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原文第18条

发表在在第3卷第1期(2022):1 - 12月

本文的预印本(早期版本)可在https://preprints.www.mybigtv.com/preprint/33946，首次出版．
与Alagille综合征相关的一个新的c.3080delC JAG1基因突变的鉴定:全外显子组测序

与Alagille综合征相关的一个新的c.3080delC JAG1基因突变的鉴定:全外显子组测序

与Alagille综合征相关的一个新的c.3080delC JAG1基因突变的鉴定:全外显子组测序

本文作者:

迪帕克Panwar1 作者Orcid图片； 这个拉尔1 作者Orcid图片； Atul Thatai1、2 作者Orcid图片
文章 作者 引用的 Tweetations (2) 指标

    原始论文

    1分子诊断部，国家参考实验室，Lal Pathlabs博士，印度新德里

    2印度新德里Max专科医院分子和细胞基因组学科

    通讯作者:

    Atul Thatai博士

    分子诊断科

    国家参考实验室

    Lal Pathlabs博士

    E座，18区，罗希尼

    新德里，110085

    印度

    电话:91 1139885050

    电子邮件:atul_thatai@hotmail.com


    背景:Alagille综合征是一种常染色体显性遗传疾病，与多种临床表型特征相关，包括胆汁淤积、先天性心脏缺陷、椎体缺陷和畸形相。

    摘要目的:由于新一代测序技术的进步，全外显子组测序(WES)在技术上已经变得可行，因此为突变或基因鉴定提供了新的可能性。

    方法:WES用于鉴定致病变异，这可能对先证者患者的临床表现有重要的预后意义。在这篇论文中，我们发现了一部小说JAGGED1基因(JAG1)突变与Alagille综合征在一个5岁的女孩表现为共轭高胆红素血症和婴儿胆汁淤积。

    结果:外显子组测序分析揭示了一种新的存在JAG1第25外显子c.3080delC杂合变异。检测到的变异在基因序列中引入了一个终止密码子(p.P1027RfsTer9)，编码一个截断的蛋白质。我们的外显子组观察也通过Sanger测序得到了证实。

    结论:在这里，我们报告一例患者诊断为Alagille综合征，共轭高胆红素血症和婴儿胆汁淤积症，重点是其与检测的新联系JAG1突变，从而建立疾病的遗传诊断。

    JMIR Bioinform生物技术2022;3(1):e33946

    doi: 10.2196/33946

    关键字

    Alagille综合症； JAG1； 停止密码子突变； 全外显子组测序； 基因数据库； 临床数据库； 基因组； 遗传学； 序列技术； 诊断工具； 基因诊断； 基因测序


    Alagille综合征(ALGS)是一种常染色体显性和多系统先天性疾病，可导致儿童慢性肝病，在婴儿中的患病率为1:7 -10万[1，2］．Alagille综合征(ALGS;MIM: 118450)以肝内胆管为特征，临床特征多变，包括胆汁淤积、骨骼畸形、心脏、眼部异常和面部特征畸形[1］．ALGS的经典诊断包括肝胆管数量减少，导致慢性胆汁淤积，导致肝硬化和终末期肝病。肝脏表现不一，部分患者表现为黄疸，但不会发展为更严重的疾病[3.］．

    ALGS是由基因突变引起的JAGGED1（JAG1)或NOTCH2基因．这两个基因都参与Notch信号通路，并在转录调控和细胞命运决定中发挥重要作用[4-7］．大多数ALGS病例(~ 97%)是由基因突变引起的JAG1(MIM: 601920)基因，而不到1%的患者有杂合突变NOTCH2基因(1p13) [8，9］．的JAG1该基因位于20号染色体上(20p12.2)，包含26个外显子，编码一个作为配体参与Notch信号通路的1218氨基酸蛋白[10］．ALGS中JAG1突变的表型效应变化很大，外显率降低。然而，约94%临床确诊为ALGS的患者携带JAG1突变[11］．从头突变的比率很高，先证者中大约60%-70%的突变在父母中任何一方都没有发现[12-15］．

