在本报告中，我们描述了实施的结果 InCharge健康应用程序，以代表大流行应对措施的早期影响。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册(NCT04080167)。这两个地点都位于美国南部地区，他们在大流行开始前3个月(2019年11月至2020年3月)开始了研究登记，作为计划中的交错干预设计的一部分[ 11］．为了应对COVID-19大流行并减少病毒传播，这两个站点暂时暂停了非紧急的现场临床活动。在实施期间，A点诊所关闭了2个月(2020年3月15日至2020年5月15日)，并迅速启动了远程医疗访问，这已经是该机构的标准做法，但在大流行期间扩大了规模。B点诊所关闭了9个月(2020年3月15日至2020年12月15日)，由于在培训人员和分发设备方面的延误，直到大流行的第二年才启动远程医疗访问。其余5个站点是在大流行后期诊所封锁不再有效时才开始登记的，因此，这里没有报告它们的结果。

患者参与者为年龄在15至45岁之间诊断为SCD的个体，接受羟基脲治疗，并在2个初始参与位点接受护理[ 12］．SCD患者接受慢性输血或使用另一种移动健康模式进行药物依从性不符合条件。为了最好地反映这两个站点的大流行应对封锁的影响，本分析只包括在2020年3月15日之前注册并随访到2020年3月15日之后的患者参与者，以便对他们在大流行开始前后的研究行为进行对比。入组日期因受试者而异，但本分析中所有受试者的随访时间相同(24周)。因此，受试者暴露在关机状态下的时间是不同的，下面将更详细地考虑这一点。提供者参与者为医生和高级护理从业人员(护士从业人员和医生助理)，他们在参与的地点至少护理了1名SCD患者。

本研究由圣裘德儿童研究医院(19-0159)和杜克大学(Pro00073506)的机构审查委员会批准，所有参与者(或其法定监护人)在参与研究前签署了同意书。

研究方法已发表[ 11］．简单地说，所有登记的患者都被要求下载 InCharge健康应用程序，并且至少使用24周。提供者被要求下载 胡工具箱应用程序，并使用至少9个月。在入组后12周和24周进行研究访问，收集有关应用程序使用和羟脲填充的数据。

作为多地点研究的计划方法的一部分，我们使用了覆盖面、有效性、采用、实施和维护(RE-AIM)框架来为评估的实施和有效性提供信息 InCharge健康应用程序( 19］．移动健康的实施是基于用户移动健康参与进行评估的，这是根据患者每天使用应用程序(参与研究期间访问的天数)进行分类的。应用程序使用率分为:低(<25%天/月)、中低(25%-49%天/月)、中高(50%-74%天/月)和高(75%-100%天/月)[ 11］．

患者水平的羟脲粘附数据提供了有效性的衡量标准。羟基脲粘附是通过计算覆盖天数的比例(PDC)来测量的，PDC是患者被药物覆盖的天数与治疗期间的天数的比率。换句话说，PDC是服用处方的天数除以研究间隔的长度。如果处方是在研究间隔开始前配药的，则不包括配药日期和间隔开始之间的天数。如果处方是在研究间隔结束时配药的，那么在研究间隔结束后处方覆盖的间隔部分也会被排除在外。在24周的基线间隔内以及实施后的前12周和前24周内计算PDC。提供商应用程序的使用分为低(研究期间平均每月≤1次)和高(研究期间平均每月>1次)。

