虽然COVID-19疫苗非常有效，但它们可能导致一系列疫苗不良事件(VAEs)。VAEs的机制及其与疫苗接种效果的关系尚不完全清楚。

传统的临床试验对于了解新干预措施的安全性至关重要，但许多人不会自己参加。COVID-19公民科学研究[ 1]和社交媒体分析[ 2， 3.解决了一些知识差距，但没有解决与社会和年龄相关的参与障碍。被动监测数据[ 4]也受到同样的限制和跟进不足。需要其他研究策略来补充现有的证据基础。

这项研究的想法是在少数民族由于数字不平等而难以预约疫苗接种，或者寻求有关他们已有疾病的问题的答案时产生的，这些问题没有得到资助的研究的解决。先前报道的一项双视角研究方案[ 5假设COVID-19疫苗的安全性和免疫反应取决于预先存在的健康状况、代谢和微生物群。本研究的目的是调查包括代表性不足群体在内的社区中COVID-19免疫接种后不良事件的影响因素。

参与者是通过直接的电子邮件和社交媒体帖子从私人电子社区网络和健康支持团体中招募的。特别努力招募在现有研究数据集中代表性不足的人口。患有社交衰弱性代谢性体臭(MEBO)的个体[ 6]，包括口外口臭，“对我过敏的人”和三甲胺尿症被邀请与他们的亲属一起为这项研究的目标做出贡献。还联系了自身免疫性疾病、神经病变、耳鸣和肠易激综合征的支持团体。为了确保包括数字弱势群体，几名志愿者担任研究调查员，提供面对面的支持。为了防止重复计算，调查人员可以访问由他们所在社区的其他调查人员维护的受试者名单，但不能访问个人身份信息。不使用cookie来保证未经注册的共享信息的匿名性。为了提高参与度，研究成果定期通过互联网进行交流。使用基于规则的电子邮件解析、来自社交网络的警报、调查电子表格和组应用程序编程接口来自动收集数据。在初始和后续数据收集时对病史进行了调查。

纳入标准为年龄≥18岁、有意接种疫苗和在整个研究期间的可用性。没有人因为年龄以外的原因被排除在外。

该研究的主要结果是免疫后14天内不良反应的发生率。次要终点是长期健康状况和接种单剂或两剂或更多剂COVID-19疫苗后发生的突破性COVID-19感染的发生率。

向参与者解释了研究程序的细节(所有问题的可选性质、信息的使用方式、退出研究的能力、风险和益处)，并获得了知情的电子同意。MEBO研究机构审查委员会(IRB00010169，协议20210103MEBO)批准了一级和二级分析的伦理批准。为了确保参与者的机密性，他们的所有数据都以分散的方式进行编码和存储，没有个人可以完全访问敏感信息。所有可识别的数据都从调查和访谈回复中删除。参与者和研究者都没有得到补偿。

使用Fisher精确检验和分类变量的相对风险计算和Mann-Whitney比较研究组的人口学和临床特征 U测试连续变量。所有统计检验均为双侧检验，其中a P的值。05一个nd a 95% CI were used to indicate statistical significance. All analyses were conducted using Python (version 3.10).

参与者特征描述见 表1．在1430名接种疫苗的成年人和648名随访的参与者中，51%(分别为n=732和n=329)是女性。慢性疾病的患病率在研究队列和普通人群之间是年龄和性别匹配的。接种疫苗的年龄从18岁到119岁不等。≥100岁年龄组包括20名接种疫苗的半百岁和超级百岁老人(10名男性和10名女性)，他们有官方社交媒体和老年学维基账户[ 7]。这些人被添加到研究数据库中，并从2021年初开始进行随访。由于没有关于他们的刺激后症状的信息，这一组不包括在VAE分析中。

CONSORT(综合试验报告标准)流程图 图1显示了研究的进展情况，包括在2020年12月至2022年8月期间接种第一剂疫苗的1430名受试者，以及在2022年5月至10月期间接种最新疫苗的648名受试者。

