该研究在英国伦敦盖伊医院伦理委员会注册为临床审计，并于2019年2月获得批准(机构参考编号7608)。

本研究的第一部分是回顾性分析我院三级护理中心乳腺癌患者术前AUS的使用情况。2012年至2014年在英国伦敦盖伊医院(Guy’s Hospital)接受治疗的确诊乳腺癌患者术前有AUS，回顾性地从部门数据库中确定。AUS结果与患者性别;年龄;出生日期;原发肿瘤的大小、分级和类型;以及受体表型记录与任何腋窝手术干预和乳房手术的结果。用超声评估淋巴结使用以下报告异常淋巴结的标准:弥漫性或局灶性皮质增大，淋巴结脂肪门丢失，淋巴结肿大[ 8］．所有数据都是完全匿名的。

本研究的第二部分是使用机器学习和统计方法来尝试和改善对高或低腋窝负担患者的识别。高负担患者定义为2个以上的腋窝大转移淋巴结。低负担定义为患者中有0、1、2个大转移淋巴结或分离的肿瘤细胞或微转移。

两种模型都给出了以下患者特征来预测淋巴结负担:患者年龄、雌激素受体和HER2状态、肿瘤分级、原位存在相关导管癌、肿瘤类型(如浸润性导管癌和浸润性小叶癌)、肿瘤大小、有无淋巴血管侵犯以及术前AUS结果。

数据集采集和去识别后，使用pandas对数据集进行预处理[ 9， matplotlib [ 10]，和scikit [ 11]，它们是用Python编程语言构建的开源数据分析和操作工具。随机选取70%的数据作为训练集，在训练集上建立预测模型，另外30%作为测试集。每个患者的结果淋巴结负荷被标记为1或0，分别表示低和高淋巴结负荷，这一特征被指定为模型预测的标签。分类变量是一次性编码的，数值变量使用MinMaxScaler函数缩放到0到1之间。TensorFlow [ 12]和Keras算法设计人工神经网络(ANN)。一个密集的前馈神经网络，分别有3层，分别为11、6和1个神经元，使用Adam [ 13］．支持向量机、随机森林和朴素贝叶斯分类器方法也被用于与人工神经网络进行比较。

逻辑回归是一种众所周知和广泛使用的技术，用于预测二元变量，并在预测变量不全是正态分布的情况下进行判别分析[ 14］．这里将预测的组作为预测隶属概率较大的组进行分类。

逻辑回归是一种标准的方法，唯一不平凡的问题是估计敏感性和特异性。如果用拟合数据在样本内计算，这些数据可能会被高估。因此，我们使用了一种计算上可行的样本外估计方法- k-fold交叉验证;与估计保留样本的敏感性相比，这是一种更好的数据使用方法。

该模型拟合了k次，依次排除每个“折叠”，然后仅使用与其他折叠的拟合来预测该折叠。折叠是通过将高负担病例和低负担病例分别洗牌，然后对样本进行划分，使高负担病例在折叠之间的百分比尽可能相等来产生的。我们使用了5次折叠，这通常被认为是足够的，而移动到10次折叠几乎没有什么区别。

该方法不是贝叶斯方法，但可以使用“模糊先验”来实现。“我们使用拉普拉斯的积分方法来获得贝叶斯解，当这样做时，患者负担低或高的概率略微向1/2移动，大约0.02，所以贝叶斯方法给出的预测稍微不太确定。”但是，分类没有改变，所以没有使用贝叶斯细化。

术前AUS阳性142例(31%)，阴性285例(62.09%)，不确定32例(6.97%)。在超声检查阳性的患者中，有54例(38.03%)腋下淋巴结多于2个，88例(62%)腋下淋巴结少于2个。在超声检查为阴性的患者中，304例(95.9%)SNB有2个或少于2个阳性淋巴结( 表2)．AUS阴性且肿瘤大小为20mm及以下的亚组中，SNB阳性淋巴结2个及以下的患者为5例(2.78%)。这些数据中超声的总体敏感性和特异性分别为0.809 (95% CI 0.715-0.902)和0.777 (95% CI 0.736-0.818)。准确度为0.820 (95% CI 0.778-0.862)。

与术前AUS相比，所有应用于这些数据的机器学习和统计模型都提供了更好的特异性( 表3)．

表现最好的模型是logistic回归，特异性为0.950。这是通过牺牲灵敏度(0.462)来实现的。如果在该患者队列中使用逻辑回归，66/459 (14.3%)AUS阳性且腋窝负担低的患者将被确定为AUS阳性，从而避免不必要的ANC;20/459(4.3%)患者会被错误地归类为低负担，但根据目前的做法，这些患者会经历SNB，并可能在那时被确定为高负担。通过logistic回归确定的最重要的协变量是AUS异常、淋巴血管侵犯、肿瘤大小以及浸润性导管癌和浸润性小叶癌肿瘤类型。