我们使用一个样本比较了移动健康实施后12周和24周的PDC变化 t测试。应用程序使用量和PDC变化之间的关系是使用PDC变化作为应用程序使用函数的线性模型来计算的，在一些模型中将应用程序使用视为连续的，在另一些模型中将应用程序使用视为4级分类变量。线性模型的选择是基于先前的经验，这些经验表明线性模型适用于分析PDC的变化。为了确保该方法的适当性，我们通过检验残差分布以及残差与预测值之间的关系来验证模型的拟合。一些模型中包括了地点，以考虑不同地点之间PDC变化的差异，这些变化可能是由不同地点对大流行反应的差异引起的。根据定义，PDC≥0%，≤100%。在一个有界度量(如PDC)中，变化与基线值呈负相关是很常见的。因此，基线PDC被包括在大多数模型中，以避免基线PDC与其他感兴趣的预测因子混淆。结果显示为2个地点压差系数变化之间的差异，根据基线压差系数进行了调整。虽然这项研究没有提供功率计算，但大量正在进行的试验功率计算已经发表[ 11］．触手可及 InCharge健康App被认为是纳入研究的符合条件的患者的比例，而在纳入研究的患者中，下载并至少使用过一次App的比例。采用 胡工具箱被认为是注册的合格提供者的比例，而在注册的提供者中，下载并使用应用程序至少一次的比例。应用程序的使用是根据每天至少访问一次应用程序的后续天数的比例来衡量的。在一些分析中，计算了每个患者参与者在整个随访期间的使用情况，在其他分析中，分别计算了从入组到2020年3月15日的时间段，以及2020年3月15日之后的时间段。鉴于所有受试者的随访时间相同，从入学到2020年3月15日的天数是衡量受试者在2020年3月15日(即封锁期开始)之前随访时间间隔的比例的指标。使用逻辑回归来确定2020年3月15日之后应用程序使用增加的预测因素，这些预测因素在该日期之前和之后都有随访时间。

使用之间的关联 InCharge健康应用程序和PDC从基线到随访的变化，在PDC变化随基线PDC、从2020年3月15日到每位受试者随访结束的时间、随访间隔内的站点指标和应用程序使用的线性模型中进行检验。在不同的模型组中考虑了以下两种应用程序使用的测量方法:(1)应用程序至少被访问一次的后续天数;(2)2020年3月15日之后应用程序使用是增加还是减少的二进制指标。还考虑了相互作用项，特别是站点与其他预测因子之间的相互作用，以确定是否有任何预测因子在两个站点的影响不同。

我们使用RE-AIM框架定性地确定了在COVID-19大流行初期可能影响移动卫生实施和有效性的因素[ 20.］．对患者进行半结构化访谈，以更好地了解与之相关的上下文因素 InCharge健康应用程序执行和有效性。研究人员还采访了卫生保健提供者、管理人员和研究人员，以提供有关COVID-19大流行对应用程序使用影响的定性数据。访谈由研究协调员在2020年6月至2021年3月期间进行。使用RE-AIM框架开发了半结构化访谈指南，以了解参与者使用应用程序的参与度和体验，其中包括几个针对COVID-19的问题( 多媒体附件1) [ 20.， 21］．例如，参与者被要求描述在COVID-19期间使用该应用程序如何改变他们服用羟脲的方式(有效性)，以及COVID-19如何影响应用程序的使用(实施)。在对研究人员的采访中，询问了有关现场遇到的与COVID-19有关的挑战的问题。基于应用程序使用频率对参与者进行了有目的的抽样调查。将数据转录后输入NVivo 12.0 (QSR International)进行定性数据分析。以达到主题饱和度为目标，对数据进行编码和分析。结果被分成主题，并由2个研究团队成员映射到RE-AIM领域的有效性和实施。我们使用混合方法，通过数据三角测量，研究定性和定量结果的可能收敛性[ 22］．通过这一分析，我们试图用定性数据来证实和扩展定量结果。

2019年11月至2020年9月期间，在前2个参与的SCDIC站点共招募了75名患者(508名符合条件的患者)和42名提供者(55名符合条件的提供者)。为了表征COVID-19大流行关闭对应用程序使用的影响，我们只纳入了64名患者和2022年3月15日之前登记的所有42家提供商。在患者中，28例在A点登记，36例在b点登记，一半(32/ 64,50%)为年轻成年人(18-25岁)，性别分布几乎均匀( 表1)．在提供者中，大多数(29/ 42,69%)年龄在26 - 45岁之间，大多数是女性(30/ 42,71%)和医生(24/ 42,59%)( 表1） ．

