(国际疾病分类(ICD) -10码U07.1或之后的2月1日,2020年,或ICD - 10编码B97.29或之后的2月20日,2020)匹配或死后1月内月和其他最近的记录日期(出院日期、卫生服务遇到日期,日期、诊断实验室测试订购日期、处方日期,日期)和医疗程序是一样的或死后1月内月,该患者被认为经历了与covid -19相关的死亡。额外的1个月窗口是考虑到可能的数据输入延迟。例如，如果一名患者在4月4日确诊为COVID-19阳性，并于4月死亡，而上述任何一个日期都在4月，则该患者被认为死于COVID-19。但是，如果患者在2月份被诊断为阳性，但在4月份死亡，就会被认为是死于其他原因。 To determine the death day, we defined the most recent recorded date among the aforementioned dates that matched the death month as the presumptive date of death. For those without matching records on the death month, the presumptive date of death was set to the 15th of the death month as the midpoint of possible death dates.

本研究中的潜在危险因素及其分类一般遵循OpenSAFELY研究中使用的分类[gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba］．年龄分为6个组别:18-39岁、40-49岁、50-59岁、60-69岁、70-79岁和80岁。BMI要么直接从记录的BMI值中获得，要么从过去10年的体重测量中计算，并且仅限于患者在16岁以上时的体重测量。肥胖是根据BMI值来确定的，使用美国疾病控制和预防中心的临界值:<30 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba，不肥胖;≥30、<35 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba， I类肥胖;≥35、<40 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba， II类肥胖;≥40公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba，第III类肥胖[gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba］．吸烟状况分为从不吸烟、曾经吸烟和现在吸烟。Optum的数据集分别记录了种族和民族。种族包括非裔美国人，亚洲人，白种人和其他/未知。种族包括西班牙裔，非西班牙裔，或未知。由于西班牙裔非裔美国人和西班牙裔亚洲人加起来只占研究人口的0.3%，我们将他们分别简单地视为非洲裔美国人和亚洲人。白种人被分为西班牙裔和非西班牙裔白人。对于未知种族的白种人，我们将其归类为未知种族/族裔。因此，数据集中的种族/民族变量被分组为非西班牙裔白人、西班牙裔白人、非裔美国人和亚洲人。根据美国人口普查局的数据，这些地区包括西部、南部、东北部和中西部。gydF4y2Ba

基于糖化血红蛋白(HbAgydF4y2Ba_{1 cgydF4y2Ba})在过去15个月内测量，糖尿病被分为未控制的(HbAgydF4y2Ba_{1 cgydF4y2Ba}≥58 mmol/mol)，受控(HbAgydF4y2Ba_{1 cgydF4y2Ba}<58 mmol/mol)，或没有最近的HbA卡gydF4y2Ba_{1 cgydF4y2Ba}记录。癌症根据首次诊断日期进行分组(<1年，≥1年)。根据CKD-EPI方程，使用最近的肌酐值计算估计的肾小球滤过率(eGFR) [gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba］．由于该方程调整了种族因素，因此没有计算非种族患者的eGFR，被认为是遗漏的。肾功能降低分为eGFR <30或30≤eGFR < 60 mL/min/1.73 mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba．除哮喘外的慢性呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化和间质性肺纤维化。心脏疾病包括缺血性心脏病和充血性心力衰竭。高血压被定义为先前诊断为高血压或最近收缩压或舒张压分别≥140 mm Hg或≥90 mm Hg。慢性肝病包括慢性病毒性肝炎、肝硬化和原发性遗传性肝病。中风或痴呆包括出血性中风和与心血管病因有关的痴呆。除了中风或痴呆，其他神经系统疾病包括运动神经元疾病、重症肌无力、多发性硬化症、帕金森病、脑瘫、四肢瘫痪或偏瘫以及进行性小脑疾病。器官移植包括实体器官移植和骨髓移植。自身免疫性疾病表现为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和银屑病。其他免疫抑制疾病包括艾滋病毒，曾经诊断的永久性免疫缺陷，以及去年诊断的再生障碍性贫血和暂时性免疫缺陷。gydF4y2Ba

