在医疗保健系统中，使用数字设备已成为一种加速发展的趋势[ 1]，由于COVID-19大流行，它们的应用速度加快了[ 2］．新的基于传感器的设备和可穿戴设备的出现彻底改变了临床数据的测量、收集和存储，这对临床决策具有明确的影响[ 3.］．医学上出现了一个新概念，数字生物标记:“使用可携带、可穿戴、可植入或可消化的数字设备收集的客观、可量化的生理和行为测量”[ 4］．除了临床价值外，数字生物标记物还使新的医疗保健价值链得以实现[ 5］．根据已发表的报告，2019年全球数字生物标记物市场规模估计为7.27亿美元，预计到2027年将以40%的复合年增长率增长，达到约103.8亿美元[ 6］．

数字生物标志物的测量跨越医疗设备的多层硬件(如传感器)和软件，这些设备从患者那里捕获信号(行为和生理数据)[ 7］．数字生物标志物可通过远程和持续测量可靠的临床数据，并允许持续监测和评估，提高现代医疗保健系统的诊断和治疗精度[ 8， 9］．通过可穿戴、可植入和可消化的设备和传感器捕获数字生物标志物，可以在家中使用，以提供临床数据，收集在临床环境中无法收集的数据[ 10］．这些信息可以改善医生和患者的决策，个性化治疗，并预测疾病的当前和未来状况[ 11］．持续评估允许个性化治疗[ 12];例如，糖尿病中传感器的持续血糖监测可以与患者的身体活动和食物摄入数据联系起来，这可以调整胰岛素剂量，并对严重低血糖水平产生预测警报[ 13］．此外，数字生物标记物在识别疾病相关症状方面发挥着至关重要的作用[ 14]，通常用于临床试验，以评估不同的疗法[ 15]，并提供更好的治疗，特别是在与其他干预措施结合时[ 16］．总体而言，数字生物标志物在精准医疗中发挥着重要作用[ 17]，可以减少临床错误，提高诊断方法的准确性，支持个性化的临床决策[ 18］．

关于数字生物标记物已经发表了一些系统综述(sr)。然而，其中大多数侧重于特定技术或疾病领域;例如，研究回顾了可穿戴活动追踪器对普通人群的健康影响[ 19以及帕金森病患者[ 20.]，列举一些涉及特定疾病领域特定技术的项目[ 21- 23］．范围审查旨在以正式、严格和透明的方式获取研究领域的主要概念以及可用的主要来源和证据类别[ 24］．数字生物标记物覆盖了各种临床领域，如Fitbit设备、活动追踪器和植入式心脏除颤器。数字生物标志物在有效、技术增强、安全和以用户为中心的护理途径中的潜在价值[ 25， 26]已经被大量发表的关于它们在不同临床领域的临床益处的sr所推荐。然而，目前还没有一项涵盖所有数字生物标志物的研究。对临床证据范围的概述可以突出有证据支持将数字生物标记物集成到卫生系统的临床领域和证据合成存在差距的领域。因此，对数字生物标志物sr的范围回顾可能有助于读者掌握该领域积累的临床证据的广度。正如《Cochrane手册》所述，综述通过涵盖针对同一疾病的多种干预措施，以及针对不同疾病领域的同一干预措施的大量综述，解决了广泛证据综合的需要[ 27］．

鉴于部分由COVID-19大流行和2021年5月生效的新欧洲医疗器械条例推动的临床证据快速积累，本次范围审查包括2019-2020年发表的sr，以确定在新条例生效前，数字生物标志物和传感器在哪些临床领域取得进展。具体而言，本次范围审查旨在探讨以下内容:

本次范围审查的目的是对研究问题的构建模块进行分类，而不是综合或评估数字生物标志物的临床证据的质量;这将在基于数字生物标记物的干预措施的单独SR中予以解决，该SR将分别使用评估系统综述的测量工具-2和推荐评估、开发和评价分级来评估元分析中数字生物标记物的方法学质量和证据质量[ 28］．

