我们使用JMDC Inc提供的行政索赔数据库[ 29]，该数据库是日本最大的商业数据库之一[ 30.］．自2005年以来，该公司持有560万人口的匿名数据，其中包括65岁及以下的个人，以及大公司的员工及其家属。该数据库由住院患者数据、门诊数据、药房数据、诊断程序组合数据和投保人群数据组成。此外，它还包含关于患者特征的匿名数据;根据《国际疾病和相关健康问题统计分类第十版》(ICD-10)的诊断代码;手术;程序;药物处方;医疗机构;成本; and prescription dates. Regarding drug data, it contains the World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical codes, generic drug names, product names, prescription dates, and dispensing dates. The database also includes data regarding insured people; therefore, we were able to not only obtain information about populations, but also determine if patients had changed medical institutions from hospitals to clinics.

我们使用了2007年10月至2017年9月期间的药房数据，因为2017年10月电视和报纸对保湿霜处方的报道有所增加。因此，为了评估处方保湿霜和互联网搜索之间的关系，我们决定使用2007年10月至2017年9月的数据。此外，我们确定了肝素类药物的处方-世界卫生组织解剖治疗化学代码:C05B01。我们只关注肝素类药物处方，因为肝素类药物与其他药物(如抗组胺药)的处方可能不会受到互联网搜索的影响。我们从保险识别号、处方日期和医疗设施定义处方。研究方案由明治药科大学伦理委员会批准(批准文号:2959)。

互联网搜索数据来自谷歌Trends，是谷歌提供的产品。我们在谷歌趋势搜索词中加入了地理和时间范围。搜索趋势数据可用于2004年至2018年4月23日搜索前36小时的数据。搜索结果根据给定主题的搜索量与所有主题的搜索量之比从0到100进行评分。例如，假设我们在一年中每个月获得单词“A”的搜索结果。如果“A”在4月份的搜索频率最高，则4月份的搜索结果得分为100，其他月份的搜索频率相对于4月份的搜索频率进行评分。当我们比较两个单词“A”和“B”时，“A”和“B”都被确定为搜索频率最高的月份。 26］．

我们选择了三个我们认为与肝素类最密切相关的搜索词。我们用的是日本人"喜疗妥软膏和(Besoften)，这是日本主要含肝素的产品名称。此外，我们进入了“(肝素)，这是仿制药的名称。我们于2018年4月23日进行了搜索，并比较了2007年10月1日至2017年9月31日日本谷歌趋势中的这三个词。

我们进行了描述性分析，以检查患者特征、每月互联网搜索数据和处方趋势。患者年龄分为3组:0-19岁、20-59岁和≥60岁。这是因为之前的报告显示，20-59岁年龄组使用保湿霜的人数增加了;此外，在过去数年，这些人在互联网用户中所占的比例很高(bb ~ 90%) [ 6， 31］．如果患者的年龄跨越了两个年龄组(即，他们在研究过程中进入了另一个年龄组)，我们将他们纳入年轻组。当超过5%的患者根据ICD-10诊断为皮肤和皮下组织疾病时，我们显示了仅与处方肝素相关的诊断数据。

我们根据参保人口的数据调整了处方时间序列，并显示了每10万人口中的处方。然后我们选择了两个时间序列进行相互关联。在关联时间序列时，我们考虑了时间序列数据中的趋势性和季节性，以避免错误的相关性。为了研究网络搜索和保湿霜处方之间的关系，我们使用Box-Jenkins方法来拟合自回归综合移动平均(ARIMA)模型[ 32］．我们使用季节性ARIMA模型，因为历史系列数据显示季节性每年从秋季到冬季增加，从春季到夏季减少。我们使用Kwiatkowski-Phillips-Schmidt-Shin检验使序列平稳，并使用Akaike信息准则估计模型参数和诊断可接受性。然后，我们使用Ljung-Box检验检验模型的充分性，而不考虑残差之间的自相关。我们对每个残差进行了相互相关分析，以评估两个时间序列之间的关系。

对以下数据进行了相互相关分析:(1)““(喜疗妥)和处方趋势(总数)和(2)互联网搜索趋势”“(喜疗妥)以及20-59岁人群中肝素类药物处方的趋势。所有趋势数据按月计算。我们使用R 3.5.0版本(The R Foundation)进行统计分析。

结果显示，自2012年以来，肝素类药物的处方增加了，““(喜疗妥乳膏)是谷歌Trends上搜索次数最多的三个词。此外，肝素类药物处方与谷歌Trends网络搜索数据仅存在弱正相关。

既往研究表明，阿莫西林、阿奇霉素、头孢地尼等抗生素的用药时间序列与谷歌趋势存在相关性[ 28］．该研究对类肝素处方也有类似的结果。特别是，20-59岁人口的结果与谷歌趋势的−1个月的滞后相关。这意味着这一人群有可能受到互联网的影响，并且/或者他们倾向于在去看医生之前寻求医疗信息。我们无法直接评估这种关系;然而，我们证明了医疗处方和互联网搜索之间的关系。

