流感是一种每年造成相当高发病率和死亡率的疾病[ 1]并一直是调查新型监控工具应用的研究对象，包括对基于网络来源的数据的潜在使用[ 2］．在许多欧洲国家，关于糖尿病综合征监测的数据 流感样疾病(ILI)数据通过国家公共卫生机构运行的基于互联网的报告工具收集[ 3.］．在德国，一种这样的工具( GrippeWeb)收集自愿参加者的资料，并要求他们每周报告有否出现急性呼吸道感染的征状[ 4］．这种工具是对以医生和实验室为基础的监测的补充，有助于从没有或可能没有接触过卫生保健系统的人群中获取数据，从而可能提供人口中疾病发病率的更全面情况。在流行病或大流行期间，如果由于个人不愿或不能去看医生或诊所而改变了寻求医疗保健的行为模式，这种基于人群的报告工具可能会带来特别的好处[ 5］．

越来越多的研究探索了更多基于网络的数据源对传染病监测的潜在贡献，包括来自基于网络的新闻提要的数据聚合[ 6, 7]及谷歌搜索查询数据分析[ 8, 9］．另一个可能的数据来源是与健康相关的智能手机应用程序。其中一个应用程序，症状评估工具Ada [ 10, 11]，收集用户的基本人口统计信息和自我报告的症状，以建议他们可能遇到的情况。在本研究中，我们将德国Ada用户报告的ILI症状与报告给GrippeWeb的ILI症状数据进行了比较，以探索Ada应用程序数据对症状监测的潜在贡献。

症状评估应用Ada可免费下载使用。用户必须声明年龄≥16岁才能创建账户;但是，帐户所有者可以代表其他人(包括年龄<16岁的人)评估症状。用户提供了他们的年龄，性别和一些基本的病史信息，然后开始一个 症状的评估，开头的问题是“ 让我们从最困扰你的症状开始吧，”然后是“ 你还有其他症状吗?“症状最初输入到一个自由文本字段，用户从医学术语列表中选择最合适的词。根据最初输入的症状和用户提供的其他信息(包括年龄和性别)，概率推理模型决定询问哪些附加问题(即，询问的确切症状集因评估而不同)。在评估结束时，用户会得到一份多达5种可能的症状原因的清单，以及关于可能的下一步措施的建议，例如，是否可以在家中控制病情，是否建议咨询医生或医院。Ada应用程序可以评估广泛的症状和状况，涵盖各种医学专业，而不仅仅是与呼吸道疾病有关的症状和状况。

提取了德国用户在2017日历周27日至2020日历周26日期间完成的所有Ada评估(即任何症状或投诉)的数据;用户在此期间可能只完成了一次或多次评估。如果用户报告发烧，则被归类为ILI患者 要么咳嗽 或咽喉痛(与GrippeWeb使用的ILI定义相同)，可以作为最初输入的症状(即，用户直接输入这些术语或在症状评估开始时从下拉列表中选择这些术语)，也可以作为评估期间询问的问题的回答。问题的形式是: “你有症状x吗?”“在哪里” X”表示发烧、咳嗽或喉咙痛答案选项是 是的, 没有,或 我不知道；只有 是的使用了回应。对于发烧，用户还被要求说明他们的发烧温度，或者说明 我不知道． 是的即使用户报告说他们不知道自己的体温是多少，对发烧的反应仍然被使用。

GrippeWeb系统已在其他地方详细描述[ 4］．简单地说，注册的参与者被要求每周登录一次，并报告他们在前一周是否经历过任何新的呼吸道疾病的主要症状(任何咳嗽、感冒、喉咙痛或发烧)(也可以进行长达4周的回顾性报告)。即使参与者没有出现任何症状，他们也被要求做出回应。为了减少人们只在生病的几周内报告可能带来的偏见，参与者必须向GrippeWeb系统报告至少5次，才能被纳入数据分析。报告少于10次，但在50%或以上的情况下符合急性呼吸道感染的定义(报告发烧、咳嗽或喉咙痛)的参与者也被排除在数据分析之外[ 4］．参与GrippeWeb的最低年龄为14岁;但是，父母可以代表小于14岁的儿童报告。