根据定义[ 4]，数字生物标记是使用智能手表等数字设备收集的行为和生理数据，如心率、身体活动和步数[ 30.］．因此，在本研究中，我们将数字生物标记物确定为使用数字设备测量的行为和生理数据。不能客观量化生理或行为数据的数字技术被排除在本研究之外。为了关注与临床护理相关的证据，我们纳入了涉及随机对照试验(rct)的sr，表明该综述综合了与健康结果有关的因果证据[ 31］．没有报告参与者健康状况变化的研究被排除在外。此外，仅包含观察性研究的sr不适用于本研究。遵循特别级别的一般定义[ 32]，我们纳入了在电子数据库中使用系统搜索策略、有预定义和明确的研究问题、纳入和排除标准、筛选以及数据分析和合成方法的研究。如果符合其他标准，则对纳入研究缺乏批判性评价的综述被视为sr [ 32］．我们没有将我们的范围审查限制到特定的人群。本研究适用于任何临床环境、任何年龄组或性别的人体研究。我们考虑了有意或无意影响参与者健康状况的所有干预措施，并涉及至少一种数字生物标志物的使用，用于诊断患者、监测结果或影响治疗干预措施的实施或预后目的的任何目的。我们没有将范围审查局限于任何具体类型的比较国集团。考虑到任何种类的健康结果(例如，由于干预措施而导致的个人或人群健康状况的变化)的英文sr全文[ 31]都有资格参加这次范围审查。

如果(1)非sr的研究被排除;(2)所有纳入SR的研究都不是rct;(3)它们不是人体研究;(4)他们没有使用至少一种数字生物标志物来诊断患者、监测结果或影响治疗干预的交付或预后目的;(5)他们至少没有使用可穿戴的、可植入的、便携的或可消化的设备来测量行为或生理数据;(6)它们没有报告健康结果(即，它们没有报告由于使用了干预措施而导致的人口健康状况的变化);(7)没有以英文写成的全文出版;(8)它们没有在2019年或2020年发表。

建立了检索已发表sr的综合策略，包括以下步骤。首先，在PubMed电子数据库中搜索与标题或摘要中数字生物标志物定义相关的关键词，以及适用的医学主题词[ 4]，结合国家医学图书馆的sr过滤器[ 33］．其次，使用与数字生物标志物相关的关键词搜索Cochrane图书馆的SRs数据库。这项研究仅限于2019年或2020年发表的研究。最后，在审查过程中，对已查明的研究的参考清单进行了进一步调查。

我们使用了以下与数字生物标记相关的搜索词:“数字生物标记”或“数字生物标记”或“可植入的”或“可植入的”或“可穿戴的”或“可穿戴的”或“可携带的”或“可消化的”或“可消化的”[ 28)(参考 多媒体附录1有关搜寻策略的详情)。

使用Microsoft Excel管理文章，并根据其数字对象标识号删除重复引用。两名独立评审员分以下两个阶段进行评审:

这个范围审查使用了描述性分析方法，包括使用Stata统计软件(版本16.0)的频率、百分比和数据图表。通过计算独立评审者之间的Cohen κ来评估筛选过程。图采用R统计软件(4.1.3版本)设计。

从计算机搜索中，识别出389条记录:PubMed和Cochrane图书馆数据库中分别有307(78.9%)和82(21.1%)条记录。去除重复后，389条记录中，375条(96.4%)被筛选为标题和摘要。在标题和摘要筛选过程中，审稿人之间有87项意见分歧(Cohen κ=0.54)。因此，审查员被重新训练，以达到更高水平的一致。因此，他们进入了解决分歧的讨论阶段。在标题和摘要的筛选阶段，94%(82/87)的分歧与 数字生物标志物6% (5/87) 系统综述．在375篇筛选标题和摘要的论文中，199篇(53.1%)全文论文被选中进行资格评估。在研究选择阶段解决了42个争议(Cohen κ=0.76;N =17, 40%，分歧 健康结果；N =14, 33%，分歧 数字biomarker-based研究；N =9, 21%，关于 相关的；n= 2,5%，关于 在2019 - 2020年出版)，由于研究设计的原因，全文筛选阶段排除了44.7%(89/199)的sr ( 多媒体附录2)．其余110个sr中，30个(27.3%)符合纳入标准。在检查了合格的特别代表的参考名单后，又增加了一条记录，使符合列入标准的特别代表的总数达到31个。PRISMA(系统评审和荟萃分析首选报告项目)流程图如图所示 图1．研究的特点总结在 多媒体附录3［ 39- 69］．(参考 多媒体附录4查看被排除的研究名单和排除的原因)。

