本研究使用了2个移动应用程序:微信(腾讯公司)和Message Express (bluemmobile .zt)。微信是中国使用最广泛的即时通讯应用。 36］．Message Express(中文也被称为“小短信”)是一款信息保存和发送应用程序，可以向微信账户发送个性化信息。它可以与微信集成，从消息库中传递服药提醒。在将提醒库保存到Message Express后，临床医生可以轻松地在Message Express中选择个性化的提醒并将它们发送到参与者的微信。BB提醒是一个第三方应用程序，功能类似于我们在试点研究中使用的Message Express，但在2018年4月后不可用。因此，在本研究中，我们的研究协调员分别使用微信和Message Express发送教育材料和服药提醒。参与者使用微信来接收教育材料和提醒。在基线时，我们通过记录参与者使用微信的时间长度、使用微信的频率以及他们的教育水平来评估他们的手机文化程度。为了保护参与者的数据和隐私，我们遵循华西医院和杜克大学的患者隐私政策，使用加密手机发送信息。参与者的数据存储在一个安全的数据库(REDCap，范德比尔特大学)。 No data were stored in WeChat or Message Express.

这项无盲、2组、平行随机对照试验于2018年5月至12月在成都华西医院心内科进行。华西医院是一所重要的大学附属医院，每天门诊量超过1万人次[ 37］．本研究共招募了230名参与者，使用传单和卫生保健提供者推荐[ 19］．采用统计功率分析(Gpower 3.1)确定样本量，α为0.05，功率为0.80，效应量为0.35。根据试点研究第二阶段的数据，使用科恩标准计算效应量[ 38， 39］．经受试者书面同意后，按性别分层随机分组，每组4个。随机分配序列由第一作者(ZN)使用SAS软件版本9.4生成，他还招募了参与者并将参与者分配到干预措施中。每个参与者被观察了90天，其中包括60天的移动健康干预期和30天的非干预随访期。移动健康干预措施是在2016年和2017年分2个阶段的试点研究中开发和测试的[ 19］．在初步研究中，我们发现，通过整合两个应用程序来提醒冠心病患者服药，进行移动健康干预是可行的。我们在这项研究中选择使用的应用程序是基于初步研究的结果。参加者若符合以下标准，即被纳入本研究[ 19]:(1)有冠心病的医学诊断;(2)年满18岁;(3)他们在入组后接受了持续90天或更长时间的抗高血压药物治疗;(4)他们能够通过移动电话阅读信息;(5)他们的手机可以接收来自微信的信息和来自Message Express的提醒;(六)能够表示同意;他们佩戴了电子血压袖带来检查血压和心率。

本研究获得了杜克卫生机构审查委员会(Pro00073395)和华西医院(20170331180037)的伦理批准。

干预措施基于先导研究进行了改进[ 19］．一旦参与者完成了基线问卷，他们就会收到分配的干预措施。实验组的参与者分别收到Message Express和微信的服药提醒和教育资料提醒( 图1)．对照组的参与者只收到来自微信的教育材料。教育材料每5天在早上8点到9点之间随机发送一次。发送给两组的教育材料不同。发给试验组的材料特别与冠心病和药物依从性有关，包括心脏保护药物的功能、不每天服用这些药物的潜在负面后果，以及冠心病患者不服用这些药物的一些常见原因。发给对照组的材料包含一般的医疗信息，与冠心病或药物依从性没有特别相关。例如，一些材料与中国的人口老龄化和与年龄相关的健康问题有关，如听力损失。所有教育资料均由世界卫生组织[ 40， 41在发给参与者之前，由心脏病专家和护士进行筛选，以确保其准确性。除了教育材料外，实验组的参与者还会在每天早上7点到8点之间的随机时间收到服药提醒。(提醒包括诸如“请记得服用今天的药物”和“是时候服用今天的药物了。不要在没有咨询心脏病专家的情况下停止服药。”)参与者收到提醒的时间是根据我们在初步研究中收集的反馈选择的。教育材料和提醒是通过一个加密的外部设备(从杜克大学借来的iPhone 5，专门用于这项研究)通过Message Express发送的。干预期为60天。干预后，参与者被观察30天。

