数据由心血管健康研究政策和程序委员会批准使用，并附有数据和材料分发协议。

我们使用了来自CHS的匿名数据[ 25]，其设计和目标已在前面介绍。简单地说，CHS是一项针对65岁或以上年龄的男性和女性的纵向研究，从宾夕法尼亚州匹兹堡、北卡罗来纳州福赛斯县、加利福尼亚州萨克拉门托和马里兰州黑格斯敦的符合医疗保险资格的随机样本中招募。最初的5201名参与者于1989-1990年被招募，并作为本研究的样本。在该队列中获得基线数据，并定期进行常规门诊访问和电话采访。

我们从队列中排除了有心肌梗死基线史的患者。我们检查了从基线检查中收集的61个变量，包括人口统计学和生物学数据(表S1) 多媒体附件1）.

使用事件MI的终点，我们在不同的时间范围内应用了多种机器学习方法来定义最佳风险预测。在基线人口统计和实验室数据中，变量数据缺失的情况相当少见。虽然总体上不常见，但心电图变量的缺失数据更常见。在这些数据缺失的情况下，使用中值替换连续变量和最常见的替换类别变量( 图1）.

数据集被随机分为训练集(80%)和测试或验证集(20%)。利用训练数据集构建5种机器学习模型:随机森林、L1 (LASSO)回归、支持向量机、k-近邻和梯度增强决策树。使用验证集执行超参数调优，以确定在训练过程中未学习到的参数的最优值。然后将这些模型应用于测试集，以检查模型性能，使用接受者工作特征曲线(AUROC)下的面积进行评估。此外，我们使用FHS冠心病Cox比例风险回归模型与机器学习模型进行比较(表S2) 多媒体附件1) [ 7, 9, 26］．

从500天开始，我们在500天的时间范围内循环每个模型，以确定到10,000天的随访时间的最佳预测范围。对于每个时间范围，变重要度算法应用于L1回归和随机森林模型。在L1回归模型中，对模型帮助较小的系数被缩小为零，从而完全删除了不需要的变量。剩下的系数是选定的变量。由于模型使用归一化的输入，可以根据每个输入的平均系数的绝对值进行系数的直接比较。在随机森林算法中，我们执行了“置换”特征选择，通过测量给定变量在模型中基本无效时精度的下降来测量每个变量的预测强度。

初步分析确定了与在保留的分割样本中选择的案例相关的高度偏倚，因此我们使用不同的随机种子进行了50次分析，并为每个模型、时间范围和种子数量存储了单独的结果(每种类型的模型总共有1000个独立模型)。根据每个模型的平均AUROC、系数值(L1回归)和杂质或准确性(随机森林)编译结果。采用种子数为随机效应，非结构化协方差矩阵模式的线性混合效应模型进行模型比较。

所有建模都使用R软件(版本1.1.463;统计计算R基金会)。中提供了用于分析的代码 多媒体附件1．模型比较(混合效应模型)使用Stata IC(版本14;占据公司)。

中显示了机器学习方法与FHS模型的相对性能 图2作为AUROC在时间范围内的切点。机器学习模型通常在1500-2500天的中等时间范围内最有预测性。

除了检查AUROC，我们还检查了精度-召回曲线下的面积( 图3)，这有利于较晚的时间范围，但模型性能的顺序没有变化。L1回归模型在各个时间点上仍然具有最高的性能。

L1逻辑回归在所有时间点上的总体预测能力最强( 图4)，在1500天时间范围内预测精度最高，AUROC为0.71。k-最近邻模型在所有时间点上的表现相对较差。

与FHS模型相比，L1模型在500天的随访中表现较差，但在所有后续随访时间中预测精度较高。随机森林模型在1500天的随访中比FHS模型表现更好。其余的机器学习模型在所有时间框架上的预测能力都不如FHS模型( 图2）.

一些机器学习算法允许分析模型的变量贡献。对于本分析，在L1回归和随机森林模型的所有时间点上执行特征重要性( 表2）.