入选的sr由来自14个不同国家的作者发表，其中大部分来自澳大利亚(6/31,19%)[ 39- 44]，其次是加拿大(4/31,13%)[ 45- 48];美国(4/ 31,13%)[ 49- 52];联合王国(3月31日，10%)[ 53- 55];香港(3月31日，10%)[ 56- 58];台湾(2/ 31,7%)[ 59， 60];及比利时(2/ 31,7%)[ 61， 62］．其余七项研究由中文刊物发表[ 63),法国( 64),日本( 65)、葡萄牙( 66),意大利( 67)、荷兰( 68和丹麦语[ 69研究人员。

行为和生理数据特征、数字设备和传感器在 多媒体附件5［ 39- 69］．

这份2019-2020年发表的数字生物标志物sr的范围综述旨在确定文献的范围，包括人群、干预措施、结果、使用的技术、行为和生理数据、设备类型和传感器。该搜索产生了31篇符合入选标准的sr，主要由澳大利亚、加拿大、美国和英国的研究人员发表。结果显示，大多数研究人群是循环、呼吸、内分泌、营养或代谢性疾病的患者。干预类型也主要用于评估身体活动行为和心律转换。可穿戴设备是最常见的数字设备类型，主要以位置和心率传感器的形式进行干预。

在这个领域有许多范围审查，分为两类。首先，范围审查关注特定类型的数字设备;例如，Brognara等人的研究[ 70研究了用于评估糖尿病患者步态和姿势变化的可穿戴传感器。另一项范围审查强调了可穿戴技术在曲棍球比赛中的范围[ 71］．其次，一些范围综述只考虑特定的行为或生理数据类型;例如，Youn等人的范围审查[ 21研究神经肌肉疾病的数字生物标记。另一项研究也报告了人工智能辅助的数字生物标记物有助于早期发现痴呆的能力[ 72］．因此，我们没有将研究局限于特定的数字设备或行为或生理数据类型，以建立关于数字生物标记的综合结果。

根据研究结果，srr研究的人群、干预措施和结果主要分为两组:体育活动和心血管疾病。尽管由于该领域发展速度迅速以及数字卫生和数字生物标记物正处于过渡阶段，《国际疾病分类》11中只有13章和《国际疾病分类》的10类被纳入了《特别声明》[ 73， 74]，预计其他范畴的研究数目将会增加。此外，由于新的进展，预计将在卫生保健系统和各种疾病领域引入新的设备、数字生物标志物和传感器[ 75］．

特别报告员对循证实践和卫生保健决策至关重要[ 27， 76］．根据《Cochrane手册》，基于人口、干预、比较和结果制定研究主题是sr最重要的要求之一[ 27］．尽管61%(19/31)纳入的srr明确描述了患有慢性阻塞性肺病等临床疾病的特定群体[ 43]，其他(6/ 31,19%)包括无临床疾病的人群[ 39， 42， 44， 47， 48， 59］．相比之下，19%(6/31)的研究没有将目标人群限制在特定的治疗区域;相反，它们涵盖了不同的疾病领域[ 46， 50， 57， 62- 64］．研究结果表明，几项综述包括了无法分配ICD-11编码的普通人群(非临床疾病患者)。由于可穿戴设备和传感器的使用正在向学生、员工和办公室职员等广泛人群传播，并且某些研究(rct)包括了这些人群，ICD-11编码应该包括这些人群。这个问题也适用于干预措施。一些sr(2/ 31,6%)在他们的研究中没有明确定义干预类型。卫生保健环境中的可穿戴卫生设备，以及药理学和非药理学干预措施，都不够具体，无法使用ICHI工具进行分类。因此，建议这一领域的研究人员在制定研究问题时考虑这个问题。此外，有两类干预措施(血液胆固醇监测和可穿戴式血糖监测系统)无法被ICHI工具分类，应由工具开发人员考虑。

尽管一些研究(11/31,35%)评估了一种数字技术对人群的影响，如Fitbit设备[ 46]，植入式心脏除颤器[ 53]，或计步器[ 61]，其他(20/ 31,65%)包括各种技术[ 40， 63- 65］．在此背景下，《Cochrane手册》建议，综述综述可能是解决证据合成中对广度需求的一种方法，因为它们可能结合了针对同一疾病的不同干预措施的多个综述，或针对不同类型参与者的同一干预措施的多个综述[ 27］．正如本研究结果所证明的，数字生物标记文献尤其如此，因为该领域包含了各种各样的人群和治疗方法。