记录参与者的人口统计学特征，包括年龄、性别、种族、体重、身高、婚姻状况、工作状况、教育程度、医疗保险状况、居住面积、处方药数量和家庭收入。向每位参与者发送REDCap调查超链接，以收集他们的人口统计学特征，并在7个时间点跟踪他们的健康结果变量:入组(即基线);入组后15、30、45和60天(即干预结束时);以及入组后75天和90天(即随访结束时)。健康结局变量包括药物不依从性评分、心率(HR)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。主要结局(即药物不依从性评分)采用经验证的3项5点李克特量表、Voils程度量表[ 42］．为了计算总的不坚持得分，将调查中相关3个项目的回答加起来。得分越低，服药依从性越好。如果参与者没有完成调查，研究协调员会向他们发送微信消息作为提醒。如果2次尝试后仍未得到回复，研究协调员会给参与者打电话。如果仍然没有答案，则被视为失访。删除研究协调员的微信帐户的参与者被视为已退出研究。

所有分析均采用SAS 9.4进行。性别、种族、婚姻状况、工作状况、医疗保险和居住面积等分类变量以频率(n)和百分比(%)报告。包括年龄、体重、身高和处方药数量在内的数值变量被报告为平均值(SD)。卡方检验和独立检验 t试验用于确定基线时组间的差异。当卡方检验由于某些细胞的期望值较小而不适用时，或当2样本时，使用Fisher精确检验和Wilcoxon 2样本检验作为替代 t测试假设不满足。所有统计检验均为无方向性(2尾)，显著性水平设为 P= . 05。如果基线特征的差异显著，则在建模阶段将基线变量作为协变量包含。

计算各组中所有结局变量(如药物不依从性、心率、收缩压和舒张压)的平均值(SD)并绘制图表，以显示上述7个时间点的趋势。在关键时间点(即基线、60天和90天)，实验组和对照组之间的结果差异使用 t测试。对照组和实验组都有血压和心率极低或极高的个体，计算这些异常值的平均值很可能会产生具有误导性的正常值。因此，我们将收缩压、舒张压和心率值分为正常和异常二元变量。我们根据2010年中国高血压指南定义正常血压[ 43]，将正常的收缩压和舒张压分别定义为小于140 mmHg和小于90 mmHg，并将正常的心率定义为60 - 100 bpm。将受试者正常心率、收缩压和舒张压的比例绘制成图表以显示趋势。在调整相关协变量后，为了检验所有结局变化轨迹的组间差异，连续结局使用混合效应模型，二分类二元结局使用带logit链接的广义混合效应模型。考虑到同一患者的重复纵向测量之间的相关性，使用随机截距、随机斜率和非结构化协变量矩阵。这两个模型中包含的固定影响是干预组(即实验组与对照组)、时间、组与时间的相互作用，以及实验组和对照组中显著不同的基线变量或临床可能影响HR和血压的协变量。我们还通过包含一个逐时间的固定效应并对其进行测试来容纳二次时间趋势。如果二次效应不显著，我们将其从混合效应模型中去除。

在这项研究中，我们招募了230名参与者，并随机将116人分配到实验组，114人分配到对照组 图2参阅CONSORT[试验报告综合标准]图表[ 44])。在230名参与者中，34名参与者没有完成基线问卷，因此没有接受干预。我们收集了196名接受干预的参与者的基线数据;其中，6名参与者后来退出了研究，9名参与者在随访期间消失。差异无统计学意义( P>.05)在两组之间的任何基线特征( 表1)．大多数参与者是已婚(181/ 196,92.4%)，男性(157/ 196,80.1%)，汉族(184/ 196,93.9%)，居住在中国城市(161/ 196,82.1%)。参与者平均年龄61岁，一半退休(103/ 191,53.9%)。超过一半的参与者(121/ 196,61.7%)至少开了5种药物。半数受访者的家庭年收入低于54,000元人民币(7950美元)。大多数参与者(186/192,96.9%)有医疗保险;近28%(41/147)的参与者的药物得到了完全覆盖，60%(89/147)的参与者得到了部分覆盖，11.6%(17/147)的参与者没有药物保险。大多数参与者(109/ 196,88%)在参与研究前已经使用微信超过一年，并且每天使用微信(152/ 188,80.9%);只有5.8%(11/188)在研究前从未使用过微信。实验组和对照组在手机读写能力方面没有差异。

药物不依从性评分( 图3)在实验组中持续下降。对照组的非依从性评分在前45天下降，但随后上升，并在90天接近基线水平(90天评分比基线低0.08)。实验组用药不依从评分的平均下降在60天大于对照组的平均下降(t₁₇₉= 2.04, P=.04)和90天(t₁₅₅= 3.48, P<措施)( 表2)．

