萨克斯研究所45岁及以上的研究是在澳大利亚进行的最大的前瞻性队列研究[ 20.］．这项研究在2006年至2009年期间从澳大利亚新南威尔士州招募了266,896名45岁及以上的居民，约占该年龄段新南威尔士州人口的11% [ 20.］．研究方法已在其他地方详细描述[ 20.］．从澳大利亚医疗保险登记数据库中随机抽取45岁及以上的合格参与者和新南威尔士州居民，并通过邮件收到邀请，其中包括一份研究问卷和一份书面知情同意书。所有参与者均同意将其信息与常规健康数据库连接。基线问卷收集了广泛的社会经济、健康和生活方式因素的信息。为了跟踪参与者接受的医疗程序和药物，45岁及以上的研究数据与2004年至2016年的医疗保险福利计划和药物福利计划索赔相关联，使用了人类服务部提供的唯一标识符。医疗保险福利计划代码是医疗程序的唯一标识代码，而药物福利计划是临床医生开的药物的标识代码。

这项45岁及以上的研究获得了新南威尔士大学人类研究伦理委员会的伦理批准。皇家维多利亚眼耳医院人类研究伦理委员会已批准使用45岁及以上研究的数据进行当前研究。

我们排除了基线时已确诊糖尿病的参与者，定义为:(1)对问题no有积极反应的参与者。24“有医生告诉过你你有糖尿病吗?”(2)基线调查前根据药物福利计划数据库使用的糖尿病药物[ 21];或(3)患有妊娠糖尿病，定义为在最后一次分娩之前诊断出糖尿病，但随后没有使用糖尿病药物。我们还排除了那些身体活动数据不完整的参与者，以及那些报告糖尿病诊断年龄大于基线调查年龄的参与者。在45岁及以上研究的266,896名参与者中，本研究共包括236,584名居民( 多媒体附件1)．

该研究的主要结果是首次出现针对2型糖尿病的任何一种药物处方(包括口服降糖药和胰岛素)。糖尿病药物的处方定义为详列于 多媒体附件2．由于所有参与者的年龄为> ~ 45岁，我们假设所有使用新的糖尿病药物的病例都是针对2型糖尿病，而不是1型糖尿病。我们打算在基线时通过一次自我报告调查来预测糖尿病风险( 多媒体)，其中不包括血糖水平等生物标志物。四类共39个预测变量包括:人口统计学特征、病史和家族史、生活方式指标和饮食指标。我们承认，我们对T2DM的定义可能会忽略妊娠期糖尿病的病例。

我们采用传统的逻辑回归模型来调查糖尿病的发病率及其与预测变量的关系。我们使用四个独立的模型调查了基线后3年、5年、7年和10年的糖尿病风险及其相关因素。对于每一种模型，只包括参与各自随访时间的参与者。我们使用传统的回归模型作为基准模型，因为它是调查二元结果和潜在相关因素之间关联的标准方法。

为了与回归模型进行比较，我们应用了三种常用的机器学习模型，包括随机森林、实现深度学习方法的多层前馈人工神经网络和梯度增强机器方法。这三个模型代表了风险预测的主流机器学习模型。随机森林算法[ 22]是一种监督学习算法，它构建了决策树的集成。在本研究中，我们使用了基尼指数[ 23]来确定我们算法中每个树分裂的最佳预测变量和位置。我们使用代价复杂度参数来惩罚更复杂的树，并控制最终树的大小。通过5倍交叉验证确定复杂度参数的最佳值。深度学习方法基于人工神经网络的构建[ 24， 25]，我们通过带有反向传播的随机梯度下降对该方法进行端到端训练。梯度增强机采用增强集成方法，最小化错分类率的指数损失函数[ 26］．梯度提升机通过寻找损失函数负梯度最大的学习器(如决策树)在函数空间中进行优化[ 27， 28］．