人们使用互联网搜索与健康相关的信息有很多原因[ 33］．例如，它们可以搜索新诊断的健康问题、正在进行的医疗状况、新处方的药物或治疗或与健康相关的知识。因此，人们可以在接受治疗之前或之后搜索[ 34］．在这项研究中，谷歌Trends显示““(喜疗妥)是20-59岁患者中与肝素类药物相关的最常搜索词。这一结果表明，人们在获得有关肝素的信息后会去看医生;研究还表明，互联网搜索影响了他们的行为和医生的决策。

在这项研究中，许多人在诊所或医院被开了类肝素，尽管类肝素在药店作为非处方(OTC)药物出售。这可能有几个原因。首先，人们必须获得医生的处方才能获得喜疗妥。虽然人们可以买到含有肝素的OTC药物，但没有处方就买不到喜疗妥。谷歌Trends的结果显示 喜疗妥乳膏是三个词中搜索频率最高的;这可能是人们寻求处方的主要原因。其次，由于日本医疗保健系统的运作方式，一些日本人可能会选择到诊所或医院购买处方药，以便以相对于OTC价格更便宜的价格获得药物。在日本，由于国家健康保险制度，每个人都有某种类型的保险。因此，他们在医院、诊所和药房支付的费用，最多可达总医疗开支的30% [ 35］．在过去的问卷调查中，36.1%的患者在就诊前没有考虑使用OTC药物。此外，40.5%的受访者认为到医疗机构就诊较便宜[ 36］．当人们选择是否去医疗机构或购买非处方药时，影响他们决定的原因有很多。 37］．然而，这可以解释为什么人们去诊所或医院而不是购买非处方药。

患者的医疗决策通过健康信息而改变，无论其可信度如何[ 7， 18］．之前的一项研究表明，高可信度和无可信度来源的影响没有差异[ 38];对许多消费者来说，判断可信的信息可能很困难。卫生素养被认为是影响卫生行为和卫生信息获取的重要因素[ 39- 41］．然而，日本人口的卫生知识普及水平低于欧洲人口。他们得出的结论是，日本很少有可靠、可理解的网站，如MedlinePlus，以及缺乏健康沟通专家和低效的初级卫生保健系统[ 42］．此外，一些患者解释说，他们不使用OTC药物，因为他们不知道哪些OTC药物是最高质量的或最适合他们的症状，他们不可信[ 36］．这可能意味着人们没有机会学习如何获得正确的信息。因此，开展教育，使人们能够达到较高的互联网卫生素养水平，并具备搜索和判断可信信息的能力，比以往任何时候都更加重要。

2018年10月31日，日本皮肤科协会报告了用于美容目的的医用肝素处方，并表示会员应适当处方;如处方是作美容用途，病人须自行支付药费[ 43］．此外，中央社会保险医疗理事会于2018年2月7日制定了两项政策。第一项政策规定，用于促进血液循环和皮肤滋润的化妆品用途的类肝素处方(即肝素钠和类肝素)不得包括在内[ 44］．第二条政策规定，检查和支付机构应妥善处理处方。然而，由于缺乏有关肝素类药物处方的证据，处方没有受到限制。因此，这些发现为肝素类药物的处方趋势提供了重要的证据。

这项研究受到了一些限制。例如，JMDC数据库包含大型企业员工及其家庭成员的数据。然而，由于缺乏中小企业雇员、公职人员和个体经营者的数据，结果无法推广到日本更广泛的人群。此外，谷歌和Yahoo是日本使用的主要互联网搜索引擎[ 45]，谷歌Trends也不包括所有日本人。然而，谷歌的使用正在增加，因此它可能代表了大多数日本人。此外，谷歌Trends仅显示搜索查询的数据;我们无法获得有关谷歌上的研究词是如何识别和聚合的细节，也无法获得使用特定搜索词获得的信息。这项研究只调查了网络搜索和处方之间的关系。因此，由于缺乏关于态度和处方行为的详细信息，它没有阐明处方增加的原因，也没有说明为美容目的开这种保湿霜的人数有多少。为了阐明这种关系，需要另一种方法;例如，对医生或患者进行的问卷调查可以评估用于美容目的的保湿剂处方。

这是日本第一个关于网络搜索和处方之间关系的研究。分析结果表明，互联网搜索健康相关信息影响肝素类处方，尽管这些变量之间的正相关关系较弱。特别是，20-59岁人群的处方与谷歌趋势的- 1个月滞后相关。寻求基于互联网的信息改变了人们的行为和医生的处方习惯。此外，谷歌趋势定量地显示了人们的兴趣，可以有效地检测药物利用的变化。互联网为病人、医务人员和健康人士提供了有益的信息，以供决策。但是，由于包含了大量的信息，因此不容易区分正确和不正确的信息。