通过患者医疗记录中的诊断代码获得患者共病信息。Optum COVID-19数据集中的编码系统包括ICD-9、ICD-10和SNOMED CT。为了最好地概括opensafe研究中的疾病组，我们使用了opensafe网站上提供的SNOMED代码列表[gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba]并使用来自统一医学语言系统的映射工具将其映射到ICD-9/ICD-10代码[gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba］．还使用来自卫生保健研究和质量机构的临床分类软件，获得疾病组的ICD-9/ICD-10代码(如有)[gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba］．所有SNOMED CT和ICD-9/ICD-10代码都与英国opensafe平台发布的最终代码列表进行了比较，并手动策划以匹配我们的疾病定义。对每一个代码列表的决定都有文件记录，并由医生审查。gydF4y2Ba

所有统计分析均反映了英国OpenSAFELY研究[gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba，并且他们的大部分Stata代码都经过了微小的修改以适应我们的数据集。使用Kaplan-Meier方法按年龄组和性别估计与covid -19相关的累计死亡率。单变量Cox比例风险模型适用于每个潜在风险因素，并根据年龄和性别进行调整(年龄-性别调整模型)，年龄模型使用受限三次样条。一个单独的性别调整的单变量Cox年龄组模型拟合显示不同年龄类别的hr。所有因素包括年龄、性别、肥胖、吸烟状况、地区、糖尿病、恶性血液病、肺癌、其他癌症、肾功能减退、哮喘、呼吸系统疾病、慢性心脏病、高血压、肝病、中风或痴呆、其他神经系统疾病、器官移植、类风湿性关节炎/狼疮/银屑病和其他免疫抑制条件，然后拟合到1个多变量Cox比例风险模型(完全调整模型)。类似地，年龄用受限三次样条拟合，并对年龄组进行单独的完全调整模型重新设计。通过检验每个因素的缩放Schoenfeld残差的非零斜率，探讨了比例风险假设。Breslow方法被用来处理领带，所有在生存分析中使用的时间尺度都以天为单位。年龄性别调整模型和完全调整模型均报告了估计hr及其95% ci。gydF4y2Ba

在初步分析中，BMI、吸烟状况和eGFR缺失的参与者被认为不肥胖、从不吸烟、肾功能正常，这是基于拥有这些特征更有可能被发现的假设。对仅有这些因素有完整记录的参与者进行了敏感性分析。比较两组HRs的差异。由于约18%的参与者没有记录种族，因此没有纳入初级模型，其HR是通过使用已知种族的观察数据拟合Cox模型单独获得的。这个种族调整模型，连同其他协变量，在另一个敏感性分析中被提出，以评估包括种族对所有其他因素的影响。gydF4y2Ba

计算c统计量以显示模型的判别性能。由于计算的限制，这是通过随机抽样2000个观测结果，从有和没有感兴趣的事件。这个过程重复10次，取平均值作为c统计量的估计值。计算中加入了权重[gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba］．所有gydF4y2Ba PgydF4y2Ba这里显示的值是双面的。gydF4y2Ba

数据管理使用SQL、Python 3.6.10和r3.6进行。所有统计分析均采用Stata/IC 16.1进行。gydF4y2Ba

这项研究使用了来自大量人群的个体层面的EHR数据，是美国发表的关于该主题的最大队列研究之一。这一结果与n3报告的结果相补充，n3是迄今为止美国规模最大的队列研究。gydF4y2Ba

将所有人群纳入初步分析可能会对评估感染风险和感染后死亡风险产生怀疑。我们对COVID-19患者的分析消除了这种担忧，因为两组之间没有明显差异。gydF4y2Ba

我们关于人口统计学因素和共病风险增加的结果与其他研究一致[gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba］．在完整队列或covid -19阳性病例中，与年龄性别调整模型相比，完全调整模型中少数群体的风险仅略有降低。这与OpenSAFELY的研究相似，在该研究中，包括其他协变量只解释了一小部分由种族/民族表达的风险。这表明，其他社会经济因素，如收入、教育、住房和职业，也可能发挥关键作用。gydF4y2Ba

