由于本研究仅使用和报告了由华盛顿大学人类受试者委员会确定的未识别观察数据，因此不需要华盛顿大学机构审查委员会的审查和批准，因此不构成人类受试者研究。

我们的研究使用了Change Healthcare在2020年3月1日至2021年10月14日期间收集的未识别的美国医疗索赔记录，包括来自800多万名患者的1亿多条记录。医疗索赔数据包含有关患者与医疗系统交互的详细信息，这些信息是准确计费交易所必需的。每一项索赔记录都包含患者人口统计信息、《国际疾病分类》第10版(ICD-10)代码，表明主要诊断和次要诊断、诊断地点、所进行的ICD-10程序代码、访问结束时的患者状况、与事件有关的日期(其中不同的“从”和“到”日期表示较长时间的访问，而相同的“从”和“到”日期表示门诊访问)。

我们的索赔数据集主要包括公开索赔和封闭付款人索赔的子集，这些索赔是为分析目的而标准化的。公开索赔源自广泛的医疗保健来源，包括Change Healthcare处理并拥有使用权的所有医疗索赔。已结束的索赔直接来自支付方(即健康保险提供商)，并捕获在患者登记期间发生的几乎所有事件。这项研究中大约95%的索赔是商业性的，5%是医疗保险优先计划或其他类型的计划。

我们818万人的数据集中仅包含COVID-19阳性患者，定义为在任何诊断字段中至少有一个ICD-10诊断代码为“U07.1”或“U07.2”的索赔记录的患者。我们的分析仅限于初步诊断为“U07.1”的个人(这由主要诊断代码表示，该代码编码了医疗机构提供的初步诊断或访问的主要原因)。此ICD-10诊断代码表示在实验室确认报告中发现病毒的COVID-19诊断。我们排除了代码为U07.1出现在“其他诊断”字段中的患者，该字段包含除主要就诊原因之外的诊断列表，可以是癌症等任何其他医疗状况。我们还排除了代码为U07.2的患者，这表明未经实验室确诊的COVID-19诊断。

随后，通过寻找编码第二剂辉瑞(0002A)和Moderna (0012A)疫苗和第一剂Janssen (0031A)疫苗的程序代码来识别完全接种疫苗的个体。我们不排除丢失第一次剂量索赔记录的患者(约占最终研究队列的5%)，因为前往疫苗接种营地且不需要提供保险信息的患者将丢失第一次剂量索赔记录。在这约5%的患者中，第一剂申报记录缺失的一些患者可能使用了混合疫苗(例如，第一剂使用辉瑞，第二剂使用莫德纳)。由于我们不认为这将是接种疫苗人口的很大一部分，我们不排除他们。突破性患者被定义为那些在疫苗接种日期至少14天后有初步、实验室确认的COVID-19诊断的患者。见图S1 多媒体附件1显示队列选择标准的流程图。

通过查找索赔类型为“机构”或“专业”且账单类型为“住院”设施的索赔，我们明确地识别住院。我们还查看与住院相关的日期，只考虑住院时间至少为2天的患者(来自“admission_from”和“admission_to”日期字段)。对于死亡率，我们查看患者状态代码，并考虑所有表示“过期”的代码。如前所述，我们只考虑住院和死亡的主要诊断为COVID-19的病例。所有住院患者都可获得患者状态代码，但只有42%的门诊患者(前往诊所的患者)可获得患者状态代码。在拥有患者状态代码的患者中，我们发现在总共7843名门诊患者中，只有17人(0.22%)死亡;因此，我们认为门诊失踪患者是活着的。