HR下降( 图4)，但两组之间在60天和90天的下降差异均无统计学意义(t₁₄₈= -0.28, P=.78)或90天(t₁₄₅= 0.32, P=综合成绩)。SBP ( 图5)及DBP ( 图6)实验组在60天和90天降低，对照组升高。干预组和对照组之间的DBP变化在60天(t)均有统计学意义₁₆₀= 2.07, P=.04)和90天(t₁₆₄= 2.21, P= 03)。两组间收缩压变化在90天有统计学意义(t₁₆₅= 3.12, P=.002)，但在60天不显著(t₁₆₁= 1.92, P= 0。06)。

收缩压正常受试者的比例( 多媒体附件1)及DBP ( 多媒体附件2)在60天和90天与基线相比均有所增加，但两组之间在这些时间的差异无统计学意义( 多媒体)．与收缩压和舒张压不同，心率正常的受试者( 多媒体附件4)下降，但在60天内，两组间的差异均无统计学意义( P=.37)或90天( P= .41点)。

虽然实验组和对照组的基线特征没有显著差异，但HR和血压会受到体重的影响[ 45， 46]，性别[ 47， 48]、年龄[ 49];因此，在建模阶段将它们作为协变量纳入。在混合效应模型中控制基线体重、性别、年龄、教育程度、分组、时间和分组-时间相互作用的影响后，两组患者药物不依从性变动率差异有统计学意义( β=−.02点, P<措施)( 表3)．

收缩压变化率的差异( β=。08 P<.001)和DBP ( β=−. 05, P=.004)，差异也有统计学意义。然而，两组间心率变化率的差异无统计学意义( β= . 01 P= .74点)。在二分类二元结果的带logit链接的广义混合效应模型中，我们发现两组间收缩压正常参与者比例变化的差异具有统计学意义( β= . 01 P=.02)，但两组之间的差异在DBP正常( β= .006, P=.32)或正常HR ( β= .003, P= .60) ( 多媒体)．

这项研究的目的是评估基于手机的移动健康干预是否可以改善冠心病患者的药物依从性和相关健康结果(如血压和HR)，与对照组相比，对照组接受了为期2个月的普通教育材料。我们发现，我们的移动健康干预增加了药物依从性，并在改善冠心病患者的药物依从性方面有持久的效果，即使在60天后没有进行干预。我们还发现，移动健康干预通过降低收缩压和舒张压改善了健康结果，并且这种效果在干预后持续了30天。与收缩压和舒张压不同，我们的移动健康干预没有显著降低心率，尽管平均心率始终保持在正常范围内。在将收缩压、舒张压和心率分成二元变量后，我们发现干预组和对照组在基线、60天或90天收缩压、舒张压和心率正常的参与者比例之间没有显著差异。

连续结局的混合效应模型显示，在控制了组、时间、组间相互作用以及体重、性别、年龄和教育水平等影响HR和血压的基线变量后，两组之间药物不依从性、收缩压和舒张压变动率的差异具有统计学意义。同样，使用logit链接的广义混合效应模型用于二分类二元结果显示，在控制基线体重、性别、年龄、教育水平、群体、时间和群体-时间交互作用的影响后，我们的mHealth干预可以显著提高收缩压正常参与者的比例率。总之，这些关键发现表明，我们的移动健康干预可以显著提高冠心病患者的药物依从性和收缩压正常参与者的比例，以及较低的收缩压和舒张压。

在本研究中，参与者被定义为退出，如果(1)他们填写了基线调查，但在研究完成前的任何时间点删除了研究协调员的微信账户;或者(2)他们告诉研究协调员他们想退出研究。如果参与者填写了基线调查并保留了研究协调员的微信帐户，但没有填写后续调查，并且没有回应研究协调员的提醒和微信电话，则被定义为随访失败。这可能发生在研究过程中的任何时间点。在本研究中，9名参与者失访，6名参与者退出，合计占数据的7%。由于缺失数据量小，我们没有进行缺失数据的imputation。我们比较了退出或失去随访的参与者与完成研究的参与者之间的基线变量，发现这些组之间没有基线变量有显著差异( 多媒体附件6)．

在本研究中，冠心病患者的男女比例为4:1，这与我们在2017年进行的试点研究中的比例相同。男性参与者比例较高反映了中国男性冠心病患病率较高;中国男性更有可能从事危险行为，如吸烟和饮酒。 12］．根据美国心脏协会的报告，这一结果与美国男性在45岁至94岁年龄段的冠心病患病率高于女性的发现一致 心脏病和中风统计［ 50， 51］．

