随着快速有效的下一代测序技术的出现，无关联和分散的基因组数据已成为罕见病诊断的主要挑战。罕见疾病的分子诊断包括将患者的基因变异数据与大人群中患有类似疾病的其他人的基因变异数据进行比较。因此，基因数据库和实验室之间的数据共享对于识别重叠结果和确定变异的致病意义以诊断罕见遗传疾病至关重要。

需要克服的最常见的挑战之一是，由于隐私和安全方面的考虑，基因组数据通常保存在集中的受限访问存储库中[ 1- 7];因此，这些数据很难在拥有它们的实验室之外找到或获得。一项深入的定性研究表明，目前通过受限访问存储库访问和共享基因组数据的方法既耗时又困难，并强调基因组数据的可用性、可发现性和可访问性是促进基因组数据共享的瓶颈[ 8］．还存在阻碍基因组数据大规模共享的进一步挑战，包括缺乏获得共享同意所需的时间和资源[ 9]、追踪和重新联系患者的资源和基础设施不足[ 10， 11]，缺乏互操作性[ 1， 2， 12， 13]，以及道德问题[ 1， 13- 15］．

上述一些挑战是采用集中式架构存储、共享和访问基因组数据的结果。在这种体系结构中，数据存储在集中的数据库中，并通过受控的访问机制进行访问。尽管这种收集和管理基因组数据的方法在过去已被证明是成功的，但研究表明，这种集中式架构未能妥善解决访问基因组数据的日益增长的需求[ 16， 17］．这令人担忧，因为基因组数据的可发现性、可用性和可获取性对于罕见遗传疾病的诊断至关重要[ 8， 18］．

针对与基因组数据集中存储相关的挑战，已经提出了各种解决方案。例如，有人提出了联邦数据存储系统来支持基因组数据共享。GA4GH信标项目[ 19]和i2b2数据共享网络[ 20.都是这类系统的例子。两者都使用联邦网络连接机构的基因组数据库，这使他们能够处理有关基因变异和性状存在的查询。这也降低了基因组数据传输的成本，并允许机构保持数据控制[ 21］．然而，这样的系统有一些缺点，包括它们不能支持复杂的查询，对研究机构和医院的限制，不允许患者参与贡献或控制他们的基因组数据，以及缺乏分散的治理[ 21， 22］．

去中心化和分布式技术被认为是促进基因组数据共享的潜在解决方案[ 23， 24］．这种技术的一个新例子是区块链技术。作为去中心化和分布式技术，区块链技术具有许多吸引人的特性，如数据完整性和可问责性，这些特性可用于提高基因组数据的完整性、可发现性和可访问性，从而朝着支持促进基因组数据共享的新的可信任基础设施方向发展。本文提出了基于区块链的动态同意架构来支持基因组数据共享。我们提出了一些设计注意事项，并描述了被提议的称为consenentchain的体系结构的概念验证实现。源代码可在Mendeley数据[ 25在麻省理工学院的许可下。

确定区块链是否适用于特定场景并不是一件容易的事情。虽然对于区块链的适用性没有通用公式或规则，但已提出若干决策方案，以根据情景需求决定是否应使用区块链[ 48- 50］．Wüst和热尔维斯[ 48]提出了一个决策树来识别区块链的基于场景的适用性，如 图3．这个决策树由6个问题组成。接下来，我们通过考虑基因组数据共享场景来回答这些问题。

根据对这6个问题的回答，很明显，在提议的基因组数据共享场景中使用区块链是合理的。

受全球基因组学和健康联盟(GA4GH)数据使用本体努力的启发，为基因组数据使用限制和数据访问请求建模[ 61， 62，我们开发了一个本体模型，将患者同意元素表示为机器可读代码。该模型包括描述数据请求者(DR)的数据类型、目的和角色的同意元素。 表1- 3.显示同意要素及其代码的抽象视图。我们还介绍了一个访问策略树，它表示一个布尔公式，定义了同意元素的组合。满足该树的任何数据访问请求都可以获得对患者数据的访问。 图4显示了一个访问策略树示例，该访问策略树允许临床医生为治疗访问患者基因型数据。