尽管大量研究表明，在测量行为和生理数据时，数字设备的准确性可能有所不同[ 77- 80]，大多数(20/ 31,65%)纳入的研究使用不同的数字设备合成定性或定量结果，这可以被认为是数字生物标志物文献的空白;例如，Hannan等人的SR [ 41]包括各种可穿戴数字设备(Garmin先导，Fitbit Charge, My Wellness Key加速计，Yamax Digiwalker计步器，Gex生命体征传感器，诺基亚智能手机和SenseWear Mini Armband)作为干预措施，定量总结心脏康复的证据。相比之下，另一项研究仅使用Fitbit设备就对体育活动进行了元分析[ 46］．尽管人们对可穿戴设备的接受度越来越高，但在临床实践中广泛采用可穿戴设备仍受到一些障碍的阻碍，包括对设备准确性和成本的担忧。为了克服这些障碍，多方利益相关者必须合作开发综合评估框架、临床试验和医学教育项目。然而，开发数字卫生技术的公司应考虑数字设备证据生成和验证的重要性[ 7]，考虑到数字生物标志物的验证和验证需要多学科方法，包括工程、数据科学、卫生信息技术和临床研究[ 8］．

所示 多媒体附件5，各种数字设备被用来收集相同的行为和生理数据;例如，植入式心脏除颤器，基于iphone的节律监测设备[ 60]和Cardio First Angel [ 81来捕捉心脏功能。卫生经济学研究应评估每个设备在收集行为和生理数据方面的成本效益，以确定用于收集特定数据的最具成本效益的数字设备;例如，在中国一个高收入城市，一项研究调查了穿戴式心脏除颤器对植入体外除颤器的患者的潜在成本效益。该研究的结论是，可穿戴式心脏转复除颤器的成本效益高度依赖于该设备在中国的每日成本[ 81］．另一项研究检查了用于中风诊断的便携式设备的成本-效益，发现没有证据表明中风诊断考虑的成本-效益[ 82］．从我们的结果中可能产生的另一个问题是不同数字设备的临床有效性和成本效益;例如，便携式设备(平板电脑)和可穿戴设备(Jawbone UP24)被用来测量身体活动[ 56]，或使用植入式心脏监测器和便携式设备(Holter心电图)记录心脏参数[ 83］．然而，可穿戴设备和便携式设备之间的临床效果和成本效益的比较评估问题仍然没有得到回答。数字卫生正在迅速发生变化，新的数字设备正被集成到卫生保健系统中以促进其发展[ 84］．然而，研究表明，在医学上，越多不一定越好。 85]，对此类疗法的严格评估在未来将变得越来越重要[ 84］．因此，类似数字技术的成本效益可以帮助临床医生和政策制定者提高医疗保健质量并降低临床成本。

我们还使用了从数字生物标记的定义中派生出来的简单搜索语法。然而，这个搜索公式找到所有相关研究的精确度和特异性还没有确定。因此，关于开发一个全面的、权威的、高精度和专一性的搜索公式的问题一直没有得到回答，也超出了本研究的范围。数字健康或生物标记的一个重大挑战是，研究人员在制定评论搜索语法时缺乏标准定义和机制[ 82］．规范定义术语是加强信息检索和证据综合的关键。因此，数字生物标记物的证据合成质量可能会受到发表偏倚的影响，导致证据的确定性降低[ 83］．数字生物标记是一个新兴的领域，包括各种技术。正如我们在方法部分所解释的，数字生物标记物，从定义上讲，是使用数字设备收集的生理和行为数据，包括可穿戴设备以及可植入、便携和可消化的设备。从定义可以推断，数字生物标记物有两个概念需要考虑:行为和生理数据以及捕获这些数据的数字设备。然而，没有发现满足本范围研究纳入要求的便携式数字设备的SR。这个问题可能是由从定义中得到的搜索公式或文献中的空白造成的。