数据集在模型中迭代500次(深度学习500次，随机森林和梯度增强机500棵决策树)。为每个超参数指定了一个值范围，并检查了所有可能的超参数组合;获得了具有最高交叉验证性能指标的组合。随机森林包含指定树的数量和每棵树的最大深度的超参数。深度学习的参数包括激活、隐藏层大小、L1和L2正则化以及作为超参数的输入dropout ratio。对于梯度助推机，以模型数量最多、每棵树深度最大、学习率、每棵树行采样率、列采样率为超参数进行网格搜索进行模型优化。

我们随机选择总参与者的70%组成训练数据集，其余30%作为测试数据集。训练数据集用于机器学习，而测试数据集用于评估完全训练的分类器的预测性能。基于训练数据集进行五次交叉验证。

采用AUC值来评估逻辑回归模型和机器学习模型在预定义时间点(3,5,7,10年)的性能。AUC是一种用于分类模型的鲁棒基准模型比较度量，量化了分类器区分随机积极观测与随机消极观测的概率。采用均方根误差对结果进行验证。所有分析均使用R 3.4.1统计软件(R Foundation for statistical Computing, Vienna, Austria)，使用机器学习工具箱h2o v 3.16.0.2 (h2o。ai公司，CA，美国)。我们在所有四个模型中列出了导致糖尿病发病率的十大最强因素。

危险因素的相对重要性由它们对糖尿病发病方差的贡献来排序。对于逻辑回归，方差等于标准化beta系数的平方。对于随机森林，方差是在变量上分裂产生的节点杂质的总减少量，对所有树进行平均。对于梯度提升机，基于每个属性分裂点改善性能度量的量，计算和平均每个决策树的重要性，并通过节点负责的观察数量进行加权。对于深度学习，重要性是通过识别感兴趣的节点之间的所有加权连接来确定的。

我们使用最准确(最高AUC值)的验证模型，通过假设参与者BMI类别的假设变化，来确定糖尿病发病概率的潜在降低。我们调查了三种情况:(1)BMI属于“肥胖”类别(≥30)的所有个体都变成了“超重”(BMI=25.0-29.9);(2)除情景1外，BMI“超重”类别的所有个体都转移到BMI“健康”类别(18.5-24.9);(3) BMI指数属于“肥胖”和“超重”类别的所有个体都转移到了“健康”BMI类别。

研究人群的基线人口学特征总结于 多媒体．简而言之，在本次回顾性队列研究中纳入的236,684例患者中，大约6.05%(14,313/236,684)在平均8.8年的随访期间(范围7.0-11.5;2,006,194人年)。糖尿病患者年龄较大、男性、超重或肥胖、受教育程度较低、有糖尿病家族史、居住在大城市、收入和社会经济地位较低的可能性明显更高(卡方检验，都是如此) P<。)。此外，糖尿病患者更有可能在登记时自我报告高血压、心血管疾病和血脂异常(所有 P<。)。在生活方式因素方面，糖尿病患者明显更有可能是以前或现在的吸烟者，体育活动较少，每天坐着的时间较长，消费更多的加工肉类，牛奶摄入量较低(所有这些都是糖尿病患者的健康因素) P<。)。

男性糖尿病的累积发病率明显高于女性( 图1)．10年结束时，男性糖尿病累积发病率为7.66%(7.23% ~ 8.12%)，显著高于女性(5.84%，5.49% ~ 6.20%;优势比1.37,95% CI 1.32-1.41)。

在男性和女性中，65-74岁的糖尿病累积发病率最高(10年发病率9.32%，8.34%-10.42%)，其次是45-54岁(6.37%，5.67%-7.16%)、55-64岁(8.68%，7.87%-9.57%)和≥75岁(5.84%，4.95%-6.88%)。年龄≥75岁的参与者糖尿病发病率的增长速度比其他年龄组慢得多，并在6-7年的随访后显著降低。这发生在老年群体接近澳大利亚人口平均预期寿命(84.6岁)的时间点[ 29］．

