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基因组分析与可视化(6) JMIR主题:COVID-19特刊(1855年) 传染病(非性传播疾病/性传播疾病)(1155) 主题议题:新型冠状病毒(COVID-19)疫情快速报告(1254)

发表在在第三卷第1号(2022):1 - 12月

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基于印度第二波回顾性分析的预测未来COVID-19浪潮的生物信息学工具:模型开发研究

基于印度第二波回顾性分析的预测未来COVID-19浪潮的生物信息学工具:模型开发研究

基于印度第二波回顾性分析的预测未来COVID-19浪潮的生物信息学工具:模型开发研究

本文作者:

Ashutosh库马尔1 作者Orcid Image； 阿迪尔Asghar1 作者Orcid Image； Prakhar已经受理1 作者Orcid Image； Gopichand库马尔1 作者Orcid Image； Ravi K Narayan2 作者Orcid Image； Rakesh K Jha1 作者Orcid Image； 拉克什Parashar3. 作者Orcid Image； 奇萨尼4 作者Orcid Image； Sada N Pandey5 作者Orcid Image
文章 作者 引用的 Tweetations (5) 指标

    原始论文

    1全印度医学科学院解剖系-巴特那，巴特那，印度

    2解剖系，B C Roy博士多专业医学研究中心，印度理工学院哈拉布尔，哈拉布尔，印度

    3.印度卫生主管，牛津政策管理有限公司，牛津，联合王国

    4印度瓦拉纳西巴纳拉斯印度大学医学科学研究所解剖系

    5印度瓦拉纳西巴纳拉斯印度大学动物学系

    通讯作者:

    Ashutosh Kumar医学博士

    解剖学系

    全印度医学科学研究所-巴特那

    Phulwari谢里夫

    巴特那,801507

    印度

    电话:91 612 245 ext 1335

    电子邮件:drashutoshkumar@aiimspatna.org


    背景:自COVID-19大流行开始以来，全球卫生政策制定者一直试图预测即将到来的一波COVID-19。印度在2021年5月的第一周末经历了第二波破坏性的COVID-19。我们回顾性分析了反映第二波新冠肺炎在印度发生和传播的病毒基因组序列和流行病学数据，构建了预测模型。

    摘要目的:我们的目标是开发一种可以预测即将到来的COVID-19浪潮的生物信息学工具。

    方法:我们分析了SARS-CoV-2基因组序列数据的时间序列分布，并将其与第二波疫情同期新发病例和死亡病例的流行病学数据进行了关联。此外，我们还分析了研究期间印度人群中流行的SARS-CoV-2变体的系统动力学。

    结果:我们的预测分析显示，第二波到来的第一个迹象可能在2021年1月底出现，大约比2021年5月的峰值早2个月。到2021年3月底，它变得明显了。B.1.617谱系变体为波提供了动力，最显著的是B.1.617.2 (Delta变体)。

    结论:基于本研究的观察，我们提出，对SARS-CoV-2变体的基因组监测，加上流行病学数据，可能是预测即将到来的COVID-19浪潮的一个有前途的工具。

    JMIR Bioinform Biotech 2022;3(1):e36860

    doi: 10.2196/36860

    关键字

    新型冠状病毒肺炎； 流行病学； 基因组的监测； 第二波； SARS-CoV-2


    2019年，sars - cov -2在全球范围内引发了一波新冠肺炎，很快演变为一场大流行，迄今为止，这种疾病已导致约6500万人死亡[1］．自大流行开始以来，很多政策讨论的都是是否可以预测即将到来的COVID浪潮[2］．不幸的是，尚未成功预测COVID - 19波动。如果一种预测工具能够提前合理准确地通知即将到来的COVID浪潮，就可以最大限度地减少巨大的生命损失和其他附带损害。