从2017年日历周27日至2020年日历周26日(即涵盖3个流感季节:2017/18、2018/19和2019/20)，每周Ada原始ILI率的计算方法是:将用户符合ILI定义的评估次数除以该周在德国完成的评估总数。为了考虑Ada使用者的年龄和性别与一般人群之间的差异，对德国人口的原始Ada率进行了标准化(按年龄和性别)。德国的人口规模估计来自联合国经济和社会事务部的网站[ 12］．通过计算3周平滑平均值，并从每个年龄组(2017/18、2018/19和2019/20)的3个季节中取中值，还将每周标准化ILI率分层到5个年龄组(0-4、5-14、15-34、35-59和60岁)。

2017年第27日历周至2020年第26日历周的每周人口调整GrippeWeb ILI估计值，从GrippeWeb网站上发布的报告中手动提取[ 13］．这是通过一个线性回归方程来完成的，该方程预测了每个日历周的y轴值(人口调整的ILI率)。使用同样的方法，根据2011/12赛季至2016/17赛季的数据，提取上述相同年龄组的每周年龄分层ILI估值(三周平滑平均值;6个季节的中位数)，如[ 4］．

我们在时间序列图中绘制了Ada人群调整的ILI率和GrippeWeb率:总体和按年龄分层。由于分母不同，应该指出的是，两个数据源之间的实际ILI率没有直接可比性;在GrippeWeb中，无论参与者是否有症状，他们都会被提示每周向系统报告，也就是说，分母包括那些有ILI症状和没有ILI症状的人。相比之下，在Ada中，用户只在出现症状时才向该工具咨询和报告。此外，除了这些有症状的ILI用户外，Ada分母还包括完成任何类型症状评估的用户，包括那些与呼吸道疾病无关的用户。

Ada和GrippeWeb数据之间关系的本质是使用散点图来探索的，相关性是使用Pearson相关系数值来探索的 r， 95% CI，和 P显著性水平为。05。所有绘图和分析均使用Excel (Microsoft Inc)和Stata (StataCorp) version 11进行。

根据欧洲一般数据保护条例，我们分析了出于公共卫生目的的假名健康数据。Ada用户被告知他们的数据的使用情况(在Ada的隐私政策中随时可用的信息)。此外，用户有权根据《一般数据保护条例》的要求，出于其特定情况而反对此类处理。由于数据隐私的原因，本研究中提供的原始数字四舍五入至最接近的10。

共分析了2017年日历周27日至2020年日历周26日期间德国Ada用户进行的2,108,110次评估(任何症状)。可用于分析的数据量随着时间的推移而变化，原因有几个。其中包括:(1)用户数量可能会根据营销活动逐月变化;(2)由于Ada的数据隐私和使用政策的变化，仅提供了2018年5月至2019年11月期间有限用户子集的数据。

表1提供每个季度完成的评估数量和Ada用户的人口特征的概述。2017/18赛季每周完成评估的中位数低于2018/19和2019/20赛季，2017/18和2019/20赛季的IQR高于2018/19赛季。总体来看(各季节)，用户以女性为主(1470740 / 2108,110，占69.77%)，年龄在15 - 34岁之间(15556,490 / 2108,110，占73.83%)，年龄最小的年龄组(0-4岁:18,150/ 2108,110，占0.86%)，年龄最大的年龄组(> - 60岁:49,980/ 2108,110，占2.37%)。2018/19赛季和2019/20赛季5-14岁年龄组的用户比2017/18赛季少，很可能是因为2018年5月最低注册年龄从13岁调整到16岁。总的来说(在所有季节)，2.24%(47,300/2,108,110)的Ada用户报告了ILI。这一比例在男性用户中(2.8%)略高于女性用户(2%)，并且也因周和年龄组而异(见下面关于ILI率的比较部分)。

简单地说，关于GrippeWeb系统的报告数量已经从2011年年中每周约800份增加了[ 4]至2020年每周约5000人[ 14］．2017年，56%的参与者是女性，样本在各个年龄段都很好地代表了德国人口，尽管40-59岁的人比例过高，15-24岁和60岁的人比例过低[ 4］．

