免疫疗法激活病人的免疫系统以治疗癌症。 1]。一种免疫疗法，免疫检查点抑制，最近被发现对治疗某些类型的癌症很有希望。免疫检查点抑制剂可以阻断存在于免疫细胞和肿瘤细胞上的t细胞功能的负调节因子(检查点)。这种阻断可以通过允许T细胞杀死癌细胞来增强抗肿瘤免疫[ 2]。值得注意的是，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们在免疫检查点抑制剂方面的工作[ 3.]。从2011年到2017年，美国食品和药物管理局(FDA)共批准了6种免疫检查点定向抗体用于治疗特定肿瘤。通过增加免疫系统的活性，免疫检查点抑制剂可以产生炎症副作用，这通常被称为免疫相关不良事件(irAEs) [ 4]。最常见的irae包括皮炎、结肠炎、肝炎、胰腺炎、肺炎和垂体炎[ 5]。irae的严重程度大多为轻度至中度，但有时也可能是严重的、不可逆转的，甚至致命的。然而，一些研究表明免疫检查点抑制剂比许多传统化疗具有更好的安全性[ 6- 8]。由于这些免疫检查点抑制剂是市场上的新产品，因此研究它们在实际应用中的安全性至关重要。 4]。传统上，检测药物上市后安全概况的最重要方法之一是使用自发报告系统(SRS)数据库进行药物警戒研究[ 9]。SRS是一个由卫生专业人员和制药公司自愿向国家药物警戒中心提交药物不良事件病例报告的系统[ 10]。一些研究通过分析SRS数据库，如美国食品和药物管理局的不良事件报告系统(FAERS)或世界卫生组织(WHO)的VigeBase，重点关注了irAEs上市后药物警戒。 11- 15]。

尽管之前已经有一些研究利用SRS检测irAE，但研究新的irAE信号以帮助研究界认识到这些免疫检查点抗体的综合药物安全性仍然是必要的。然而，现在也认识到，传统的基于SRS的ADE检测方法只关注从SRS数据库中检测具有统计意义的药物-事件对，这些方法在识别这些方面经常面临挑战 新药物警戒自动发出信号。Hauben和Aronson [ 16提出了一个被广泛使用的药物安全监测信号的定义。国际医学科学组织理事会也发布了这一定义[ 17]是由世界卫生组织和联合国教育、科学及文化组织共同成立的国际组织，以制定国际药物警戒指南而闻名。根据这一定义，药物警戒信号“代表一种新的和重要的关联，或已知关联的新方面，并且以前没有被调查和反驳。”我们可以注意到，检测到的药物事件关联，没有被先前的调查充分认识到可以被视为一个 信号在这个定义中。这些新的信号可以被认为是进一步研究和验证的有价值的起点。然而，在目前基于faers的大规模药物警戒研究中，大多数检测到的药物事件关联已经被现有知识所识别。其中一些信号是在批准前的临床试验或上市后药物警戒研究中发现的[ 18]。为了过滤已知的药物事件关联，卫生保健专业人员通常必须手动审查大量与药物安全相关的文本，如药物标签或生物医学文献，以确定这些新的ADE信号是否值得进一步验证[ 19- 21]。尽管现有的研究(如Xu等人的研究)取得了很有希望的结果，但手动审查这些ADE信号通常是费力且不精确的[ 22， 23]和Yeleswarapu等人[ 24]。然而，这些研究侧重于对检测结果进行排序和寻找最显著的检测结果，并没有考虑到新的ADE信号的识别，这一点值得进一步研究。通过从药物标签和文献中提取已知的ade，文本挖掘方法允许更有效地过滤现有知识已知的药物-事件关联。通过自动过滤现有的信号，这项工作不仅可以发现FAERS检测到的新的irAE信号，而且可以减少人工干预所涉及的劳动。

本研究的目的是开发一种新的信号检测和过滤的框架。首先，我们使用观测健康数据科学与信息学(OHDSI) CDM对FAERS进行规范化，以提高数据的标准化和质量，从而促进数据的收集和分析。为了检测irAEs，我们选择了2018年之前FDA批准的6种免疫检查点抑制剂作为我们的研究对象。我们收集了6种免疫检查点抑制剂的所有标准化不良事件数据。然后，利用报告比值比(ROR)来检测irAEs信号。采用临床文本分析和知识提取系统(cTAKES)，以MedDRA为字典，实现了一个定制的文本挖掘管道，以过滤已知的irae。最后，我们将irAE检测结果分为三种不同的类别，包括潜在的新irAE信号。