美国于2020年12月底开始接种COVID-19疫苗。到2021年2月底，辉瑞- biontech(辉瑞)、Moderna和强生(J&J/Janssen)疫苗都被批准紧急使用授权。辉瑞和Moderna疫苗接种运动开始得更早，在12月下旬(图S2和S3) 多媒体附件1)，与Janssen疫苗相比，后者的疫苗接种率在4月中旬也出现停滞(图S4) 多媒体附件1)．为了保持 COVID-19暴露我们使用相同的研究窗口，尽管我们有12月底辉瑞和Moderna的数据。我们将队列构建为由在2021年3月10日至2021年4月27日期间完全接种疫苗的个体组成，在此期间，所有3种疫苗都被广泛接种。从每个人接种疫苗之日起，直到研究期结束，即2021年10月14日，随访了该队列中的每个人。因此，整个队列的研究期为2021年3月10日至2021年10月14日。在图S6中 多媒体附件1，我们显示了在我们的研究队列中，按疫苗类型完全接种后的随访天数的统计数据。

先前存在的合并症是根据分配给医疗遭遇的ICD-10代码定义的，其中包含先前诊断疾病的指针，使用的是2020年3月至2020年9月6个月期间的索赔记录。这段时间与研究期间不重叠，因此研究期间发生的事件也不计入共病。Elixhauser共病指数[ 20.]用于定义共病情况。该索引有一系列代码，定义合并症，每个代码映射到一个或几个ICD-10诊断代码。例如，Elixhauser代码“BLDLOSS”(失血量)包含以下四个ICD-10诊断代码:D50.0、O90.81、O99.02和O99.03。我们提供了我们使用的索引和相应的ICD-10代码 多媒体附件2．我们还显示了我们队列中按疫苗类型共病的相对丰度，见表S2和图S5 多媒体附件1．

由于我们队列中的一些人可能在2020年感染了COVID-19，我们引入了一个额外的特征来编码已经感染COVID-19的影响。如果我们在2020年3月1日至研究期开始(2021年3月10日)期间看到涉及任何诊断领域的COVID-19诊断的索赔，则此特征为“是”。

完全接种日期定义为(1)单一Janssen疫苗，(2)第二剂Moderna疫苗，或(3)第二剂辉瑞疫苗后的14天。使用Cox比例风险回归来估计模型中的单变量风险比(HRs)和多变量风险比，模型包括以下特征:年龄(分类)、性别(男性和女性)、疫苗类型、Elixhauser合并症(编码为独立二元变量)以及首次接种疫苗前的SARS-CoV-2感染(是或否)。我们删除了性别=未知的可忽略不计的个体数量。我们还模拟了疫苗类型和所有其他协变量之间的相互作用，以及以前的感染和所有其他协变量之间的相互作用，但发现没有统计学意义。此外，相互作用项对其他项的风险比的影响可以忽略不计，因此为了使结果更清晰，将其删除。所有分析均使用R包“survival”(R统计计算基础)中的“coxph”函数进行[ 21］．

使用医疗索赔数据，我们发现，与接受杨森疫苗的患者相比，接受Moderna和辉瑞疫苗的患者在SARS-CoV-2突破性感染中的住院风险更低。与接受Janssen疫苗的患者相比，接受辉瑞和Moderna疫苗的突破性感染患者死亡风险同样较低。辉瑞和Moderna在这两种风险的hr之间没有统计学上的显著差异。我们还发现年龄较大、男性和某些合并症是突破性感染住院和死亡的危险因素。此外，我们发现在接种疫苗前已经感染过SARS-CoV-2的个体中，与之前没有感染过SARS-CoV-2的完全接种者相比，SARS-CoV-2突破性感染的住院风险降低了40%，死亡风险降低了75%。虽然其他研究报告称，之前感染SARS-CoV-2的突破性感染风险较低[ 18]，我们的研究分析了住院和死亡率，并表明以前感染所提供的免疫似乎增加了疫苗对严重COVID-19的保护，与疫苗类型、年龄、合并症和性别无关。由于我们的队列只包括完全接种疫苗的个体，这绝不是疫苗诱导免疫与以前感染获得性免疫的比较。