肥胖男性糖尿病发病率最高，3、5、7、10年累计发病率分别为3.61%(3.36% ~ 3.89%)、6.82%(6.47% ~ 7.19%)、11.84%(11.37% ~ 12.32%)、17.39%(15.87% ~ 19.05%)。这明显高于BMI在超重和健康范围内的男性的累积发病率。特别是肥胖男性10年糖尿病发病率比超重男性高2.76例(2.61 ~ 2.91例)，比健康体重男性高5.83例(5.41 ~ 6.28例)。女性糖尿病发病率也有类似的变化( 图1)．

机器学习方法对糖尿病风险的整体预测优于传统回归分析( 表1)．梯度助推机模型对3年风险预测的准确性在所有四个模型中最高。接下来是随机森林和深度学习模型。在所有三种机器学习模型中，由AUC测量的性能显著高于回归分析(Delong检验，所有 P<。)。其他随访时间也观察到类似的模式，但在10年随访时，模型预测的能力降低了5%-6%。均方根误差也是梯度提升机模型( 图2， 表1)．

机器学习模型表明BMI是糖尿病发生的最重要预测因素( 图2)．在短期内(3年随访)，所有三种机器学习模型一致证明BMI单独对糖尿病预测方差的贡献为12%-24%。相比之下，BMI在长期(10年随访)中贡献了20%-50%的方差。

鉴于BMI是糖尿病最重要的预测因子，我们使用经过验证的梯度增强机模型探索了BMI降低对糖尿病发病风险的潜在影响。该模型预测，肥胖者在10年内患糖尿病的概率约为七分之一(13.4%)。 表2)．在模拟情景1中，BMI水平从肥胖到超重显著降低糖尿病发病概率至6.2% ( 表2)．此外，如果肥胖和超重的个体都通过单一类别改善他们的BMI(情景2)，糖尿病的10年概率从8.3%(超重和肥胖亚组合并)降低到3.9%。当超重和肥胖个体的BMI提高到健康范围(情景3)时，观察到的下降幅度更大，10年患糖尿病的概率为2.8%。

我们确定了敏感性和特异性趋势与糖尿病风险的关系( 多媒体附件4)．随着糖尿病风险的增加，趋势曲线的特征是敏感性的急剧下降和特异性的增加。敏感性和特异性交叉表示两个指标相等的情况。模型指定的临界值始终低于曲线的交叉值，表明模型优先考虑更高的敏感性而不是特异性。

我们的研究是一项回顾性队列研究，对超过23万澳大利亚人进行了为期十年的随访。可以着重指出几个重要的发现。首先，我们证实机器学习模型在预测糖尿病发病风险方面的表现明显优于传统回归模型。值得注意的是，这些模型仅仅是基于在单个时间点确定的自我报告信息开发的，但在长达10年的时间里，预测糖尿病的准确率仍然达到了73%-80%。其次，所有机器学习模型一致表明BMI是导致T2DM发病的关键危险因素。

基于这些结果，我们认为复杂的机器学习模型是预测T2DM发病风险的关键。在我们的研究中，在基于人群的大型数据集中，机器学习模型被证明优于传统回归模型的糖尿病风险预测。此外，在没有任何生物标志物的情况下，我们的模型完全基于自我报告的信息，这表明个体自我评估和社区糖尿病风险初步监测的潜力。该模型在10年的时间里跟踪了23万多名澳大利亚人，并能够估计每个人患糖尿病的风险。值得注意的是，10个最强的影响因素解释了超过74%-89%的糖尿病风险差异。与同样基于自我报告信息的类似模型相比[ 30.， 31]，我们的模型在预测糖尿病的短期和长期风险方面始终表现得更好。这进一步证明，可以开发一种简单且易于使用的自我评估工具，在不需要卫生保健工作者的协助或生物标志物采样或测量的情况下，以较高的准确性预测糖尿病风险。在人口层面上，通过使用大数据平台，收集个人评估调查可为糖尿病流行趋势提供信息。这有可能形成一个廉价的用户驱动的在线监测平台，在大量人群中调查糖尿病危险因素，进而预测糖尿病发病率的趋势。这可能比被动的基于医院的糖尿病诊断病例报告更有利，后者不可避免地落后于昂贵且不可持续的流行病和人口研究。我们的研究结果提出了一种可行的方法，例如电子健康平台，用于个人糖尿病风险的自我评估和人群水平的糖尿病趋势监测。

我们发现BMI是T2DM风险的主要风险因素，这在所有机器学习模型中是一致的。先前的一项研究表明，BMI过度增加和超重/肥胖的早期发病与糖耐量受损和糖尿病发病有关[ 32］．莫克达德等[ 33进一步证明，超重使患糖尿病的风险增加2倍，而肥胖使患糖尿病的风险增加3-7倍。与以往报告一致[ 34]，我们发现BMI本身就占糖尿病风险方差的25%-50%。

我们进一步量化了BMI降低对几种假设情况下糖尿病发病风险的影响。我们预测，将一个人的BMI指数从“肥胖”降低到“超重”，从短期和长期来看，他们患糖尿病的风险会降低一半以上。此外，如果BMI指数可以从“肥胖和超重”改变到“健康”范围，相应的糖尿病风险可以降低近三分之二。这意味着预防糖尿病的干预措施应优先考虑控制体重，特别是对于60多岁和70多岁的人。根据世界卫生组织(世卫组织)非传染性疾病全球状况报告[ 35]， 2014年全球18岁或以上的成年人中分别有39%和12.9%超重和肥胖，全球肥胖患病率自1980年以来翻了一番。正如世卫组织糖尿病报告所倡导的，采取行动解决超重和肥胖问题对于预防2型糖尿病至关重要[ 2］．世卫组织《2013-2020年全球非传染性疾病行动计划》将遏制糖尿病和肥胖症的增长列为其自愿的全球目标之一[ 36］．我们的调查结果与世卫组织报告一致，并支持其主要建议。

当前研究的主要优势包括利用大型队列研究数据集(>23万参与者)进行长期随访，以及使用机器学习模型进行糖尿病风险预测的算法的稳健性能。还应注意到一些研究的局限性。首先，该分析基于一项大规模人口调查，其信息受到自我报告偏差的影响。其次，在我们的研究中，糖尿病的发病率并不是基于糖尿病的实际诊断，而是根据药物福利计划数据库中报告的糖尿病相关药物的新使用来推断的。这可能导致没有识别出没有服用糖尿病药物的早期糖尿病或前驱糖尿病参与者，因此可能低估了随访期间的真实糖尿病发病率。然而，一项基于45岁以上数据和相关临床数据的研究证明，基于药物福利计划数据库的糖尿病分类比临床数据更准确[ 21］．第三，45岁及以上研究中有关饮食习惯的问题过于简化，可能无法与标准的营养调查相比较。在我们的研究中，我们没有发现饮食习惯和糖尿病之间的任何联系。第四，我们的数据集中缺乏死亡率数据，这意味着在发病前死亡的参与者的T2DM风险无法确定。第五，与其他机器学习算法类似，梯度增强机模型很可能会出现过拟合问题，因为它在优化过程中会自动移除不太拟合的模拟。本研究利用正则化参数和过程，如网格搜索调整学习率和交叉验证来增强模型的通用性。未来的工作将集中于在正式部署之前在一个独立的现有数据集中进一步验证该模型。

总之，我们提出了一个复杂而准确的机器学习模型，允许在单次自我报告调查后预测长达10年的T2DM发病率。该模型的研究结果强调了高BMI对糖尿病风险的显著影响，并加强了体重控制干预措施，以降低糖尿病的患病率。