使用OHDSI CDM中标准化的FAERS，我们开发了一个用于irae信号检测和过滤的框架，如图所示 图1。该框架主要包含以下4个模块(数据标准化模块、信号检测模块、文本挖掘模块和信号过滤模块)。

在ETL过程之后，原始FAERS数据被加载到8个OHDSI CDM表中。共有4,619,362例不良事件报告被转移到OHDSI CDM。其中女性2,577,989例(55.81%)，男性1,603,982例(34.72%)，性别未知或未明确的437,391例(9.47%)。

表3显示了原始FAERS和基于cdm的FAERS中irAE报告的总数。值得注意的是，一名患者可能接受一种以上的免疫检查点抑制剂。我们发现在ETL过程之后收集了更多的irAE报告。在基于cdm的FAERS中，共收集了24,595份与免疫检查点抑制剂相关的AE报告，而在ETL过程之前的原始FAERS中为24,500份。在6种免疫检查点抑制剂中，纳沃单抗(Opdivo)有最多的AE报告(ETL前n= 12557, ETL后n= 12569)，其次是伊匹单抗(Yervoy;ETL前n=8264, ETL后n=8268)。

为了提供一个全面的视角，我们在2个不同的MedDRA不良事件水平进行了irAE信号检测:系统器官分类(SOC)水平和PT水平。SOC水平是MedDRA的最高水平，它包含27个分组，按病因(如SOC感染和感染)、表现部位(如SOC胃肠道疾病)和目的(如SOC手术和医疗程序)。PT术语是与至少一个SOC相关联的独特描述符(单个医学概念)。 表4显示在SOC电平检测到的7个正信号。

此外，使用6种免疫检查点抑制剂药物中的1种的患者在PT水平上检测到94个阳性信号。在所有irAE阳性信号中，垂体炎的ROR值最高(ROR 5398.8;95% CI 3105.1-9386.9)，其次是垂体功能减退症(ROR 135.1;95% CI 106.7-171.1)，血促肾上腺皮质激素降低(ROR 59.5;95% CI 3105.1-9386.9)，肾上腺功能不全(ROR 36.1;95% CI 31.5-41.3)，结肠炎(ROR 32.7;95% CI 30.5-35.0)，这意味着这些irae可能最常发生在免疫检查点抑制剂的患者身上。

我们还使用MedDRA soc对irAE信号进行了分类，以获得对irAE信号分布的高层次理解(见 表5）.请注意，1个PT可能链接到1个以上的SOC，所以总信号数在 表5超过94岁。我们在PT水平检测到的所有信号都可以分为19个soc。此外，14个pt水平信号被分类为 呼吸，胸部和纵隔疾病，这是信号最多的SOC，其次是 胃肠道功能紊乱， 心脏疾病， 感染和侵扰, 神经系统紊乱，其中soc也有10多个PT电平信号。此外，在我们之前检测到的7个SOC中，每个SOC中至少有一个pt级信号为阳性的SOC级信号，这也验证了我们在SOC级的检测结果。94个irAE信号的详细资料载于 多媒体附录3。

如前所述，我们利用cTAKES与MedDRA作为字典，从6种免疫检查点抑制剂的药物标签中识别出irAE术语。通过对药品标签和irAE相关文献的文本挖掘，分别发现了421个和918个irAE术语。

在药物标签文本挖掘方面，我们发现ctake识别的大部分irAE术语都处于MedDRA的PT级别。然而，在MedDRA中，一些irAE术语被定义为最低级别术语(llt)。LLT是其相关PT的同义词、词法变体、准同义词、子元素或相同，并且只能与一个PT相关联。为了将irAE术语与同一级别的标准概念统一起来，我们根据MedDRA和FDA的建议将所有LLT映射到PT中。结果，从所有6个药物标签的文本中提取了490个irAE术语，包括474个PTs, 15个SOC和1个高级术语(HLT，与之相关的PTs的上级描述符)。通过文本挖掘管道从药物标签中识别出的irAE术语的更多细节见 多媒体附录4。

对于文本挖掘评估，如 方法章节中，由两位专家(KR和GJ)从药品标签中手动识别的irAE术语被视为金标准。然后，将文本挖掘管道提取的irAE术语与金标准进行比较，获得文本挖掘性能。作为文本挖掘管道，我们还将所有llt级别的irAE术语链接到PT级别。使用基于专家的人工审查过程，我们从6种免疫检查点抑制剂的药物标签中确定了总共421个不同的irAE术语，包括401个PTs, 10个soc, 1个HLT和9个无法与MedDRA概念映射的术语。 多媒体附录5提供人工识别的电子邮件术语的详细信息。 表6显示了不同药物标签中irAE术语的分布以及文本挖掘管道的性能。如表中所示，总体精度、召回率和 F-度量值分别为79.39%、92.40%和85.40%，表明我们的管道可以提供满意的文本挖掘结果，达到了我们的irAE识别任务的要求。