人工神经网络、支持向量机、朴素贝叶斯和随机森林分类器都优于术前超声的特异性，但都不能提高其敏感性( 表3)．人工神经网络在经过163个周期的训练( 图1)，特异性为0.9355，敏感性为0.7273。因此，在包括逻辑回归在内的所有模型中，神经网络具有最高的精度(0.919)。当在测试集上执行时，ANN正确地识别了24名超声阳性和低负担患者中的21名。

我们的研究结果表明，逻辑回归和机器学习方法可以有效地减少不必要的ANC患者数量。由于目前的做法导致43%的早期乳腺癌患者，腋窝淋巴结不可见，超声为阳性的患者接受了这种过度治疗，这是乳腺癌患者术前检查的一个有价值的补充，对临床实践具有重要意义。

在这个数据集中，逻辑回归表现最好。逻辑回归的高特异性的特别成功是以低敏感性为代价的。然而，这种权衡在腋窝分期的情况下是有利的，因为被认为是低风险的患者将接受SNB。因此，被逻辑回归错误地分类为低负担的潜在患者群体将被识别出来，而不是不治疗。因此，尽管人工神经网络的准确性优于其他模型，但逻辑回归是数据所呈现的问题的最佳模型。事实上 ,最近一项临床预测模型的元分析发现，在这种情况下，逻辑回归往往比机器学习方法表现得更好[ 15在一个相对低维度和规模的数据集中，作为疾病的预测因子。

这项研究证实，机器学习可以成功地应用于乳腺癌患者的术前评估，尽管它在这项任务的特异性优化上不能优于逻辑回归。ANN的总体准确度最高，这意味着如果负性成像后的SNB不是标准护理，它将是最有用的工具。更大和更高维度的数据集可能会提供一个机器学习可以发挥优势的舞台，特别是考虑到它有潜力将使用卷积神经网络的图像分析技术和本研究中使用的标准数据结合起来[ 16］．

事实上，没有一种模型能够改善AUS的敏感性，这强调了这种成像方式在临床淋巴结阴性乳腺癌人群中帮助排除腋窝疾病的价值。来自5139例患者的荟萃分析证据显示，在这种情况下，超声的阴性预测值为0.951 (95% CI 0.941-0.960) [ 17］．尽管如此，超声阴性的患者仍会进行SNB，这可能被认为是手术过度治疗，就像超声阳性组不必要地使用ANC一样。这个问题目前正在SOUND随机对照试验中得到解决[ 18］．机器学习和统计学方法可以应用于大型数据集，以帮助识别约4%的患者，他们没有临床可触及的疾病，超声为阴性，但有2个以上的大转移受累腋窝淋巴结。这可能导致未来在该患者亚组中选择性使用SNB，类似于选择性使用ANC，这是目前在SNB诊断为淋巴结负担的患者中常见的做法。

这项研究有几个局限性。它们主要源于这样一个事实，即这项研究是一个概念验证的想法，展示了机器学习技术在乳腺手术队列中的应用，应用于一般乳腺癌患者人群中的特定临床和放射学问题，但无法进一步描述该人群中亚组之间的重要风险差异。例如，它没有包括一些重要的患者因素和数据点，这些因素和数据点可能被证明对在现实场景中实现之前优化模型很重要;作者希望纳入进一步模型的参数示例包括绝经状态和淋巴结活检病理结果。本研究适用于临床实践的进一步限制是，它没有考虑正在接受初级全身治疗的患者，其适应证已增加[ 19］．在这组患者中，超声的使用不太重要，因为分期磁共振成像通常与SNB一起使用来评估治疗的反应。这项研究的另一个关键限制是我们的数据集相对较小;为了进一步验证我们的结果，有必要在更大的患者数据集上部署相同的模型。此外，使用更大的训练集，模型性能可能会提高。这将为针对特定乳腺癌患者亚群(如浸润性小叶癌)的大规模研究提供可能。一个更有趣的未来考虑将包括超声数据的特定方面，例如计算预测模型时的皮层与肺门的比例，或者将数据预测方法与计算机视觉技术相结合，直接查看从每个患者获得的超声图像。

尽管AUS作为一种具有吸引力的非侵入性和广泛可用的工具，但其较差的特异性使其无法可靠地识别临床阴性腋窝和显著淋巴结负担(即超过2个大转移淋巴结)的患者。logistic回归和机器学习方法的加入，可以根据患者特征和AUS结果提供有价值的预测，大大减少腋窝手术过度治疗，显著提高临床上无明显疾病患者高淋巴结负担的识别准确性。这两部分在术前腋窝分期方面的改进是非常可取的，有可能省去许多患者不必要的腋窝手术;然而，考虑到本研究患者群体的异质性，有必要通过国际多中心试验进一步完善模型以确认结果。