我们使用PRISMA(系统审查和元分析首选报告项目)指南进行了系统审查，以分析现有的文献，这些文献基于区块链的同意数据用于医疗保健管理系统。PRISMA系统评审流程图如下所示 图5．在本文中，使用中所示的搜索查询搜索了一个著名的数据库(PubMed) 文本框1．最终的研究论文(N=54篇)被导入到Covidence，这是一个基于web的应用程序工具，用于管理系统评论。下一步，根据标题和摘要筛选研究论文，排除与同意管理系统无关的研究论文(n=20)。然后，对剩余的研究论文(n=34)进行全文适格性评估，排除标准如下:

其他相关研究论文通过被引数确定(n=3)。对剩余的研究论文和确定的相关研究论文(n=10)进行全面分析。最后的研究结果总结于 多媒体附录1［ 63- 72］．

Chenthara等人[ 63]提出了一个名为Healthchain的基于区块链的隐私保护框架，以支持电子健康记录(EHR)访问控制和管理。该框架使用Hyperldger Fabric星际文件系统(IPFS)实现。为了实现ehr的不变性，它们被存储在IPFS的链下，只有ehr的哈希值存储在区块链中。采用智能合约对系统中的电子病历交易逻辑进行建模，包括数据交换、访问管理和电子病历管理。阿扎里亚等[ 64]提出了一个名为MedRec的去中心化管理系统，该系统使用以太坊智能合约构建，以促进医疗保健提供者之间的电子病历管理。MedRec通过授予或取消对其数据的访问权，使患者能够完全控制其数据。为了保持患者的匿名性，他们的识别字符串被映射到他们的区块链地址。智能合约用于定义如何管理和访问数据。MedRec提供了一个不可变的访问历史摘要，提高了系统的问责性和透明度。它可以与当前提供者的现有数据库集成，其他医疗利益攸关方也可以参与。

克莱恩( 65]提出了一个基于区块链的架构，能够实现跨医院系统的患者数据共享。提议的体系结构使用以太坊智能合约和IPFS来实现，以保护敏感的患者数据，并使患者能够拥有并与指定的临床医生共享其数据，并在以后撤销该许可。乔德伯里等人[ 66]开发了一个使用Hyperledger Fabric进行知情同意管理和二级数据共享的去中心化系统。该系统通过利用智能合约实现快速有效的同意记录，并执行临床试验方案的指导方针，提高了机构审查委员会法规中人体受试者法规的合规性。Mamo等人[ 67提出了一个精心设计的名为Dwarna的系统，该系统利用区块链技术实现生物银行的动态同意。该系统旨在通过将研究参与者的同意更改存储在区块链上来增加透明度，并通过在链下数据库和区块链中使用不同的研究参与者表示来克服区块链与欧盟通用数据保护条例(GDPR)第17条的不兼容，即被称为删除权的解决方案。该系统使用超级分类帐结构区块链实现。

Tith等al [ 68]提出了一个基于区块链的同意管理模型，以支持电子病历的共享。该模型使用Hyperledger Fabric实现，其中智能合约用于管理患者的同意。患者同意首选项、患者记录的元数据和数据访问日志被永久存储在区块链上，从而实现了患者数据和同意的透明度和可追溯性。杜博维茨卡娅等人[ 69]提出了一个基于区块链的安全记录管理系统，以促进电子病历数据的安全共享和聚合。该系统以患者为中心，允许患者在多家医院管理自己的电子病历。它使用代理重加密算法和细粒度访问控制机制来确保患者的隐私和机密性。杜博维茨卡娅等人[ 70]就获批准的医疗卫生服务中心(区块链)提出一个架构，以共享癌症病人的医疗卫生档案。建议的框架通过Hyperledger Fabric区块链实现，并使用会员服务使用用户名或密码凭据对注册用户进行身份验证。为了创建患者身份，需要对个人身份信息(如姓名、社会安全号码和出生日期)进行哈希和加密以确保安全。医疗数据存储在安全的云存储中，通过智能合约逻辑管理访问管理。

拉杰普特等人[ 71]提出了一个基于区块链的访问控制框架，在紧急情况下维护患者数据隐私。该框架在经过许可的区块链Hyperledger Fabric上实现，并使用智能合约使患者能够管理其数据的访问规则。当病人处于紧急情况时，系统会保存事务的历史日志，支持在任何时间点进行审计。庄等[ 72]提出了一个基于区块链的通用架构，为广泛的医疗保健应用程序提供通用功能和方法。这些功能和方法包括请求患者数据、授予或撤销数据访问权限和数据跟踪。提出的架构在以太坊区块链上实现了2个相关的健康应用程序域:健康信息交换和临床试验受试者招募。