从Cox回归分析中排除接种疫苗前感染COVID-19的患者，结果显示，接受辉瑞(aHR=0.42)和Moderna (aHR=0.41)疫苗的患者住院风险的HR相似(表S3) 多媒体附件1)．这可能是因为接受Moderna治疗的患者中有20.7%之前感染过COVID-19，而接受辉瑞治疗的患者中这一比例为13%。因此，去除所有先前感染过COVID-19的患者，降低了一些modera疫苗接种者所具有的额外免疫力的影响。

多项研究发现，年龄对罹患严重COVID-19疾病的风险有直接影响[ 22， 23］．我们发现，在我们的数据集中，老年人群住院的比例远高于年轻人群的比例(多媒体附录1中的图S7)。此外，我们发现，与35-50岁的基线年龄组相比，我们的研究队列中老年人群的HR更高(>50岁的aHR=2.1， >65岁的aHR=3.3， >80岁的aHR=5.0)。

我们比较疫苗类型的发现与疾病控制和预防中心报告的死亡率相似，但按疫苗类型提供了额外的信息[ 1， 16］．关于年龄等个人风险因素的研究已经有好几项了。 22]、特定共病[ 7]，重点关注的人群，如退伍军人[ 24]，或诸如OpenSAFELY这样的大型项目，该项目涉及1700万未接种疫苗的患者[ 10］．我们的工作通过分析来自美国普通人群的大型突破性患者队列中的疫苗类型、年龄、性别和39种不同的合并症，推进了这一文献主体。我们发现的严重突破性SARS-CoV-2感染的一些风险因素，如年龄、男性性别和某些合并症(如慢性肺部感染、肾脏疾病和癌症)与先前对未接种疫苗的个体中SARS-CoV-2感染的研究中报道的相似[ 8， 23， 25］．然而，我们发现初步研究发现的一些危险因素，如高血压并不是突破性COVID-19住院或死亡的危险因素(ahr分别为0.75和0.59)，糖尿病或充血性心力衰竭也不是。相反，我们发现中度和重度肾功能衰竭都是重要的危险因素，独立于年龄或其他因素，这与其他大规模研究一致，如OpenSAFELY [ 10]和全球疾病负担合作[ 26该报告确定，全球慢性肾病是严重COVID-19的最普遍风险因素。即使是轻微的肾功能损害也被发现是COVID-19感染、住院和死亡的独立危险因素[ 27］．

最后，要了解结果和 接种疫苗时间，我们纳入了一个变量，表明在完全接种疫苗和由delta变异引起的感染激增之间的天数。然而，我们基于人群的数据集不足以得出任何关于-à-vis的重要结论，预计疫苗接种的最佳时间会激增。

我们研究的局限性包括，首先，缺乏未接种疫苗的人或SARS-CoV-2检测结果为阴性的人的数据。前者是由于在接种疫苗运动和营地中没有接种疫苗的医疗索赔记录;因此，在我们的数据集中没有接种疫苗相关的声明并不意味着未接种疫苗的个人。其次，我们的医疗索赔来源主要是私人参保的个人，因此可能会遗漏那些可能易受最不利结果影响的人。我们的数据集的另一个警告是，大多数索赔都是开放式索赔，它的好处是在较长时间内捕捉患者的活动，而不管他们的保险提供商是谁，但不一定跟踪患者的所有医疗遭遇。

我们的发现增加了关于完全接种疫苗的个体中严重突破性SARS-CoV-2感染的风险因素的越来越多的文献，其中我们确定了年龄、性别和合并症的影响，这些风险因素;重要的是，我们发现以前的SARS-CoV-2感染可以提供比疫苗对严重疾病提供的额外保护。我们的研究结果还需要进一步研究预防最严重的突破性SARS-CoV-2感染的最佳疫苗剂量。我们研究的一个重要优势是，我们考虑了覆盖广泛人口的美国范围内的突破性住院治疗，并比较了所有3种疫苗，而以前的大多数研究缺乏关于Janssen的具体数据。