图1显示了使用Ada和GrippeWeb数据估计的2017/18、2018/19和2019/20季节的每周人口调整ILI率(请回忆一下，Ada和GrippeWeb的实际比率并不是直接可比较的，我们只是试图比较比率的趋势)。该图显示，在季节内，两个数据源之间的趋势大致相似，尽管存在特定的差异。例如，尽管这两个数据来源都显示每年ILI高峰季节的开始时间大致相同(从2017/18和2018/19的第2周开始增加，从2019/20的第3周开始增加)，但高峰的确切性质和时间存在差异。2017/18年度，GrippeWeb ILI率峰值出现在第7周，而Ada峰值出现在第10周。在2018/19年度，gripepweb和Ada分别在第6周和第9周记录了ILI率峰值，在2019/20年度，分别在第7周和第12周记录了ILI率峰值。Pearson相关分析结果表明Ada与GrippeWeb数据呈显著相关 P<。三季均为001。相关系数 r2017/18季、2018/19季和2019/20季分别为0.86 (95% CI 0.76-0.92)、0.90 (95% CI 0.84-0.94)和0.64 (95% CI 0.44-0.78)。每个季节的人口调整Ada和GrippeWeb ILI率散点图显示在 多媒体附件1- 3.．

看着 图1在单一数据源中进行季节比较时，GrippeWeb数据显示，与2018/19或2019/20相比，2017/18年的ILI峰值率更高 波后两季的表现也很相似)。在Ada数据中没有看到这种模式，2017/18年和2018/19年波浪的相对高度相似，但2019/20年波浪的相对高度更高(2020年第11周和第12周的比率特别高)。2020年，这两个数据来源都显示，在第11周(GrippeWeb)或第12周(Ada)后，ILI率急剧下降。在2020年第12周至26周期间，两个数据源的ILI率都很低;然而，与前几年的相应周相比，这种趋势在GrippeWeb数据中尤其明显。2020年这几周Ada数据中的ILI率略低，但与前几年大体相似。

图2而且 3.分别为GrippeWeb(6个季节的中位数)和Ada(3个季节的中位数)估计的年龄分层人群调整ILI率。在5个年龄组中，两个数据源之间的大致模式相似，都显示最年轻的个体(0-4岁和5-14岁)的ILI率最高，随着年龄的增长，ILI率下降;在两个数据来源中，60岁人群的ILI率最低。各年龄组Pearson相关结果显示Ada和GrippeWeb数据显著相关，与 P<。在所有情况下都是001。0 ~ 4岁、5 ~ 14岁、15 ~ 34岁、35 ~ 59岁、≥60岁年龄组的相关系数分别为0.93 (95% CI 0.88 ~ 0.96)、0.83 (95% CI 0.72 ~ 0.90)、0.89 (95% CI 0.82 ~ 0.94)、0.79 (95% CI 0.66 ~ 0.88)、0.78 (95% CI 0.64 ~ 0.87)。由GrippeWeb和Ada估计的年龄分层ILI率散点图如图所示 多媒体附件4- 8．

在本分析中，我们已经表明，在季节内和跨年龄组，Ada数据与GrippeWeb的数据相比，广泛复制了德国估计的每周ILI率趋势，后者系统此前已被证明与其他国家流感监测数据来源吻合良好[ 4, 15］．这种广泛的一致性是令人鼓舞的，特别是考虑到这些工具的性质和收集数据的方式非常不同，并指出了来自Ada等工具的数据的潜在价值。

然而，除了广泛的趋势之外，卫生服务提供者在规划卫生保健资源时可能会对流行病曲线的具体性质和时间感兴趣[ 16］．将本文提供的数据与德国年度流感监测报告中的数据进行比较，在分析的3个季节中的2个(2017/18和2018/19)中，GrippeWeb显示的ILI率峰值比基于卫生保健系统的监测数据提早一周[ 17, 18］．这可能是由于症状出现和个人去看医生(医生可以通知卫生当局)之间的时间差造成的，并证明了基于网络的报告系统在比传统系统更早发现流行病开始方面的潜力。在所有3个季节中，Ada的ILI发病率高峰时间与国家监测数据中流感流行也报告达到高峰的几周相一致。这种重叠令人鼓舞，但在这项回顾性分析中，Ada没有显示出早期流行病检测的能力。也就是说，由于Ada数据可以实时提供症状趋势(没有国家监测数据的典型滞后)，未来的分析可以通过前瞻性地比较每日通报数据与Ada数据来探索可能的时间效益。