里面的柱状图 图1说明男女在所有年龄组的均衡代表，这在 表1．在1430名自我报告接种疫苗后结果的研究参与者中，317名(22%)在接种至少一剂疫苗后出现了副作用，使他们无法进行日常活动( 表1）.各年龄组VAEs的Kruskal-Wallis比较具有显著性( P<措施)。两两比较显示，虽然60-69岁年龄组和70 -79岁年龄组的不良事件发生率相似，但较年轻年龄组(18-59岁)和较年长年龄组(80-100岁)的VAEs发生率均显著较高( P<措施)。

图2按不良事件或无不良事件显示每个年龄组648名参与者的分布。

年龄在40岁以下的参与者中，突破性感染的发生率明显更高( 图3)，正如之前在许多不同的健康队列中观察到的[ 8- 10]。

不良反应与避免感染的能力之间存在另一个显著关联，但前提是症状持续时间不超过一周( 表1）.我们观察到MEBO患者肺部VAEs的发生率更高[ 6与口臭患病率第二高的人群相比，有口臭的个体的亚组( P= 03)。我们还确定了5对具有几乎相同的VAEs组的一级亲属，包括心脏病事件或严重恶心。

总体而言，慢性疾病组中5%-10%的个体在接种COVID - 19疫苗后各自的病情加重。在所有年龄组中，健康个体与慢性疾病患者之间VAEs发病率的差异并不显著( P> . 05)。

VAEs的发病率在性别上没有显著的差异，但年龄分布显示了显著的差异:年轻男性的VAEs风险更高，老年人的全因死亡率更高( 表1）.

总之，我们发现COVID-19免疫接种后的不良事件可能受到人口、遗传和环境因素的综合影响。本研究的主要发现是:(1)较年轻和“高龄”人群中VAEs的发生率高于“较年轻”人群，(2)VAEs与免疫原性的关系观察到短期而非长期不良反应，(3)迹象表明VAEs的宿主遗传和微生物组可能存在差异。

年龄是引起反应性的一个已知因素。异质性通常通过将样本分为两组，年龄在50至65岁之间来解决[ 11]。我们的研究表明，这个简单的假设是不够的。

年轻人和受教育程度较高的人报告VAEs [ 12]，但它似乎并没有转化为更高的住院率或危及生命的事件[ 13]。我们观察到，在年轻和老年人群中，VAEs的发病率都高于“年轻老年”人群。我们推测，当更年轻和受教育程度更高的个体监测最年长的参与者时，会发现更多的不良事件。年龄最大的参与者更有可能忽略副作用或将其归因于衰老;例如，十二指肠出血，食欲明显下降[ 14]和短暂性健忘症[ 15免疫接种后。

研究发现，在大多数健康的年轻人中，全身不良反应与较高的抗体反应有关[ 16， 17]和患病人群[ 18， 19]。我们在所有年龄组、健康状况和性别中观察到这种关联，但仅涉及疫苗接种的短期效果。在长期的神经系统副作用后观察到体液免疫反应受损[ 20.， 21]。较低的抗体滴度也与第一次和第二次mRNA疫苗接种前的抑郁症状有关[ 22]。我们建议需要对疫苗接种的所有类型的严重和持久的副作用进行更多的研究。

已知宿主遗传因素与COVID-19的严重程度有关[ 23]和对COVID-19疫苗的更强短期反应[ 24]。遗传因素也被认为是一些严重不良反应的原因[ 25， 26]。我们的初步数据支持遗传和微生物组对心血管和呼吸系统VAEs的贡献。需要更全面的多组分析来得出明确的结论。

本研究的主要局限性是数据来自自我报告。

我们的研究结果表明，疫苗在老年人群中的不良反应很容易被忽视。在某些人群中，接种疫苗对所有年龄组的长期影响可能超过这种预防措施的益处。需要对严重VAEs的遗传、表观遗传、代谢组和微生物组相关危险因素进行更多的研究。全面研究的高昂费用[ 16- 24不成比例地影响到服务不足的人群。因此，像这项研究这样的观察性试验代表了多组学研究的一种有效的替代预筛选策略。