不同卫生领域使用的各种数字生物标记物需要专门的定义、标准和方法来实现集成[ 84， 85］．在本研究中，我们使用ICF工具来识别和分类数字生物标记中的行为和生理数据和结果，并得出结论，该工具有潜力用作识别和分类该领域的行为和生理数据的系统。由于数字生物标记物没有分类方案，我们建议研究人员使用这个工具。本综述还使用了其他编码系统，如ICD-11和ICHI。前者允许对人口进行系统分类，而后者支持对干预措施进行分类。使用这些系统化技术，我们可以将数字生物标志物研究纳入相关人群、干预、比较和结果查询。这可能有助于确保数字生物标志物研究的一致性和先进性[ 86]因为欧盟的新医疗仪器规例[ 87增加了支持医疗器械批准的临床证据的需求;因此，在这一领域，预计未来行业资助的srr数量将会增加。

本范围综述研究了基于数字生物标志物的研究在人群、干预和结果方面的sr。据我们所知，这是首个涉及数字生物标志物的rct sr的范围综述。因此，这些结果可能有助于临床医生和研究人员保持有关数字生物标志物的文献范围的更新。此外，我们强调了行为和生理数据类型，以及数字生物标志物SRs中使用的数字设备和传感器。上述发现也可以告知研究人员该领域的差距，如在数字设备，生理和行为数据和传感器小节的讨论部分所检查的。此外，如前所述，我们提出ICF工具可以被数字生物标记研究人员用作行为和生理数据分类的标准工具。

这项研究的发现应该考虑到它的局限性。首先，我们使用“数字生物标记，可穿戴，可植入，可携带，可消化”的混合术语搜索有关数字生物标记的研究。我们没有测试搜索策略在寻找所有领域相关研究方面的准确性和特异性，但我们假设使用这种方法可能会找到相关的出版物。尽管如此，这个搜索公式可能遗漏了一些与这个主题相关的sr。第二，该研究的时间周期(2019-2020年)较短是其可能的弱点之一。由于课题范围较广，我们选择了较短的时间跨度。然而，鉴于2017年提出的新的欧洲医疗器械立法[ 87]，我们认为这将是监管前审查临床数据的关键时期。

此外，我们预计，因为我们分析中的研究是sr，如果我们包括sr，我们可以合并所有相关的研究。非英语评论可能被忽略了，因为我们将研究范围局限于英语研究。最后，本研究中用于对干预措施和结果进行分类的ICHI和ICF工具没有得到官方授权(它们仍在由世卫组织开发中)，因为没有建立数字技术的定义系统。我们没有检查rct之间的sr重叠。因此，有些结果可能会重叠。

据我们所知，我们的范围审查是对数字生物标志物sr的最彻底的介绍。关于数字生物标记物的一些范围综述已经发表，例如使用加速计来测量身体活动[ 88]，使用可穿戴和移动技术来测量和促进青少年的健康睡眠模式[ 89]，在与工作有关的活动中使用可穿戴惯性传感器[ 90]，以及使用可穿戴传感器技术检测运动和职业环境中的冲击影响[ 91，所有这些都与特定类型的数字设备或人口有关。相比之下，这一范围审查是作为综合研究进行的，以展示该主题的全方位，以及数字生物标志物如何已经被整合到卫生保健系统中。我们的研究描述了数字生物标志物的sr范围，而不局限于特定类型的患者或数字生物标志物。我们研究的另一个优势是，我们使用了世界卫生组织的分类工具(ICD-11、ICHI和ICF)来确定和分类纳入研究的患者、干预措施和结果。此外，使用ICF工具对生理和行为数据(数字生物标记物)进行分类，该工具被认为是可靠的。

我们的范围审查显示，近年来系统审查了广泛的研究人群、干预措施、数字生物标记物和传感器技术的临床证据。尽管如此，仍有一些临床领域占主导地位，还有一些值得注意的未开发领域存在。要了解数字生物标记的临床价值，需要对其健康影响证据的强度和质量进行系统评估。了解临床证据的广度和质量将使临床和卫生政策决策者了解哪些领域已经成熟，可以广泛采用和以证据为基础使用数字生物标记物，哪些领域的证据差距仍有待填补。鉴于许多卫生领域的数字生物标志物文献数量众多，似乎需要具体的定义、标准和集成方法。在本研究中，我们使用ICF工具对行为和生理数据(数字生物标志物)进行分类，因为在这一领域没有标准的测量方法。结果表明，这种方法的分类行为和生理数据适用于数字生物标志物。