在东北部观察到的风险升高可能是由于在大流行的早期阶段，该地区是疾病热点地区，医院能力捉不成书，而且尚未制定有证据的疾病管理协议。调查吸烟与COVID-19流行率或死亡率之间关系的研究产生了相互矛盾的结果。一些人认为吸烟与COVID-19无关[gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba]，而其他人则报告称，吸烟可能导致与covid -19相关的死亡风险增加一倍[gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba］．我们对全部或covid -19阳性队列的研究结果不支持与吸烟相关的任何风险增加。在整个队列中观察到当前和以前吸烟者的风险较低，但这可能是由于吸烟者意识到他们的风险更高，从而降低了他们接触病毒的风险，而不是吸烟本身的任何影响。需要专门评估吸烟影响的研究才能得出更明确的结论。gydF4y2Ba

许多研究报告称，癌症患者发生COVID-19严重后果的风险更高[gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba］．然而，在按癌症类型进行检查时，意大利和中国的研究显示，从统计上看，肺癌和血液系统恶性肿瘤与covid -19相关的死亡风险更高，而其他疾病则没有[gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba］．我们对癌症的研究结果与肺癌和恶性血液系统疾病的风险升高的研究结果相比较，尽管恶性血液系统疾病的HR在统计学上不显著。在这项研究中，哮喘与covid -19相关死亡风险的增加无关，这证实了其他报告[gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba］．我们试图根据近期使用口服皮质类固醇(OCS)作为严重程度的指标对哮喘进行分层，但有限的参与者数量(近期使用口服皮质类固醇的n=333)不允许进行精确估计。gydF4y2Ba

我们研究中检查的共病患病率略高于2017年全国健康访谈调查的数据，正如最近一项类似主题的研究[gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba］．这是意料之中的，因为目前的样本来自认为自己感染COVID-19的风险足够高，需要进行检测的人。此前一份来自Optum COVID-19数据集的报告虽然基于采样日期和纳入标准的差异，但得出的流行率估计数与本分析相似[gydF4y2Ba 27gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

目前的研究有一些重要的局限性，必须加以考虑。与英国的国民医疗服务体系不同，美国支离破碎的医疗保健体系限制了收集美国普通民众健康记录的能力。换到不同的保险公司或保险公司的病人可能会在他们的电子医疗记录中遇到空白，而那些没有健康保险的病人更不可能被保险公司发现。参与提供者的地理分布也会影响该样本的代表性。gydF4y2Ba

为了正确地获取患者的基线健康状况，我们施加了限制，只有至少1年的医疗服务从业经验的参与者才有资格纳入本研究。然而，这种方法可能会引入一些选择偏差。那些不符合这一标准的人在感染COVID-19后可能会有不同的结果，因此可能会降低我们研究结果的可泛化性。gydF4y2Ba

为了保护个别病人的身份，数据集中没有包括确切的死亡日期和死亡原因。尽管我们已经制定了一个合理的标准来定义这两个特征(参见方法部分)，错误估计仍然是可能的，影响风险评估。此外，在大流行的早期阶段，检测和诊断编码标准没有完全建立起来，因此一些COVID-19患者可能没有被发现。这种错误的分类，就其发生的程度而言，往往是随机的，只会减少观察到的关联。gydF4y2Ba

自大流行开始以来，确定与covid -19相关死亡风险增加相关的患者特征一直是一个重要主题。利用100多万名患者的电子病历进行了一项大型队列生存分析，我们发现，年龄、性别、种族、地区和共病，包括肥胖、糖尿病、最近诊断的肺癌、肾功能下降、慢性呼吸系统疾病、心脏病、中风或痴呆、其他神经疾病、器官移植和其他免疫抑制疾病，与covid -19相关死亡风险升高有关，而吸烟、其他癌症、哮喘、而某些自身免疫性疾病则不然。我们的大规模和地理上多样化的个人层面数据在这个主题上提供了全面和可靠的结果。这项研究还可以作为未来制定有关保护弱势群体、分发疫苗和其他考虑的政策的基础。gydF4y2Ba