    据报道，在致病性突变JAG1包括错义突变(11%)，无义和帧移突变(69%)，剪接位点突变(16%)和整个缺失JAG1基因(4%)[12，14，16-23］．JAG1在美国、欧洲、澳大利亚和日本等不同人群中都有ALGS临床表现突变的报道[12，14，16-23]，而印度关于ALGS的临床研究很少[24-26］．由于其临床表现范围广泛，需要进行早期基因检测以确定病情，并采取预防措施，以避免对多个器官造成影响。分子诊断检测的出现导致了ALGS诊断标准的修订[1］．新一代测序分析，包括基因组或外显子组序列，已被推荐用于新生儿或婴儿肝内胆汁淤积的分子诊断[22］．全外显子组测序(WES)允许对基因组中所有表达的基因进行测序，考虑到蛋白质编码区域覆盖了大约85%的人类致病突变，这是非常重要的[27］．在这项研究中，我们使用WES识别了一本小说JAG1与Alagille综合征早期发病相关的突变。


    案例展示

    先证者为一名5岁女童，表现为结合性高胆红素血症和婴儿胆汁淤积症，临床表现为10个月时出现特征。

    伦理批准

    研究设计和方案按照美国医学遗传学和基因组学学院的指导方针进行，并得到了Lal Pathlabs博士的伦理审查委员会的批准。本研究已取得先证者家长的书面知情同意，且家长已同意发表数据。

    图书馆准备和WES

    根据制造商的说明，使用Qiagen DNA迷你试剂盒从2毫升外周血中提取DNA。用NanoDrop-2000分光光度计测定提取的基因组DNA的数量和质量。使用Ion Ampliseq exome RDY Panel试剂盒(赛默飞世尔科学公司)提取约100 ng基因组DNA构建外显子组文库。所得的DNA文库用Qubit dsDNA HS (High Sensitivity) Assay Kit在Qubit 3.0荧光仪上进行定量。大约25 pm的库与离子厨师仪器(赛默飞世尔科学公司)用于模板生成，然后富集模板离子球粒子。在离子质子系统(赛默飞世尔科学公司)上使用Hi-Q化学进行测序。

    数据处理与变异分析

    这些序列与Torrent Suite v.5.12.0和Torrent Suite Variant Caller v.5.2.1软件(Thermo Fisher Scientific)中的参考基因组(GRCh37/hg19)进行了默认参数的比对。覆盖分析插件和来自Life Technologies (Thermo Fisher)的变体调用插件被用于分析Ion Proton测序运行。使用Torrent Variant Caller (TVC, 4.6.0.7版本;热费希尔)。描述目标基因组区域序列覆盖水平的统计数据和图表由Torrent覆盖分析(版本4.6.0.3)提供。这些变体由离子报告器(赛默飞世尔)的注释变体5.0进行注释。

    变异优先级与生物信息学分析

    根据覆盖范围(≥15x)、小等位基因频率(≤0.01)和有害潜能对外显子组测序中检测到的变异进行筛选。将所有产生的变异与人类基因突变数据库进行对比[28]及Uniprot [29］．此外，内含子，上游或下游，和同义变体被删除。使用Mutation Taster评估检测到的变异的致病性[30.]和MutPredLOF [31］．考虑的其他因素包括:(1)在一般人群中缺乏;(2)来自家族谱系的新外观和疾病表型;(3)无其他突变JAG1这可能是临床表型的原因;(4)既往无血缘关系患者独立发病。整合基因组查看器[32]用于可视化测序数据。变异频率来自不同的数据库，如1000基因组计划，dbSNP142，外显子组聚合联盟(ExAC)和gnomAD。最后，对于变异的解释，使用了美国医学遗传学与基因组学学院2015年指南[33］．

    突变确认:Sanger测序

    通过使用BigDye Terminator v3.1循环测序试剂盒(应用生物系统公司，赛默飞世尔科学公司)进行常规Sanger测序来确认突变，并加载在ABI 3500Dx自动遗传分析仪(应用生物系统公司，赛默飞世尔科学公司)上。使用引物3.0在线设计了鉴定变异的引物序列:Frd 5 ' - CCTCATTATTCGATGGCAAGGC -3 '和Rev 5 ' - GTTCTGTTCTTCAGAGGCCG-3 '。


    全外显子组测序分析

    我们共检测到39,679个变体，其中55% (n=21,823)为同义，43% (n=17,062)为错义，2% (n=794)为移码或indel变体。对于WES数据过滤程序，一个过滤树说明了在下一代测序数据分析中检测到的候选基因或变体的逐步缩小(图1)．第一阶段包括良性和同义的变异过滤，第二阶段基于变异影响(非同义和截断)、等位基因频率(<0.1%)和错义变异的致病性预测工具(评分>3)。由于仍然有大量的候选变异和基因，我们进行了基于人工生物功能管理的第二轮优先排序，过滤掉与ALGS无关的基因变异。

    WES结果显示，该基因中存在一种新的杂合移码变体(c.3080delC;p.P1027RfsTer9)JAG1负责ALGS的基因(图2A).在Chr20:10621549位点杂合缺失(c.3080delC)的序列比对JAG1使用整合基因组学查看器(图2B). Sanger测序分析证实先证者携带该突变处于杂合状态(图2C).这种突变在不同物种之间是保守的，可以极大地影响蛋白质的氨基酸序列JAG1可能改变蛋白质功能的基因。不同的基于网络的生物信息学工具被用来分析变异的致病性，并预测这种突变具有潜在的破坏性影响(表1)．

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    图1所示。全外显子组测序中的变体筛选过程的说明。ExAC:外显子组聚合联盟;MAF:突变标注格式。VCF:可变呼叫格式。
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    图2。先证者的谱系和已确定的疾病相关变异的电泳图。(A)诊断为Alagille综合征患者的家族谱系。(B)先证者WES数据突变区域IGV图。跟踪包括两部分:读取深度的直方图和与参考序列对齐的读取。读取的数据根据对齐的链进行着色(红色=正向链;蓝色=反向链)。(C)杂合子的Sanger测序确认JAG1变异c.3080delC。答:腺嘌呤;C:胞嘧啶;德尔:删除;G:鸟嘌呤;JAGF:JAG1正向引物;JAGR:JAG1反向引物;T:胸腺嘧啶。
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    表1。全外显子组测序分析发现JAGGED1基因(JAG1先证者发生突变。
    轨迹 基因 外显子 蛋白质 编码 突变品酒师一个 MutPredLOF一个
    Chr20:10621549 JAG1 25 p.Pro1027fs c.3080delC Db D

    一个Mutation Taster和MutPredLOF是功能预测评分，其中值越大表示破坏性影响越大。

    bD:有害的或有害的。

    主要研究结果

    ALGS是一种高度可变的常染色体显性疾病，涉及多个器官系统，需要多学科医学专家团队进行管理[33-35］．突变的谱JAG1与ALGS相关的基因包括全基因缺失和其他蛋白截断突变，包括无义突变、移码突变、剪接位点突变以及错义突变，提示临床表型是由ALGS的单倍功能不全引起的JAG1蛋白质(9，15］．的表型效应JAG1突变具有高穿透性，但表达能力不同[36］．的类型和位置之间没有很强的相关性JAG1突变和疾病的严重程度，表明其他基因组修饰超出已知JAG1突变可能是导致这种疾病特征的可变表达的原因[9］．不幸的是，临床表现与特异性之间不存在基因型-表型相关性JAG1致病变异或基因内突变的位置[37］．虽然ALGS的遗传学是明确的，但疾病的表达性是可变的。具有相同突变的个体，包括属于同一家族的患者，在表型上表现出不一致性[38］．为了支持这一概念，基因型-表型相关性研究并未确定突变类型与临床表现或严重程度之间的联系[39］．

    据我们所知，我们在这里报告了一个新的变体，强调移码突变在JAG1基因使用离子激流平台。在目前正在研究的患者中，ALGS的发病年龄较早，伴有高胆红素血症和婴儿胆汁淤积。WES分析显示，在25外显子中存在未报道的杂合c.3080delC变体JAGGED1蛋白质，由于停止密码子(p.P1027RfsTer9)和Notch信号通路的功能减弱。一项研究报道，与ALGS相关的一些症状被认为是预后不良的指标，如12至24月龄总胆红素水平高、肝纤维化和黄色瘤[40］．目前患者有这些预测之一，高总胆红素。然而，进一步的研究可以阐明这种突变对蛋白质和信号水平的影响。这JAG1(c.3080delC)突变从未在公共人类数据库中报告过，包括:41]，宇宙的[42]、千人基因组计划[43]， gnomAD [44]， ExAC [45， dbSNP [46]，以及人类基因突变资料库[28］．在我们内部的1000个外显子组(个人数据)数据库中也没有发现。在图3A和B，我们都讲过了JAG1在ClinVar和COSMIC数据库的公开版本中，根据ExAC频率报告了致病或可能致病的突变。这些变体包括移码(核苷酸级别的删除、插入和插入删除)、无义(替换、开始丢失和停止获得)、错义、剪接位点和帧内删除。我们观察到，突变对表型的影响及其严重程度在不同的患者之间是不同的，而不考虑他们的遗传模式，这使得迄今为止对生理病理机制的理解是未知的。有趣的是，在同一个外显子25中，c.3080C> a;p。Pro1027Gln先前在COSMIC数据库(图3B)根据MutationTaster的判断是致病的，而根据其他硅片工具的判断是有害的;FATHMM [47]， MutPred [31]、轻铁[48]，及EIGEN PC [49］．吉尔伯特等人2019年的一项研究[50结果显示，94.3%临床诊断为ALGS的个体在该基因中有致病性变异JAG1基因，2.5%在NOTCH2基因中有致病性变异，3.2%在分子上没有特征[50］．光谱JAG1突变包括更常见的蛋白质截断突变(75%)和非蛋白质截断突变(25%)[38，51］．

    总之，我们的报告拓宽了基因突变的范围JAG1基因。因此，它有助于遗传学家更好地识别导致ALGS的病因突变，从而为检测相关的热点、外显子或突变提供了进一步的见解。

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    图3。JAG1蛋白与所有列出的变体的示意图:(A) ClinVar和(B) COSMIC数据库。蛋白质内的虚线表示外显子边界，数字表示氨基酸坐标。蛋白质结构域包括(JAG1): N端信号肽(Salmon)， DSL域(Skyblue)， EGF‐like域(蓝绿色)，EGF域(黄色)和VWC out域(浅绿色)。所有列出的突变都用不同的颜色表示。JAG1: JAGGED 1基因;ExAC:外显子组聚合联盟;DSL:锯齿配体;EGF:类EGF结构域;UTR:未翻译区域;VWC: vWF型C结构域。
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    结论

    WES已经彻底改变了分子遗传学研究，并已成为异质疾病分子诊断的重要遗传工具。本研究试图提高我们对ALGS的起源的认识，由一种变异的鉴定引起JAG1基因。这里发现的新突变为患者提供了一个适当的管理过程，为家庭提供遗传咨询;它还提供了扩展基因谱JAG1相关的ALGS，提高儿科医生对这种严重形式的ALGS发病率的认识，这种疾病迄今尚未得到充分诊断，并向他们展示下一代测序技术在减少诊断徘徊方面的附加价值。

    数据可用性声明

    用于支持这项研究结果的数据包含在文章中。

    作者的贡献

    DP和AT构想并设计了实验。DP对数据进行了处理，并对分析方法进行了概念化和构思。DP起草了手稿。AT和VL监督研究，负责整体的专业科学方向和规划。所有作者都讨论了结果，提供了批判性的反馈，帮助形成了研究和分析，并最终确定了手稿。

    利益冲突

    没有宣布。

    1. Turnpenny PD, Ellard S. Alagille综合征:发病机制，诊断和治疗。欧洲学报，2012年3月21日;20(3):251-257 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    2. 丹克斯DM，坎贝尔PE，杰克I，罗杰斯J，史密斯AL.新生儿肝炎和胆道闭锁病因学的研究。Arch Dis Child 1977年5月01日;52(5):360-367 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    3. Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautler M, Odièvre M, Dommergues J.小叶间胆管综合征(Alagille综合征或动脉肝发育不良):80例回顾。中华儿科杂志1987年2月;110(2):195-200。［CrossRef］
    4. 林兴华，李文华，李志强，李志强，等。越南队列中的Alagille综合征:面部特征的突变分析和评估。Am J Med Genet A 2012年5月09日;158A(5):1005-1013 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    5. 吉尔伯特MA，旋转器NB。Alagille综合征:遗传学和功能模型。Curr Pathobiol Rep 2017 9月1日;5(3):233-241 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    6. 本顿AL，伦纳德LD，斯宾纳NB。Notch信号在人类发育和疾病中的作用。Semin Cell Dev biology 2012 Jun;23(4):450-457 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    7. 李L, Krantz ID，邓Y, Genin A, Banta AB, Collins CC，等。Alagille综合征是由人类Jagged1基因突变引起的，Jagged1编码Notch1的配体。1997年7月;16(3):243-251。［CrossRef] [Medline］
    8. Guegan K, Stals K, Day M, Turnpenny P, Ellard S.大约三分之一的Alagille综合征患者仅表现出一种或两种临床特征。中华临床杂志2012 7月;82(1):33-40。［CrossRef] [Medline］
    9. Grochowski CM, loom KM, Spinner NB。Jagged1 (JAG1):结构、表达和疾病关联。基因2016 Jan 15;576(1 Pt 3):381-384 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    10. Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A，等。人类Jagged1基因的突变是导致Alagille综合征的原因。1997七月;16(3):235-242。［CrossRef] [Medline］
    11. 张志刚，张志刚，张志刚，等。Alagille综合征中的NOTCH2突变。J Med Genet 2012 Feb 29;49(2):138-144 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    12. Krantz ID, Colliton RP, Genin A, Rand EB, Li L, Piccoli DA，等。Alagille综合征患者及其家属jagged1 (JAG1)突变谱及频率Am J Hum Genet 1998 Jun;62(6):1361-1369 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    13. Krantz ID, Smith R, Colliton RP, Tinkel H, Zackai EH, Piccoli DA，等。Jagged1突变在确诊为孤立先天性心脏缺陷的患者中。点。中华医学杂志1999年5月07日;84(1):56-60。［CrossRef］
    14. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, Dhorne-Pollet S, Pollet N, Bernard O，等。JAGGED1基因突变在Alagille综合征中主要是零星的。胃肠病学1999年5月;116(5):1141-1148。［CrossRef］
    15. Warthen D, Moore E, Kamath B, Morrissette J, Sanchez- lara PA, Sanchez P，等。Alagille综合征中Jagged1 (JAG1)突变:提高突变检出率。Hum Mutat 2006 5月;27(5):436-443。［CrossRef] [Medline］
    16. 袁Z，高坂T，池谷T，铃木T，冈野S，安部J，等。Alagille综合征家系Jagged 1基因突变分析。中国科学院学报(自然科学版)1998 9月7日(9):1363-1369。［CrossRef] [Medline］
    17. Onouchi Y, Kurahashi H, Tajiri H, Ida S, Okada S, Nakamura Y.日本Alagille综合征患者JAG1基因的遗传改变。中华医学杂志1999年7月;44(4):235-239。［CrossRef] [Medline］
    18. 李丽娟，李丽娟，李丽娟，等。意大利Alagille综合征患者Jagged-1突变分析。嗡嗡声。Mutat 1999 11月;14(5):394-400。［CrossRef］
    19. Heritage ML，麦克米伦JC, Colliton RP, Genin A, Spinner NB, Anderson GJ。澳大利亚Alagille综合征人群Jagged1 (JAG1)突变检测嗡嗡声。Mutat 2000年11月;16(5):408-416。［CrossRef］
    20. colcolton RP, Bason L, Lu F, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB。Alagille综合征患者Jagged1 (JAG1)突变分析。嗡嗡声。Mutat 2001 Feb;17(2):151-152。［CrossRef］
    21. Giannakudis J, Röpke A, Kujat A, Krajewska-Walasek M, Hughes H, Fryns J，等。Alagille综合征家族中JAG1突变的亲代镶嵌现象。欧洲植物学报2001 3月11日;9(3):209-216。［CrossRef] [Medline］
    22. Röpke A, Kujat A, Gräber M, Giannakudis J, Hansmann I. Alagille综合征患者36种新型Jagged1 (JAG1)突变的鉴定。胡姆穆特2003年1月20日;21(1):100。［CrossRef] [Medline］
    23. Jurkiewicz D, Popowska E, Gläser C, Hansmann I, Krajewska-Walasek M.波兰Alagille综合征患者的12种新的JAG1基因突变。哈姆穆特2005 3月14日;25(3):321-321。［CrossRef] [Medline］
    24. Sengupta S, Das J, Gangopadhyay A. Alagille综合征，皮肤表现突出。麻风皮肤性病杂志2005;71(2):119-121。［CrossRef] [Medline］
    25. Hadchouel M. Alagille综合征。印度儿科杂志2002年9月;69(9):815-818。［CrossRef］
    26. 沈奇，杜鲁，谢诺伊，查图维迪，卡玛特，等。Alagille综合症。印度儿科杂志2002年9月;69(9):825-827。［CrossRef］
    27. 崔敏，肖伟，季伟，刘涛，Tikhonova IR, Zumbo P，等。全外显子组捕获和大规模并行DNA测序的遗传诊断。美国国家科学研究院2009年11月10日;106(45):19696 -19101 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    28. 人类基因突变数据库。URL:http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php/[2022-05-12]访问
    29. UniProt。URL:http://www.uniprot.org/[2022-05-12]访问
    30. 变异t@sting。MutationTaster。URL:http://www.mutationtaster.org/[2022-05-12]访问
    31. MutPred2。URL:http://mutpred.mutdb.org/[2022-05-12]访问
    32. 整合基因组学查看器。广泛的研究所。URL:https://software.broadinstitute.org/software/igv/[2022-05-12]访问
    33. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, ACMG实验室质量保证委员会。序列变异解释的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。Genet Med 2015 5月;17(5):405-424 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    34. 李海鹏，姜波，崔世善，李山，李山，崔永华。曾在婴儿期接受开腹手术的Alagille综合征患者的结局:单中心研究。儿科胃肠醇肝醇Nutr 2015 Sep;18(3):175-179 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    35. Chitayat D, Kamath B, Saleh M. Alagille综合征:临床观察。TACG 2016年6月;卷9:75-82。［CrossRef］
    36. 户川T，杉浦T，伊藤K，远藤T，青山K，大石K，等。分子遗传解剖和新生儿/婴儿肝内胆汁淤积使用靶向下一代测序。中华儿科杂志2016年4月;171:171-7.e1。［CrossRef] [Medline］
    37. Kamath B, Baker A, Houwen R, Todorova L, Kerkar N.系统性综述:Alagille综合征的流行病学、自然史和负担。《儿科胃肠病学杂志》2018 Aug;67(2):148-156 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    38. 米切尔E，吉尔伯特M，卢姆斯KM。Alagille综合症。临床肝病2018年11月;22(4):625-641。［CrossRef] [Medline］
    39. Spinner NB, Colliton RP, Crosnier C, Krantz ID, Hadchouel M, Meunier-Rotival M. Alagille综合征Jagged1突变。嗡嗡声。Mutat 2000; 17(1):像18岁到33岁这样的。［CrossRef］
    40. Mouzaki M, Bass LM, Sokol RJ, Piccoli DA, Quammie C, Loomes KM，等。Alagille综合征儿童国际多中心队列中肝病结局的早期生命预测标志物肝脏杂志2016年5月18日;36(5):755-760 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    41. ClinVar。国家医学图书馆。URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/[2022-05-12]访问
    42. COSMIC v95, 11月24日-21日发布。宇宙:癌症体细胞突变目录。URL:https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic[2022-05-12]访问
    43. 1000的基因组。国际基因组样本资源。URL:https://www.internationalgenome.org/[2022-05-12]访问
    44. 基因组聚合数据库。gnomAD。URL:https://gnomad.broadinstitute.org/[2022-05-12]访问
    45. ExAC浏览器:显示来自60000多个外显子体的参考数据信息。广泛的研究所。URL:https://www.broadinstitute.org/publications/broad14291[2022-05-12]访问
    46. dbSNP。国家医学图书馆。URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/[2022-05-12]访问
    47. fathmm:通过隐马尔可夫模型进行函数分析(v2.3)。布里斯托大学。URL:http://fathmm.biocompute.org.uk[2022-05-12]访问
    48. 轻轨交通。圣路易斯华盛顿大学医学院。URL:https://sites.google.com/site/jpopgen/dbNSFP[2022-05-12]访问
    49. EIGEN:一种集成编码和非编码变异的功能基因组注释的光谱方法。哥伦比亚大学。URL:http://www.columbia.edu/~ii2135/eigen.html[2022-05-12]访问
    50. 马建平，郭建平，张建平，等。Alagille综合征突变更新:JAG1和NOTCH2突变频率的全面概述和错义变异分类的洞察。2019年12月26日;40(12):2197-2220 [免费全文] [CrossRef] [Medline］
    51. 斯坦森PD，莫特M，球EV，埃文斯K，海登M，海伍德S，等。人类基因突变数据库:为医学研究、基因诊断和下一代测序研究提供遗传突变数据的综合存储库。Hum Genet 2017 Jun 27;136(6):665-677 [免费全文] [CrossRef] [Medline］

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    alg:Alagille综合症
    ExAC:外显子组聚合联盟
    JAG1：JAGGED1基因
    NOTCH2:Notch受体2
    韦斯:全外显子组测序

    G·艾森巴赫(G Eysenbach)编辑;提交30.09.21;同行评审:DJ Yadav, AJ Nagarajan;对作者12.01.22的评论;接受27.04.22;发表08.07.22

    版权

    ©Deepak Panwar, Vandana Lal, Atul Thatai。最初发表在JMIR生物信息学和生物技术(https://bioinform.www.mybigtv.com)， 08.07.2022。

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