    由SARS-CoV-2变种(主要是Alpha、Delta)驱动的全球范围多重波[3.，以及最近的Omicron [4，从第一波浪潮开始就有了。与野生型菌株相比，连续的SARS-CoV-2变种表现出了更高的传播力和毒性[3.];然而，与Delta变种相比，最新的Omicron变种表现出更高的传播能力和免疫逃逸能力，但杀伤力较弱[4］．Delta变异驱动波的特征是病例快速上升、需氧量增加、疫苗突破[5]，严重病例比例大幅增加，死亡率高[6］．

    在全球人口中更全面地接种COVID - 19疫苗，有助于建立抵御新浪潮的免疫屏障。然而，新出现的变异的免疫逃逸潜力的增加引起了对疫苗突破和再感染的严重关切[3.，4，7］．随着疫苗和既往感染所产生的免疫力减弱[8]，出现一种能够产生全球病毒波的更致命变种的风险仍然很高，因此需要继续监测[9］．

    Delta变量驱动波表现出一个快速的峰值和下降到基线，使其成为预测研究的理想选择。三角洲毒株首次报告来自印度[10］．值得注意的是，印度见证了始于2021年2月底的破坏性第二波COVID浪潮[11］．第二波疫情的意外到来，伴随着感染病例的指数级增长，使该国的疫情应对体系和卫生基础设施陷于停顿[11]，并导致大量的痛苦和生命损失[12］．

    Delta变种属于SARS-CoV-2谱系B.1.617，该谱系是作为前体出现的。早在2020年10月，印度也报告了B.1.617变种的第一例病例[13］．世界卫生组织(世卫组织)承认B.1.617谱系为全球关注的变种(VOC)。该株又演化出3个亚品系，即b . 1.617.3 -3，其中B.1.617.1 (Kappa变异)被宣布为利益变异(VOI)，而B.1.617.2后来被世界卫生组织宣布为挥发性有机化合物[14］．B.1.617含有与宿主相互作用和诱导中和抗体(S: L452R, E484Q, D614G, del681和del1072)有关的关键刺突蛋白区域的突变[15］．亚系中包含了定义谱系的穗突变(L452R和D614G)，以及新发现的突变如下:B.1.617.1 (S: T95I、G142D、E154K、L452R、E484Q、D614G、P681R和Q1071H);B.1.617.2 (S: T19R、G142D、156del、157del、R158G、L452R、T478K、D614G、P681R、D614G、P681R、D950N);和B.1.617.3 (S: T19R, L452R, E484Q, D614G和P681R) [16］．当代研究表明，B.1.617谱系变异更容易传播[13，17-21更致命的[18)比B.1.1.7谱系(Alpha变种)要多，后者是第二波之前的全球优势品系[10］．研究还表明，来自自然感染和许多目前使用的COVID-19疫苗的抗体以及多种单克隆抗体对B.1.617系变种的中和作用显著降低。18-21］．值得注意的是，B.1.617.2表现出非常高的传播率和免疫逃逸[10，13，17，22］．

    世界各地的几项研究表明，预测即将到来的COVID-19浪潮是可能的[23-28］．这些研究使用了流行病学数据的数学建模。不幸的是，没有人能准确预测COVID-19浪潮。仅从流行病学数据预测确定的波浪的能力似乎非常有限[12，29］．

    对SARS-CoV-2基因组序列的分析已成为了解新变种的出现及其传播的一种有效监测工具。幸运的是，作为遏制大流行的合作努力，来自世界各地的数百万个SARS-CoV-2基因组序列正在向公众开放[30.］．具有患者元数据的高质量病毒序列的容易获得为COVID-19大流行的潜在预测开辟了新的途径[31］．然而，仅靠病毒基因组序列可能不足以进行有效的预测，而且它们目前用于这一目的的用途受到了限制。

    在这项研究中，我们提出了一种综合方法，利用病毒基因组监测和流行病学数据来预测即将到来的COVID-19浪潮。我们回顾性分析了反映第二波新冠肺炎在印度出现和传播的病毒基因组序列和流行病学数据，构建了这样一个模型。