这项研究提供了关于移动医疗作为改善药物依从性工具的重要知识，但它有几个局限性。首先，所有参与者都是在一所主要的大学附属医院招募的;他们中的许多人是城市中年男性居民，因此不能代表中国总人口。其次，参与者自行报告收缩压、舒张压和心率等健康结果。因此，这些测量结果可能存在差异。第三，在这项研究中，一些参与者没有及时提供他们的健康结果数据。为了收集这些数据，一些参与者必须通过微信信息和电话提醒。这些信息和电话可能是影响参与者服药行为的协变量，但我们没有考虑它们的影响。最后，移动健康干预并不是自动化的，只持续了60天，这是一个相对较短的时间。为了在真实的临床环境中采用这种干预措施(有数千名患者)，并产生长期效果，将有必要使用自动化方法。 Finally, this study was unblinded. All participants, data collectors, and data analysts were aware of which treatment arms participants had been assigned to. To increase rigor and reduce bias, future large multisite studies should consider a double-blind design.

许多慢性疾病的治疗需要长期药物治疗。然而，找到有效的方法来改善药物依从性和其他健康行为以改善健康结果是一项持续的挑战。对于冠心病患者，心脏保护药物可防止有害凝块的扩大[ 52]，心血管症状，治疗效果差。然而，心脏保护药物依从性差被认为是一个公共卫生问题[ 18， 52］．由于治疗效果不佳，通常需要进行冠状动脉血管成形术和冠状动脉搭桥术等重大医疗干预，导致医疗成本增加。 20.］．手机在中国被广泛使用;97%的中国网民通过手机上网[ 30.］．这使得手机成为实施移动健康干预以提高服药依从性的理想平台。如果这种移动健康干预措施能够在现实世界的临床环境中推广使用，它将有三个有用的方面。首先，它能够克服地理障碍。这在中国尤其有用，因为中国大多数高质量的医疗保健提供者都居住在城市，而且大多数三级医院都位于城市地区[ 53， 54］．中国的医院分为三级体系:一级、二级和三级[ 55]，以三级为最高水平。为了寻求高质量的医疗服务，许多农村居民不得不前往城市地区寻找合格的医疗服务提供者。这一地理障碍限制了农村冠心病患者获得高质量医疗护理的机会，并可能影响他们一生的健康结果。我们的移动健康干预有可能增加冠心病患者通过手机获得高质量医疗护理的机会，而不需要他们前往医院。其次，这次移动健康干预的核心技术是基于app的移动消息，在中国应用广泛。因此，这种干预可能是一种具有成本效益的方法，可以提醒不同社会经济阶层和不同地理区域的人们服药。如果这种干预是自动化的，如果它能在药物依从性和血压方面产生哪怕是轻微的改善，那么可能会有人口层面的好处。考虑到中国的经济负担和冠心病的患病率，即使是微小的临床改善也可能产生巨大的影响。换句话说，这种移动医疗干预的成本效益比预计是正的。

虽然在中国进行了一些关于使用移动应用程序(如微信)改善血压和自我管理行为的研究[ 31- 34]，但没有一项研究是专门针对冠心病患者不坚持用药的问题而设计的。以前的干预措施也不是个体化的。例如，在广州进行的一项移动健康干预研究中，教育材料被发送给一组参与者，而不是个人[ 34］．此外，之前的研究还没有使用整合两个移动应用程序的移动健康干预。鉴于药物不依从是一个复杂的问题，涉及与患者、卫生保健提供者和卫生保健系统相关的多种因素[ 21)，整合不同功能的移动应用程序可能是一个有前途的方法。我们在这项研究中测试的移动健康干预措施可以被利用并适用于其他领域，如内分泌学、骨科和心理健康。最后，采用这一干预措施是开发即时医疗咨询和紧急医疗保健平台所不可或缺的。心血管疾病，如心脏病发作、心力衰竭、心律失常及心脏瓣膜问题[ 1是许多患者需要立即就医、咨询和指导的紧急情况。采用移动医疗干预是医院开发即时医疗服务在线工具的重要一步。

许多慢性疾病的治疗涉及长期药物治疗，但找到提高药物依从性和促进良好健康结果的有效方法是一项持续的挑战。在这项研究中，我们检查了一项移动健康干预措施，以提醒冠心病患者服用他们的心脏保护药物。我们的研究结果表明，进行移动健康干预以改善药物依从性和健康结果是可行的，包括收缩压和舒张压。总之，使用循证内容构建的移动健康干预措施有望帮助提高药物依从性和改善健康结果。