与已有的相关文献相比，该系统具有动态特性，支持最小的数据公开。据我们所知，还没有相关的文献报道了这6个设计需求，并提供了系统性能的详细分析。 多媒体附录1［ 63- 72]总结了基于区块链的同意管理系统的文献。

在本节中，我们描述了拟议的基于区块链的动态同意架构，以支持临床基因组数据共享。这种通用体系结构可以自定义，并在需要动态同意的不同用例中使用。见 图6，建议架构的组成部分如下:

本节介绍了ConsentChain(拟议架构的概念验证实现)，以探索应用区块链技术支持临床基因组数据共享的有效性。consenentchain为患者、dc和dr提供了一个与系统交互的web门户。它允许患者提供或撤回对共享其数据的同意，允许dc收集和存储患者数据，允许dr查询和访问患者数据。 图8显示了由consenentchain提供的患者界面。consistentchain的高级结构和工作流程如图所示 图9，每个步骤对应的描述如下:

在本节中，我们将讨论我们的概念验证(ConsentChain)如何满足从患者论坛获取的需求，并提供对其性能的详细分析。

本节从患者隐私保护、数据存储、数据共享和防篡改等方面对consenentchain进行安全性分析。

为了测试和验证consistentchain，我们为部署和托管consistentchain构建了一个真实的生产环境。中提供了对consistentchain的详细性能分析 多媒体附录2．综上所述，对性能的分析 事务而且 读consistentchain的操作表示平均值 事务吞吐量13.59 TPS和平均水平 读吞吐量135.78 tps。的 事务延迟是2.76秒，而平均数呢 读延迟是0.288秒。此外，系统性能分析表明，大量的读操作(从区块链读取一个状态)，即10,000个事务，系统可以在很低的延迟下处理，而事务操作由于其复杂性(从区块链或向区块链读写一个状态)，处理的延迟较高。

基因组数据在临床基因组学社区内共享并与其他患者数据进行比较时非常有用，这表明临床医生可能需要共享数据来有效地治疗患者。然而，许多挑战阻碍了大规模基因组数据共享，例如基因组数据的可用性、可发现性和可访问性[ 8， 51， 52]，阻碍了临床医生和研究人员对罕见遗传疾病形成一个综合的观点。在本研究中，我们提出了一个基于区块链的动态同意架构来支持基因组数据共享，并实现了该架构的概念验证。我们还开发了一个本体模型，将患者同意元素表示为机器可读代码，以实现同意和数据访问过程的自动化。概念验证已经在一个私有以太坊区块链上实现，它表明所提议的架构可以在相关各方之间实现基因组数据的大规模共享。评估结果表明，患者使用该系统可以更好地控制自己的数据。性能分析表明，该系统是高效和可扩展的。

尽管如此，这项研究的一些局限性需要解决。由于区块链技术的开放性和分布式特性，验证用户身份具有挑战性。我们的系统是在这样的假设下运行的:系统是在私有区块链上实现的，所有用户都被邀请加入系统。在用户可以加入系统之前，将执行用户身份验证，并为每个用户提供一个假名标识符，以在系统中表示他们。克服这一问题的更可靠和实际的解决方案可能是将患者身份与外部可信的信息源连接起来，如GOV.UK Verify和NHS identity。此外，DR和DC的身份验证可以通过与其专业注册相关联来实现。

另一个问题是区块链的GDPR符合性，这需要考虑[ 83- 85］．尽管区块链可以帮助动态同意系统遵守GDPR的一些目标，包括知情权和退出权，但区块链的不可变性似乎与GDPR相冲突，GDPR鼓励数据最小化，并给予数据所有者删除的权利。欧洲议会研究服务处进行的一项研究得出结论，尽管私有和许可的区块链可以很容易地遵守GDPR的要求，但很难确定区块链作为一个整体是完全遵守还是不遵守GDPR [ 86］．然而，自从GDPR生效以来，一些研究已经在设计和构建符合GDPR的基于区块链的用例方面采取了初步步骤[ 44， 87- 91］．因此，在设计基于区块链的系统时应考虑GDPR的符合性[ 92， 93］．

这项工作的目标不是设计一个可以在医疗保健环境中实际使用的系统，而是展示区块链技术有潜力解决几个基因组数据共享挑战。我们发现，通过区块链技术和智能合约促进基因组数据共享是有前途的。但是，它们并不是全部的答案，在实际部署这种系统之前，还有许多问题需要解决，特别是与验证用户凭据有关的问题。