    研究设计、参与者和数据来源

    我们分析了SARS-CoV-2变种的时间序列(每周和每月)分布，以及2020年12月1日至2021年7月26日(34周)印度新病例和死亡病例的流行病学数据。进一步，对个体变异进行了系统动力学分析。

    我们从共享所有流感数据全球倡议(GISAID)的EpiCoV数据库下载了SARS-CoV-2基因组序列数据和流行病学数据[32]和worlddometer数据库[33),分别。共分析了40359条SARS-CoV-2基因组序列。使用自动搜索功能检索每个SARS-CoV-2变体的序列，该功能将谱系和子代信息输入EpiCoV数据库。每周和每月变异的总序列数和它们的相对比例计算(百分比)。将数据制成表格，并将每种变体的每周和每月分布与COVID-19流行病学数据(新增病例和死亡病例)进行比较，并进行统计分析。还检查了每个州和联邦领土的SARS-CoV-2变体的基因组序列，以检查数据总体模式的偏差。

    SARS-CoV-2变种的系统动力学

    利用EpiCoV提供的生物信息学工具，对研究期间在印度人群中传播的变异进行了GISAID序列的系统动力学分析。

    统计分析

    使用XLSTAT (Addinsoft)执行所有统计分析。对每个变量进行描述性统计计算。Levene和Anderson检验用于确定数据的同质性或正态性。构建相关矩阵，对不同变量(R值=−1 ~ +1)进行线性回归分析。最后，将各比较的统计显著性水平设为P< . 05。

    道德的考虑

    由于本研究使用的数据是从公开的数据库中检索的，因此不需要获得机构伦理委员会的批准。


    我们对流行病学数据的回顾性分析表明，第二波COVID-19在2021年2月底开始上升，在2021年5月第一周末达到峰值。根据观察到的不同流行病学趋势(多媒体附件1)，我们将研究周期(2020年12月1日至2021年7月26日;34周)分为峰前(1-23周)和峰后(24-34周)阶段。在研究期间，新病例和死亡病例的周平均值显示出很强的相关性(R=0.98，P<.001)，表示数据具有较高的统计效度，可供进一步比较。此外，我们分析了在印度人口中流行的SARS-CoV-2变异的分布与高峰前后的新病例和死亡的相关性。根据流行病学趋势，将高峰前时期进一步划分为以下3个时间序列间隔:“非常早期”(第1-8周)、“早期”(第9-16周)和“接近高峰”(第17-23周)。新发病例和死亡病例在“非常早期”阶段呈下降趋势，在“早期”阶段保持平台期(临近尾声时病例和死亡病例开始增加，标志着第二波疫情开始)。在"接近高峰"期间，观察到新病例和死亡人数急剧上升(图1)．

    根据各自时间序列间隔内观察到的流行病学数据趋势，研究了SARS-CoV-2流行变异的上升和下降。观察流行病学和SARS-CoV-2基因组数据的复合数据趋势，可以瞥见第二波COVID-19的形成，并明确表明可能是哪种SARS-CoV-2毒株驱动了这波(图1而且2)．到2020年12月，8种SARS-CoV-2潘戈血统及其多个子血统在印度人群中传播，包括4种VOCs (B.1.1.7、B.1.351、P1和B.1.617.2)和3种VOIs (B.1.617.1、B.1.127/B.1.429和B.1.525)。然而，B.1.1.7是该时期最主要的变异。B.1.617谱系变体(B.1.617+)自出现以来呈现上升趋势，并在2021年1月底(8-9周)超过了包括B.1.1.7在内的其他VOCs，随后继续上升。相比之下，B.1.1.7在2021年3月底(17-18周)呈现下降趋势，B.1.617谱系变异成为主导变异。截至2021年4月底，在GISAID数据库上上传的SARS-CoV-2序列中，78.5%检测到B.1.617谱系变异，在峰值周达到约83%。