对于L1回归，短期随访间隔(即<1000天)中最重要的变量(基于应用于归一化输入的系数绝对值)是性别、糖尿病史、使用钙通道阻滞剂或β-阻滞剂以及心电图显示是否有心室传导缺陷。在中期随访间隔(1500-2500天)，最重要的变量是性别、钙通道阻滞剂的使用、糖尿病史和高血压史。在较长的随访时间(即>2500天)中，最重要的变量是性别、钙通道阻滞剂的使用和糖尿病史。

在基于准确性的随机森林变量选择中，短期随访间隔(即<1000天)最重要的变量是体重、肺功能检测的用力呼气量(FEV)、BMI、身高和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。在中间随访期(1500-2500天)，最重要的变量是体重、FEV、BMI、身高和性别。在较长的随访时间(即>2500天)中，最重要的变量是体重、身高、BMI、LDL胆固醇和总胆固醇。

这项研究证明了在队列数据的不同时间范围内使用机器学习方法预测突发心肌梗死的能力。使用AUROC作为模型性能的主要指标，所有模型的预测在中等随访期(即1500-2500天)最为准确。L1正则化回归在所有时间框架内提供了最准确的预测，其次是随机森林算法。这两个模型与FHS冠心病预测变量相比较，特别是在较长的随访间隔中。应用排序变量重要性算法演示了所选择的变量如何随时间和不同模型而不同。

在中度随访期预测最为准确。我们怀疑这是由于积累了足够多的事件，同时仍然接近基线数据收集的平衡。在时间上与结果更接近的预测器更有可能与预测相关，随着时间的推移，越来越多的事件积累，识别预测模型的能力也会增强。先前的研究着眼于机器学习在短期和中期随访时间对冠心病的预测;然而，据我们所知，这是第一个将模型应用于从短期到长期随访的年度时间范围的研究[ 27］．

L1正则化回归通常在所有时间框架内提供最准确的预测。这些正则化回归模型通过在拟合回归模型之前在所有变量中搜索预测因子的最佳子集来扩展传统回归模型。L1 (Lasso)回归与其他正则化回归模型的不同之处在于，它可以将许多变量的重要性缩小到零，除了防止过拟合外，还允许特征选择。因此，它在使用许多变量时非常有用，例如在队列或电子健康记录数据中。先前的研究发现，这些模型可与更先进的机器学习方法相媲美，用于预测临床结果[ 28］．随机森林模型也表现得很好。随机森林是一种正则化的分类和回归树模型，它根据结果搜索最适合分割数据的协变量，然后继续使用额外的协变量进行分割，直到形成许多决策“树”。这些模型避免了过拟合，也可以克服非线性和处理许多变量。与之前的工作相比，我们的研究中基于AUROC的L1回归和随机森林预测模型的准确性是合理的[ 29］．值得注意的是，我们在L1回归中没有包括相互作用或多项式项，因此，该模型将无法以与随机森林相同的方式识别预测因子之间的非线性效应。我们的研究发现，尽管存在这种局限性，但L1回归提供了更高的预测准确性，这表明非线性效应对冠状动脉疾病或心肌梗死的预测因素可能不那么重要，尽管还需要进一步的工作来支持这一说法。

在机器学习模型中，任何一个变量和结果之间的关系都不像标准回归模型那样清晰。但是，有些方法可以提供每个变量对模型创建的相对重要性。我们对L1回归和随机森林模型进行了排序变量分析。我们发现，一般来说，模型发现传统的风险因素是最重要的;然而，这些最重要的变量随着时间的推移而变化。

随机森林变量重要性发现，体重、身高、低密度脂蛋白胆固醇和BMI在时间框架内非常重要。FEV在中短期随访中很重要，但在长期随访中不太重要。对于L1回归，性别、糖尿病史和钙通道阻滞剂的使用是所有时间范围内的重要变量。虽然这些关联很有趣，但因果关系不能应用于这些分析，它只能建议进一步研究这些变量的重要性。

这项研究有一些明显的局限性。首先，CHS [ 25]事故MI的数据是故障时间数据，由于缺乏随访，我们的模型不允许审查观察。其次，测试和验证都只在CHS队列中进行。虽然一方面，这是对特定人群的重要检查，但它限制了我们的发现对全球人群的适用性。机器学习模型对训练人群非常敏感，当在一个人群中创建并应用于另一个人群时，已经发现它是有偏见的。由于CHS队列由65岁以上的个体组成，因此该分析提供了一个研究该组机器学习模型的机会。我们使用了在CHS中登记的5201名参与者的原始队列，这省略了随后的主要是非裔美国人队列，使得结果不太适用于全球人口。考虑到这些局限性，这一分析需要在新的队列中进行验证。此外，该模型不容易直接应用于临床实践;然而，这项研究提出了一个在更多临床适用的数据集(包括电子健康记录数据)中进行类似分析的模型。我们的目标是在未来的研究中实现这一目标。

在无冠心病的人群中，机器学习技术可用于准确预测不同时间范围内心肌梗死的发展。考虑到接近基线数据和允许大量事件发生之间的平衡，适度的随访时间范围似乎具有最准确的预测。未来的研究需要在更多的人群中验证这项技术。