对于irAE相关文献的文本挖掘，通过使用我们的文本挖掘管道，从679篇irAE相关摘要和20篇irAE相关综述论文中共识别出918个独特的irAE术语(PT或更高级别)，其中306个(33.33%)术语被药物标签中提取的irAE术语所覆盖，其余612个(66.67%)术语未被标记的irAE术语所覆盖。这表明可以从文本挖掘管道中识别一些未标记的术语。 多媒体附录6提供了irae相关文献文本挖掘的结果。

为了过滤我们检测到的irAE信号，我们将所有94个irAE信号与文本挖掘结果进行比较，然后根据我们在 方法部分。 图4显示了在3个不同的采矿任务中确定的irae术语的重叠。通过基于cdm的FAERS数据挖掘、药品标签手册审查和irAE相关文献文本挖掘，共鉴定出1135个独特的irAE术语。在基于cdm的FAERS检测到的94个PT水平阳性信号中，53个信号(56%)是我们从药物标签中识别的标记信号，10个信号(11%)是从文献中识别的未标记的已发表信号，31个信号(33%)是药物标签和文献未涵盖的潜在新信号(见 表7）. 多媒体附录7演示已标记信号、未标记已发布信号和新信号的详细信息。为了进一步的人工审查，两位肿瘤学家分别标记了15个和8个信号 可能是新，在审查了新信号类别中的31个irAE信号后。评价的kappa系数值为0.48，表现为a 温和的协议两位肿瘤学家之间[ 35]。此外，7个irAE信号被两位肿瘤学家确定为潜在的新信号(见 表7）.

据我们所知，这是第一次利用多种药物安全数据源对irae进行全面、新颖的信号检测和过滤研究。我们提出了一个从标准化FAERS数据库中检测irAE信号的框架，并利用包含药物标签和现有文献的文本挖掘管道进行发现 可能是新的irAE信号。我们的框架可以促进ADE的检测和过滤，以实现下一代药物警戒的目标。这可以减少新的irAE信号选择的劳动消耗，并为进一步的实验验证提供更有力的假设。在未来，这项工作的结果将有可能与电子病历数据相结合，以利用现实世界中治疗毒性的发现。

我们使用标准的OHDSI CDM来表示FAERS数据(即OHDSI平台上的adepedia)，并创建了用于信号检测的标准查询，这提供了一个可靠的数据基础设施，使查询可移植，信号检测结果可重复。更重要的是，通过对原始FAERS和基于CDM的FAERS数据采集的比较，我们发现OHDSI CDM可以提高数据采集的精度。例如，对于药物pembrolizumab，我们从基于cdm的FAERS中收集了5099份报告，比我们从原始FAERS中收集的报告多79份。为了说明使用基于OHDSI cdm的FAERS收集数据的差异的原因，我们手动检查了从原始FAERS和基于cdm的FAERS收集的数据。例如，我们发现当我们使用标准OHDSI概念id作为查询来检索基于cdm的FAERS时，我们可以收集更多关于药物名称“MK-3475”的报告，这是pembrolizumab在早期开发时的原始名称，除了我们使用药物成分名称“pembrolizumab”和品牌名称“Keytruda”时我们检索到的报告。这意味着我们提高了数据收集的真阳性率和精度。此外，我们还可以节省通过标准查询收集数据的时间。例如，对于pembrolizumab，使用我们的标准查询从基于cdm的FAERS中提取所有数据需要9.4秒，而通过带有药物/品牌名称术语的模糊搜索查询收集原始FAERS数据需要大约70秒。

我们还利用文本挖掘技术来处理非结构化的药物安全数据。我们在药品标签和irAE文献上实现了文本挖掘管道，使用MedDRA作为字典来识别irAE术语。此外，为了评估我们的文本挖掘管道的性能，药物标签中的irae被人工审查并作为金标准提取。因此，整体精度、召回率和 F- 6种药品标签的检出率分别为79.39%、92.40%和85.40%。这些结果表明，尽管在我们的文本挖掘结果中发现了一些假阳性术语(约20%)，但我们的管道可以正确提取文本中的大多数irAE术语(92.40%)。此外，我们还检查了假阳性条款背后的潜在原因。我们发现，这些术语大多与实验室检测名称有关，如 丙氨酸转氨酶， 血碱性磷酸酶等等。实际上，对于实验室测试，与irae相匹配的适当术语应该是特定的异常测试结果术语，例如 丙氨酸转氨酶升高和 血碱性磷酸酶升高在金标准和文本挖掘结果中也发现了这一点。根据这一分析，我们计划在未来的更新中使用基于规则的方法来提高文本挖掘管道的精度。

我们的框架提供了一个自动过程来检测新的irAE信号，这些信号对实施进一步的实验验证更有价值。它也大大节省了专家审查药物标签和文献过滤已知ade的时间。我们一共检测到来自FAERS的94个irAE信号。过滤后，31个irae被划分为 新irAE信号类别。此外，31个信号中有7个在 新的信号类别被确定为 潜在的新这表明，这些算法检测到的一些新信号可能是假阳性。根据肿瘤学家的回顾，一些信号被标记为 不是什么新鲜事。我们认为产生假阳性信号的主要原因之一是有时MedDRA PTs对irae的描述不太准确。例如，一些检测到的新信号可能是已知irAE的下义词，也就是说，它们比一般irAE更具体。例如, 传导障碍和 房室传导阻滞完成被我们的管道检测到是新的irAE信号。然而，肿瘤学家审稿人判断这些并不是新的，因为它们是心律失常的类型，属于心脏毒性，并且已知与免疫检查点封锁有关[ 36]。此外，两个潜在的新信号， 支气管胸膜瘘/支气管瘘和 气管阻塞/支气管阻塞几乎是相同的医学概念。因此，有必要制订一种统一的术语来报告和描述辐射评估，以便更准确地解释监测特派团的安全数据。我们之前的一项研究讨论了利用不良事件通用术语标准(CTCAE)进行irAE标准化的可能性。我们发现，CTCAE需要延期，以满足irAE标准化的任务[ 37]。类似地，其他研究也展示了如何建立一个术语来标准化irae [ 38， 39]。在未来的工作中，我们将改进文本挖掘过程，以促进ADE术语的开发。首先，为了创建一个统一的irAE术语，使其更适合检测来自其他数据源(如EHR)的irAE信号，我们将文本挖掘词典扩展到SNOMED CT。其次，我们将进一步改进文本挖掘管道的性能和自动化，使术语更容易更新和维护。第三，我们将进一步评估文本挖掘管道，以研究其为其他ADE类别开发特定术语集的可行性。

对于那些在 新的信号类别，其中一些被标记为 可能是新因为这些不良事件可能是由癌症、手术或放疗的并发症、癌症治疗方案中使用的其他药物或药物-药物相互作用引起的或与之相关。例如, Bronchopleural瘘， 支气管阻塞, 支气管瘘所有这些都可能由于肺癌或作为肺部手术或放射的并发症而发生[ 40]。然而，FAERS不提供诸如药物给药/诊断/事件的时间表细节等信息，这是确认信号是由治疗还是其他条件引起的障碍。因此，肿瘤学家的专家评审对于我们的检测管道控制假阳性信号结果非常重要。此外，如中所述 方法部分，肿瘤学家还需要更多的临床数据来进一步验证这些irAE信号与免疫治疗药物之间的关系。诸如电子病历之类的纵向观察数据库已越来越多地用于进一步评估不良事件信号。与FAERS数据相比，EHRs不仅包含ADEs患者的信息，还提供了更完整的患者病史，包括治疗、病情和潜在危险因素。因此，电子病历可作为检测辐射辐射信号的额外数据源[ 41]。我们正积极致力于将电子病历数据与我们的ADEpedia-on-OHDSI平台集成，该平台可以扩展以支持更先进的信号检测[ 42]。我们的标准驱动平台通过使用相同的数据标准将FAERS数据和EHR数据集成在一起，从而促进基于真实数据的药物警戒研究。我们的平台不仅可以提高数据质量，还可以方便地收集数据进行全面的ADE检测或交叉验证。未来，我们将尝试基于真实数据进行更全面的ADE检测研究，以克服假阳性问题。此外，我们还将考虑利用语义网技术开发更多的ADE挖掘方法。

在这项研究中，我们开发并评估了一种新的基于标准的框架，用于使用OHDSI CDM和文本挖掘技术检测和过滤irae。我们证明了我们的方法对新型irAE信号检测和过滤是有效的;同时，基于cdma的平台提供了一个基础设施，可以实现EHR数据的无缝集成，以改善未来的信号检测。