    对研究期间流行变异株的系统动力学分析有力地证实了图数据中的趋势，显示B.1.617.2在“接近高峰”时期的聚类密度仅比其他变异株增加(图3)．

    为了了解B.1.617.2变体的上升是否在特定的地理区域发生，这可能影响了集体数据趋势，我们分别比较了印度各邦和联邦领土的SARS-CoV-2变体基因组序列的月分布。在大多数州和联邦领土上，B.1.617.2变异的检出率也有类似的增加(多媒体附件2)，除喀拉拉邦外，喀拉拉邦可见不同的图案(图S15)多媒体附件2)．在喀拉拉邦，与该国其他地区相比，B.1.617.2亚型的上升速度较慢(55.5% vs到2021年4月底占总病例的72%)，这在第二波期间的各邦血清调查数据中得到进一步证实(44.4% vs全国平均水平的67.7%)[34］．值得注意的是，在后期喀拉拉邦观察到B.1.617.2病例的急剧上升。

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    图1。2020年12月1日至2021年7月26日，印度基因组序列数据中SARS-CoV-2变体的每周分布及其与每日新增COVID-19病例和死亡的相关性。分析第二波高峰期(第23周)之前和之后的数据。SARS-CoV-2基因组序列数据来自全球共享所有流感数据倡议的EpiCoV数据库，流行病学数据来自Worldometer数据库。
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    图2。B.1.617系SARS-CoV-2变种在印度人群中的起源和传播。数据分析时间为2020年12月1日至2021年7月26日。SARS-CoV-2基因组序列数据来自全球共享所有流感数据倡议的EpiCoV数据库，流行病学数据来自Worldometer数据库。
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    图3。2020年12月1日至2021年7月26日期间，印度人口中SARS-CoV-2变种的系统动力学。SARS-CoV-2基因组序列数据来自全球共享所有流感数据倡议的EpiCoV数据库，流行病学数据来自Worldometer数据库。VOC:关注的变体。
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    主要研究结果

    本研究中相关病毒基因组序列和流行病学数据的回顾性检查明确表明，B.1.617谱系变异，特别是B.1.617.2亚系的发生与印度的第二波COVID-19疫情密切相关。2021年1月底，当B.1.617.2的病例超过所有其他变体时，COVID-19即将到来的第一波迹象开始出现。在2021年3月底之前，可以密切观察到该波的上升，当时B.1.617.2病例显示出与新病例总数一致的急剧增加。

    与之前工作的比较

    目前关于COVID-19大流行的预测模型以纯流行病学分析为主，几乎没有人能据此准确预测即将到来的COVID-19浪潮[23-27］．研究病毒基因组序列对新SARS-CoV-2变种的流行病学监测的重要性已得到广泛认可[31，35-40］．然而，它在开发预测模型以预测即将到来的病毒波方面的应用在现有文献中几乎没有得到重视[41］．有趣的是，de Hoffer等人最近的一项研究对利用病毒基因组监测和流行病学数据预测即将到来的COVID-19浪潮的综合方法的适用性进行了强有力的概念验证。42］．这些作者使用基于机器学习算法的分析方法，对GISAID数据库中报告的来自英格兰、苏格兰和威尔士的病毒样本的刺突蛋白序列，研究了新出现的SARS-CoV-2变体的时间动态。此外，他们将每种变体的相对百分比与所研究地理区域的活跃病例的每周和每月流行病学数据相关联。他们表明，新出现的变种的起源与新浪潮的开始之间存在很强的关系，感染数量呈指数级增长[42］．

    此外，我们关于印度第二波COVID-19的发现得到了Dhar等人此前的一项研究的证实。10］．作者回顾性地分析了病毒基因组序列，并观察到在第二波疫情之前，在德里B.1.617病毒谱系(主要是B.1.617.2变种)的上升过程中出现了类似的模式[10］．Adiga和Nayak在2021年对病毒基因组序列的分析中也反映了b .1.617.2驱动的第二波[43］．我们最近在南非Omicron菌株引起的病例最初上升期间前瞻性地使用了我们的预测模型，这表明即将到来的一波传播率非常高，但杀伤力有限[4］．这些预测后来在报告南非omicron介导的第四波COVID-19的研究中得到了准确反映[44，45］．