所有64名患者参与者都下载了该应用程序，58名参与者在6个月的研究期间至少使用过一次，覆盖率为91%。平均而言，患者在整个研究期间的6个月内访问该应用程序的天数为42.7天(25.5%)，64名患者中有24名(38%)患者在6个月内访问该应用程序的天数≥25%。在2020年3月15日之后，访问该应用程序的参与者比例从该日期之前的86% (n=55)下降到该日期之后的70% (n=45)。然而，应用程序使用的平均变化非常接近于0(平均变化:−0.0016; P=.96)，这意味着一些参与者使用的减少被另一些参与者的增加所平衡。然而，值得注意的是，每个站点似乎有两个不同的子组，一个在2020年3月15日之后应用程序使用增加，另一个在2020年3月15日之后应用程序使用减少( 图2)．对2020年3月15日之后应用程序使用增加概率的logistic回归表明，在2020年3月15日至随访结束期间，该概率随着时间的增加而降低，但在站点之间没有差异(OR−0.0276; P= 04)。从2020年3月15日到随访结束的14.7天，应用程序使用增加的优势比为0.67，当时间增加到25天，优势比降至0.5。因此，长时间处于关机状态与应用程序使用减少有关。其他预测因素也被考虑在内，包括人口统计学变量，如性别、年龄、收入和教育程度，以及疼痛频率、疼痛强度的测量，以及最近使用羟基脲的情况，但没有一个对2020年3月15日之后应用程序使用增加的模型做出统计上显著的贡献。

在42个登记的提供者中，41个下载并使用了 胡工具箱至少使用一次App(采用率98%)。在大流行之前，提供商的应用程序总体使用平均每月约一天(每月1.1天)，但在封锁期间下降到每月不到一天(每月0.2天)。

PDC的平均增幅为4.5% ( P=.32)，在随访前12周与基线时间间隔的比较中为1.5% ( P=.70)，将24周随访时间与基线时间间隔进行比较。然而，PDC的变化在不同地点有所不同。站点A的PDC平均显著增加(12周时为20.9%; P=。003一个nd 16.7% at 24 weeks; P= . 01)。在B点，平均PDC在12周时没有显著变化(- 8.2%; P=.14)，但在24周内下降(−10.3%; P= .02点)。此外，PDC的变化与基线PDC呈负相关(24周:r=−0.55; P<措施;12周:r=−0.52; P<.001)，反映了在较低基线压差系数处主要是正的压差系数变化，而在最高基线压差系数处主要是负的变化。重要的是，经基线PDC调整后的PDC变化随2020年3月15日后随访间隔的比例而变化，但在两个地点的变化不同。2020年3月15日以后，A点的PDC从基线到随访的变化随着随访天数比例的增加而增加，但在2020年3月15日以后，B点的PDC变化随着随访天数比例的增加而减小( 图3)．

应用程序的使用以应用程序至少使用一次的后续天数来衡量，没有统计学意义( P=.46)添加到PDC变化模型中，该模型还包括基线PDC、从2020年3月15日到每个参与者随访结束的时间、站点以及从2020年3月15日到随访结束的站点和时间之间的相互作用。然而，2020年3月15日之后应用程序使用增加的指标在该模型的后续间隔内取代应用程序使用时具有统计学意义( 表2)．在对其他预测因素进行调整后，2020年3月15日之后应用程序使用增加的人的PDC变化增加了13.8%。换句话说，在2020年3月15日之后应用程序使用增加的人，PDC的下降幅度较小，PDC的增加幅度更大(取决于基线PDC、地点和2020年3月15日之后的天数)，而应用程序使用减少的人，PDC的下降幅度更大，而PDC在两组中都下降了，而两组中都增加了。

11例患者(平均年龄26.4岁;64%[7/11]男性;100%[11/11]黑色;73% [8/11] HbSS;45%[5/11]低应用用户)完成了两个网站的访谈。B站在COVID-19期间关闭对患者的影响更大，患者由于非紧急或紧急原因难以获得羟基脲并难以到达其提供者和诊所。一位来自网站B的低用户表示:

然而，几乎所有的报告 InCharge健康App帮助支持更一致的日常用药( 多媒体附件2)．A站点的一位高用户表示:

与患者一致，提供者和管理人员报告称，COVID-19期间诊所关闭对患者护理能力产生了负面影响。例如，由于来诊所的病人越来越少，使用医疗服务的需求就减少了 胡工具箱App作为羟脲处方的辅助( 多媒体)．B站的一个供应商报告说:

这两个站点的研究人员也报告说，在一般情况下，面对面诊所就诊的减少是实施研究的一个障碍。一名工作人员说: