开发的药物依从性工具是基于不依从性的情感、认知和实际成分。它包括3个要素:患者问卷、药房设备和量身定制的干预措施。所有患者均填写问卷;然而，干预组和对照组在患者信息方面存在差异，从药剂师在第二次配药时可获得的问卷，额外的药学培训，以及通过量身定制的干预来解决潜在风险和障碍的建议。

在线问卷由两部分组成。首先，采用概率药物依从性量表(Probabilistic Medication compliance Scale, ProMAS)测量不依从性风险。ProMAS是一份包含18个项目的有效问卷，用于评估一般的不依从行为[ 22]。原始问卷中的一个问题被排除，因为验证研究结果显示它的模型拟合度明显低于其他问题[ 22]。对于那些没有长期使用药物的患者，需要排除另外两个问题。为了了解具体患者是否存在这种情况，我们在ProMAS之前问了一个问题，即患者是否已经在服药。如果回答“否”，15项调查问卷不包括长期用药的问题;另外，提交17项问卷。患者在第一次分发时就被邀请参加研究。参与的患者在第二次分发前不久收到了问卷。如果他们在第二次配药时似乎没有回答问卷，他们被要求在药房回答问卷。因此，患者的回答评估了他们在药物依从性至少10天的经验。

题目由“是”/“否”答案类别的陈述组成。语句的例子有:“我至少有一次忘记吃药了”;“当我不在家的时候，我偶尔不吃我的药。”跳过的项目与改变药物使用和延迟补药有关，因为这些问题考虑的是长期药物使用的经验。一个考虑到长期用药的原始问题(“在过去的一个月里，我至少有一次忘记服药”)被改编为“从第一次配药开始，我至少有一次忘记服药”。

其次，障碍问卷测量了以下情绪、认知和实践障碍对不依从的存在程度:对药物的感受(情绪)、对副作用的恐惧(情绪)、对药物使用的担忧(情绪和认知)、必要性信念(认知)、对药物的态度(认知)、自我效能感(认知和实际)、不便(实际)和应用药物方案(实际)。障碍问卷是在早期的研究中开发和验证的(数据未显示)。首先，根据文献中关于药物依从性与药物依从性之间关系的现有证据，列出了25个依从性决定因素[ 8， 23- 27]。其次，通过评估这25个决定因素清单，利用现有的(较短的版本)工具来确定它们存在的结构，并在工具不存在时使用自组成的项目。第三，对荷兰和英国的1247名因慢性疾病而服用药物的患者进行问卷调查。此外，他们的药物依从性是通过药房补充评估。最后，基于预测模型，选择对药物依从性有显著预测作用的决定因素，排除预测作用较弱的决定因素。这导致了一份简短且易于管理的问卷，其中包括24个项目，用于筛选一组8个决定因素(称为障碍)，这些决定因素已被证明对药物依从性有重大影响。问卷调查需要筛选潜在的存在障碍的病人，而不是一个有效的评估。结果在患者和护理提供者之间的对话中得到验证。题目和回答类别的例子如下:

障碍问卷的答案被翻译成一个视觉障碍概况，将每个领域呈现为一个圆圈:一个小圆圈对应于“需要更多关注”的障碍;一个更大的圆圈对应于“请求一些关注”;而代表“无障碍”的最大圆圈( 图1）.当没有发现障碍时，侧面的视觉表示故意显示最大的圆圈，以强调患者的优势(完整的圆圈)，并将障碍表示为成长的机会(从小圆圈到大圆圈)。

该档案显示了8个潜在的依从障碍:2个情感障碍( 对药物的感受和 对副作用的恐惧)、1个情绪/认知障碍( 对药物使用的担忧)、2个认知障碍( 需要信仰和 对待药物的态度)、1个认知/实践障碍( 自我效能感)，以及2个实际障碍( 带来的不便和 应用用药方案）.

干预药剂师和他们的药房助理接受了3小时的培训，包括介绍以患者为中心的激励沟通，演示第二次分发讨论的障碍概况，以及使用角色扮演的技能练习。培训由一位在以病人为中心的沟通技巧方面具有专长的心理学家提供。心理学家指导干预药剂师和他们的药房助理与患者讨论概况，以定制干预措施，以克服个人相关的认知，情感或实际障碍。

干预药房收到一份手册，其中载有讨论和克服各种潜在障碍的说明，作为参考资料，供他们在需要时使用。本手册是根据以患者为中心的沟通原则和专家的意见制定的。该手册就如何解决每一个可能的障碍提出了建议。在开发阶段，一个利益相关者小组参与其中。这个小组包括药剂师、全科医生、通信专家、技术人员和研究人员。

每个药房都提供了一个装有应用程序(BOMM)的药片，该应用程序是专门为参与的患者注册而开发的。

它还为患者提供了在第二次配药时填写问卷的机会，作为那些想参加但之前没有这样做的人的第二次机会。在干预药房，药剂师在第二次配药时使用片剂查看图形障碍概况，并对对话和应用的干预进行记录。对照药房未收到问卷信息，其第二次配药时的咨询照常进行。

在第二次分配时刻，针对不依从性风险增加的干预组患者启动了量身定制的干预。干预开始于对障碍概况的介绍和讨论。在个人面对面的咨询中，药剂师讨论了档案中的相关障碍，试图通过以患者为中心的沟通技术消除或减少这些障碍。药剂师可以使用手册作为参考来源，以解决相关障碍(手册包含解决每个障碍的具体说明)。例如，为了解决必要性信念的认知障碍，干预措施侧重于强调药物的必要性或刺激患者开始自我监测血压或血糖水平，以使药物的效果对他/她更明显，从而提高服用药物的必要性信念。研究小组为患者提供了在研究期间使用的自我监控设备。为了克服缺乏应用药物方案的实际障碍，药剂师可以对药物方案或药片整理器或多剂量药物分配系统进行额外的解释;在某些情况下，也可以提供一种简化的剂量方案。药剂师可以安排一次后续咨询。

药剂师在自动化信息系统中登记干预类型，与药房团队和全科医生共享。这使一般医疗保健专业人员能够注意到干预措施，并注意遵守药剂师的干预措施。

在2家干预药房试点了在日常药房工作流程中实施依从性工具的可行性。根据试点阶段的经验，对工作流程进行了调整，以提高便利性和效率。针对患者和药剂师的研究信息，包括针对患者的说明和针对药店的流程图，在试点期结束后根据试点药店的反馈进行了调整。

在研究期间，社区药剂师、全科医生及其首次开具心血管或口服降糖药处方的患者(ATC代码为A10B、B01AC、C01A、C01D、C03、C07、C08、C09或C10)参与了该试验(见 多媒体附录1浏览药物类别及管制代号，及[ 28])。首次处方被定义为在前一年没有从该药物类别向患者配药。在荷兰，病人是由全科医生列出的。此外，患者通常从一家社区药房获得药物。

初级保健合作DOH (De Ondernemende Huisarts或创新全科医生)为本研究招募了药店和全科医生。DOH是荷兰南部的一个全科合作机构，为包括心血管疾病和糖尿病在内的几种常见慢性疾病开发和实施了结构化护理。卫生部与Zuidoost Brabant (CaZo)的区域药剂师组织Stichting Categorale Zorg voor apothekers密切合作。在试验期间，与预期人数相比，患者纳入失败。出于这个原因，我们允许药店也包括一般实践中列出的患者，而不是卫生部合作的一部分。

卫生部与25家药店密切合作，并邀请所有药店参与研究。在试点阶段，两家药店在日常实践中测试了药物依从性工具的使用情况;因此，他们参加了干预组。其他参与的药店通过抽签(由独立研究助理执行)随机分配到干预组或对照组，并告知其分配情况。为了确保小型和大型药店在干预组和对照组中均匀分布，将药店按“规模”分层，分为“大”和“小”(即来自DOH全科医生的注册患者数量)。

卫生部一般做法在研究开始前收到了关于研究的书面信息。他们被鼓励联系研究小组的一名成员，在事情不清楚的情况下提出他们的问题。

此外，他们还被提供了候诊室的资料，包括研究的信息，以提高对研究的认识，从而提高患者的包容性。在研究期间，全科医生被告知研究进展的参与者招募的数量。全科医生和执业护士可以在电子链系统中获得障碍概况和药剂师对干预的记录，因此他们可以根据这些与干预组患者相关的信息，在与患者的后续接触中增加药物依从性。

首次分配心血管或口服降糖药物(上文提到的ATC代码)的DOH GP患者(>18岁)，无认知障碍，能够阅读和说荷兰语，符合纳入条件。药房的自动化计算机系统在首次配药ATC级别5的任何药物(例如辛伐他汀)时提醒药剂师。然而，本研究的纳入标准在定义药物类别(ATC级别3，例如他汀类药物)中的首次处方方面更为严格。因此，在收到第一次配药的警报后，药剂师必须检查该处方是否与所研究的药物有关，以及该配药是否涉及患者去年在该药物类别中服用的第一种药物。药剂师告知符合条件的患者有关研究的情况，向他们提供包含知情同意书的信息包，并邀请他们参加。有兴趣参与的人士已登记。我们只纳入了那些交回签署了知情同意书的患者。在第一次配药一周后，这些患者通过电子邮件或纸质问卷收到在线问卷的链接。

对所有患者从心血管血液或口服降糖药物和第一次从卫生署医生处方,医生开始治疗方案在电子信息系统(称为链信息系统),GPs和药店使用在他们当前的日常实践报告病人的条件和实验室结果,这是访问不同链中的护理人员参与病人的护理(如医生、药剂师,护士)。对于在具有高不依从性风险的干预药房的患者，药剂师可以访问图形障碍概况(见 图1例如，在连锁系统和平板电脑上的应用程序中，通过输入患者的凭据。

修订后的ProMAS问卷由15或17个问题组成，具体取决于研究前的慢性药物使用情况。ProMAS的每个问题有两个答案类别，总分最高为15分或17分。在18个项目的ProMAS中，处于不遵守风险的临界值为14。当我们跳过一个问题时，我们务实地将临界值降低到13:得分≤13的患者被归类为不依从风险增加，而得分高于13的患者则没有。我们对只需回答15个问题的患者使用相同的截止值，以尽量减少排除可能增加不依从风险的患者的可能性。干预组和对照组均在治疗开始后2周(基线)和随访8个月时应用修订后的ProMAS。在随访测量中，所有患者都接受了17项修订的ProMAS问卷。修订后的基线ProMAS评分标志着不依从风险，并显示患者是否有资格进行干预，而对照组数据用于评估修订后的ProMAS的预测值。干预对修订后的ProMAS评分在随访时的有效性是次要的结果测量。

与不依从风险类似，在纳入和随访时以及干预组和对照组均对障碍进行了评估。基线的结果为信息图提供了信息，因此干预组中修改后的ProMAS评分表明高不依从性风险的患者进行了干预。纳入对照组时的数据用于评估障碍问卷的预测价值。随访结果用于评估对障碍的干预效果。

用药依从性以用药覆盖天数百分比(PDC)计算，基于1个药物组从治疗开始到8个月后随访的药房调剂数据。PDC的分母是第一次配药后8个月内的天数。对于PDC的分子，我们计算服药的天数。由于后续分配较晚，导致可用性存在差距，导致PDC较低。

我们以二分类的方式使用PDC，并将其作为连续测量。根据Haynes对充分坚持服用降压药(即至少80%的药物服用)的经验定义，PDC值至少为80%的患者被标记为“坚持服用”。虽然这可能取决于所使用的特定药物，但该临界值在文献中通常用作不依从的临界值[ 29， 30.]。作为第二个主要结果，我们评估了PDC干预作为连续措施的有效性。

计算每个用药组的PDCs ( 多媒体附录1)，但降血糖药物按亚类水平计算，如双胍类(ATC代码A10BA)和磺脲类衍生物(ATC代码A10BB)。

随访期设定为8个月，包括至少两个随访处方，每个处方在第一次配药2周后3个月。在参与的药房中，以匿名的方式接收了干预和对照药房所纳入患者的PDC信息。

主要结局是干预组和对照组患者在8个月的随访后对药物依从性的有效性(PDC二分法为≥80%覆盖天数，PDC为连续测量)。

在研究方案中，我们制定了与患者亚组的药物依从性相关的次要结局，随访期至少为一年。由于数据可能很容易获得，这将是一种研究效果是否会持续的方法。我们没有使用这个结局，因为我们发现8个月后的主要结局没有效果。

我们的主要终点，8个月后的药物依从性，干预组为65.1%(84/129)，对照组为66.1%(76/115)。干预组与对照组比较差异无统计学意义(B= -0.01;95% CI -0.59 ~ 0.57; P= .96点)。接受程序化糖尿病护理的患者的药物依从性明显更好(B=1.02;95% ci 0.21-1.84; P= . 01)。

将PDC作为一个连续的结果来分析数据，得出了可比较的结果(干预效果:B= -0.74;95% CI -11.0 ~ 9.5; P= .87点;糖尿病程序化护理效果:B=16.3;95% ci 6.2-26.5; P= .002)。

在我们的事后方案分析中，我们比较了干预组中74/129接受干预的患者的药物依从性(71例基于信息系统中的记录，另外3例基于患者访谈的数据)与对照组的115例患者。两组药物依从性差异无统计学意义(B=0.19;95% CI -0.50 ~ 0.89; P=.58)和连续结果(B=4.5;95% CI -7.8 ~ 16.9; P= .40)。

研究期间在对照药房开始研究用药的患者服药依从率为47.79%(2471/5170)。这与对照样本的72.8%(174/239)有显著差异( P< 0.001)。

共有370名患者填写了第一次和第二次调查。在干预组中，55.3%(104/188)在随访8个月时的修正ProMAS评分较低，表明不依从性风险较高;对照组51.6%(94/182)的修正ProMAS评分较低。修正后的ProMAS平均得分分别为12.64分和12.74分( P= .77点)。

控制药房的聚类、修订后的ProMAS评分、年龄、性别和疾病管理方案(是否患有糖尿病)，干预效果不显著(B=0.05;95 CI -0.46 ~ 0.57; P= .85)。修正后的ProMAS二分类结果具有可比性(B=0.16;95% CI -0.31 ~ 0.62; P= 50)。

我们评估了屏障剖面干预的有效性。随访时，对照组和干预组的障碍平均得分分别为19.7分和19.9分。控制了药房的聚类、纳入时的障碍概况、年龄、性别和疾病管理方案(是否患有糖尿病)，干预的效果不显著(B=0.11;95% CI -0.49 ~ 0.71; P= i)。

我们对所有239名对照组患者的数据(所有数据均在 表2）.对照组服药依从率为72.8%(174/239)。在修正后的ProMAS评分较低的患者中，有33.9%(39/115)的PDC小于80%(非依从性)。这是修订后的ProMAS的阳性预测值。相反，阴性预测值为79%(98/124)，这意味着79%的高修订ProMAS评分患者的PDC值为80%或更高(坚持)。修正后的ProMAS灵敏度为60%(39/65)。

屏障概况由8个个体屏障评分组成，用于训练机器学习算法，以预测8个月时的依从性。 图2显示3个应用学习器的平均表现。表现最好的学习器是曲线下面积为0.795的随机森林。

将随机森林模型应用于验证集(102/239例)得到以下结果:阳性预测值为74%;阴性预测值80%;敏感度76%。