在比较单个数据源的季节趋势时，GrippeWeb显示，2017/18年ILI峰值最高，国家监测数据也显示，德国的流感季节特别严重，2018/19年和2019/20年报告的疫情不那么严重[ 14, 18］．Ada检测到2019/20年ILI率最高，2017/18年和2018/19年ILI强度较低。对于这一异常现象，人们提出了各种各样的假设。

当Ada用户在需要的时候咨询应用程序时，数据会发生变化，这取决于在任何给定的一周内有多少用户咨询应用程序以及针对什么症状(这反过来可能受到营销活动或公共利益等其他因素的影响)。对2020年1月至4月期间最初输入应用程序的症状趋势的检查显示，在2020年3月12日至3月24日(涵盖第10周、第11周和第12周的日期)，最初输入的症状(发烧、咳嗽或喉咙痛)的比例急剧增加。国家流感监测数据显示，德国的流感流行大约在这个时候结束[ 19］．然而，这一时期与2020年春季COVID-19大流行浪潮期间德国报告的SARS-CoV-2病例数高的几周相对应[ 20.]，德国政府也在几周内采取了各种COVID-19控制措施(例如，建议保持社交距离和关闭学校)[ 21］．

用户输入发烧、咳嗽或喉咙痛等症状的比例急剧增加，可能是由于发现了COVID-19病例。然而，哨点监测数据显示，在第10周、第11周和第12周，SARS-CoV-2阳性样本的比例(约在0.5%至1.5%之间)远低于流感病毒阳性样本的比例(约在20%至40%之间)[ 19］．因此，可能由SARS-CoV-2引起的Ada ILI率似乎不太可能高于流感(或其他病毒)引起的ILI率。另一种更可能的解释是，由于当前的COVID-19大流行，用户在这些特定的几周内更有可能向Ada咨询ILI症状，因为他们对自己的症状有了更高的认识或担忧。在2020年的第12周至26周期间，Ada ILI率略低，但与前几年相应周报告的数据大致相似，而GrippeWeb率与前几年相应周相比大幅降低。在2020年3月COVID-19大流行开始后的几周内(以及在2020/21冬季)，流感发病率较低，并被认为是非药物大流行控制措施(建议保持社交距离、学校和幼儿园间歇性关闭、商店和餐馆关闭等)的结果。这种ILI率的降低仅在Ada数据中被部分检测到。

2020年第11周和第12周Ada数据中出现ILI峰值的其他可能解释包括，这段时间Ada医学模型的例行更新可能影响了询问与ILI相关问题的频率。然而，我们对所做更改的性质进行的检查表明，这可能比我们仅检查最初输入的症状时观察到的用户驱动的更改产生的影响要小得多，这些症状不受医疗模式更改的影响。

由于Ada隐私政策的变化，2018年5月至2019年11月期间只有一部分用户的数据可用，这些用户与在此期间之前或之后咨询应用程序的用户之间的差异或偏见可能导致了观察到的一些差异。2017/18年度，全国哨点监测数据显示，35-59岁人群的ILI问诊率特别高[ 17］．考虑到Ada数据中15-34岁的年轻人占主导地位，而35岁的人所占比例较小，我们的35岁用户样本可能不能代表这个年龄段的成年人，或者年龄较大的人群使用应用程序的方式与年轻人不同(例如，可能不太关心或不太可能咨询应用程序的ILI症状)。这些假设可能部分解释了Ada在2017/18赛季的ILI峰值低于之后的季节(即Ada可能没有捕捉到2017/18赛季老年人群中ILI发病率可能更高)。

Ada数据的局限性包括用户主要是年轻和女性，数据可能会因用户行为、营销活动或Ada医疗模式的变化而波动。由于这些原因，必须谨慎地解释这些数据。Ada数据的优势包括它们是实时的，涵盖了广泛的症状。它们的主要价值可能在于为没有现有基于人口的监测系统的国家提供关于ILI总体趋势的初步信息，或关于现有综合征监测系统未涵盖的其他症状的信息，包括那些具有非传染性原因的症状(例如，与污染、食物过敏或偏头痛等其他常见疾病的影响有关)。进一步的研究应验证Ada等工具对未来综合征监测的潜力，并与实验室确认的监测数据进行比较。基于应用程序的系统的优点包括从大量个人中快速收集数据。以标准化和系统的方式收集数据的工具(例如，COVID症状研究[ 22)可以作出迅速和有影响力的贡献，特别是在大流行期间。