    在回顾性数据分析中，印度COVID-19第二波暴发的潜在可预测性表明，通过丰富的流行病学数据，对SARS-CoV-2变体的基因组监测可能成为预测即将到来的COVID-19暴发的潜在工具。然而，预测的准确性在很大程度上取决于基于人群的病毒基因组测序和所有地理区域上传数据的一致性，以及流行病学数据的准确报告。新出现的SARS-CoV-2变种所占比例的增加，加上新病例的相应增加，可能预示着新一波COVID-19的到来。然而，有必要考虑其他流行病学因素，如以前接触过相关病毒株和人群的免疫状况，以确定即将到来的一波疫情的规模[46］．值得注意的是，血清调查数据证明，印度的第一波COVID-19在范围上是有限的[47，48]，截至2021年初，只有一小部分人口接种了疫苗[49］．随着新变种的出现，这两个因素可能为大规模的第二波病毒的出现创造了理想的环境。此外，阻止或限制集会和佩戴口罩等预防措施也会影响新一波疫情的前景和规模[29］．

    限制

    我们的研究存在一些局限性，可能会影响对结果的解释。首先，我们在分析中使用的样本可能不能代表总体。在许多地理区域，样本量严重不成比例。因此，本研究中提供的基因组序列数据可能不能反映所报道的地理区域变异分布的确切流行病学程度，而只能显示其在基因组序列上传到GISAID数据库的样本中的相对比例。我们已经假设在实际种群的变异之间存在相似的比例。其次，不一致的报告和基因组序列的上传使得研究变异传播的每日趋势具有挑战性。最后，基因组序列的稀缺性和上载到一些州/联邦领土使用的数据库的不一致性使得确定变异显性性非常困难。

    结论

    基于本研究的观察，我们提出，对SARS-CoV-2变体的基因组监测，加上流行病学数据，可能是预测即将到来的COVID-19浪潮的一个有前途的工具。

    致谢

    该研究分别使用了共享所有流感数据全球倡议的EpiCoV数据库和Worldometer数据库中的SARS-CoV-2基因组序列数据和流行病学数据。

    数据可用性

    本研究使用的主要数据公开存在于全球共享所有流感数据倡议的EpiCoV数据库(SARS-CoV-2基因组序列数据)和Worldometer数据库(流行病学数据)。研究期间的分类数据可根据合理要求向通讯作者索取。

    作者的贡献

    AK, PD和GK收集样本并分析数据。AK党撰写了第一稿。AA进行统计分析。AK、RKN、RKJ、RP、CS、SNP对论文进行了评审和编辑。所有作者都同意提交定稿。

    利益冲突

    没有宣布。

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    多媒体附件1

    2020年12月1日至2021年7月26日期间，印度人口中每周新增COVID-19病例和死亡人数。

    DOCX文件，225 KB
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    多媒体附件2

    2020年12月1日至2021年7月26日期间上传到EpiCoV数据库的印度各邦和联邦领土的SARS-CoV-2变体基因组序列数据的月分布情况。

    DOCX文件，678 KB
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    GISAID:共享所有流感数据全球倡议
    挥发性有机化合物:关切的变体
    VOI:兴趣的变化
    人:世界卫生组织

    A Mavragani编辑;提交28.01.22;R Rastmanesh, M Nali同行评议;对作者20.07.22的评论;订正版收到26.08.22;接受12.09.22;发表22.09.22

    版权

    ©Ashutosh Kumar, Adil Asghar, Prakhar Dwivedi, Gopichand Kumar, Ravi K Narayan, Rakesh K Jha, Rakesh Parashar, Chetan Sahni, Sada N Pandey。最初发表在JMIR生物信息学和生物技术(https://bioinform.www.mybigtv.com)， 22.09.2022。

    这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是必须正确引用最初发表在《JMIR生物信息学和生物技术》上的原始作品。必须包括完整的书目信息，https://bioinform.www.mybigtv.com/上的原始出版物链接，以及版权和许可信息。
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