本研究的工作流程见 图1．首先，我们评估了数据集的质量，并确定了研究人群。然后，选择余弦指数来构建性别和年龄特定的多疾病网络。接下来，我们确定了中心疾病和爆发，并研究了它们在性别和年龄之间的差异。最后，我们将网络划分为社区，并评估其时间趋势。下面，我们将提供分析每个步骤的更多细节。

本研究已获四川省卫生信息中心伦理委员会批准。这些数据是匿名分析的，以维护住院患者数据的隐私。作为对以前收集的行政数据的研究，这项工作不受知情同意要求的限制。

在这项回顾性队列分析中，我们使用了四川省卫生信息中心提供的住院患者纵向临床数据的区域数据库。该区域数据库包括四川省534家二级医院和144家三级医院的匿名出院报告(hdr);因此，每个住院患者的纵向临床资料是可用的。每个HDR包含匿名身份、年龄、性别、居住地址、访问和出院日期、主要出院诊断和多达15个次要诊断的信息。所有疾病都根据ICD-10(国际疾病分类，第十版)的3位编码进行了详细说明。

入选标准包括在整个研究期间均为成都居民且存活的住院患者。2015 - 2019年共纳入520万人(约占成都市人口的31.5%)，920万hdr。由于我们对疾病(ICD-10: A00-R99)感兴趣，患者仅被标记为一般症状的住院治疗[ 24](共226,193例)。根据性别诊断[ 21， 24男性住院患者2329例，女性住院患者31例，因诊断与性别冲突而进一步剔除。最后，数据预处理的结果是总共880万人次的住院治疗，对应于所有年龄的约500万个体，并且样本足够大，可以估计年龄和性别特定的多病模式。

本次研究共纳入500万独立住院患者(约占成都市总人口的30.3%)，其中36.8%(共1,843,050名独立住院患者，约占成都市人口的11.2%)患有两种或两种以上慢性疾病( 图2)．在人口统计学上，180万独特的多病住院患者包括所有年龄的住院患者，其中女性所占比例较高(52.1%)。一般来说，除了70-79岁年龄组外，男性与女性相比，在统计学上有更高的多病百分比(如图所示) 多媒体附件2)．此外，中年(30-34岁和45-64岁)和老年(80岁以上)年龄组的男性慢性病患病率高于女性。

表型多病网络分析确定了网络的整体结构，并发现了具有更密切共发性的慢性疾病( 图3)．用于衡量疾病共发的RR和Pearson相关系数并非完全相互独立( 图3A)。因此，用SCI来衡量共病的强度，并通过评估Pearson相关系数与SCI的关系来确定SCI的截断值( 图3B).边数按节点(度( k)分布)呈现指数衰减( 图3C).男性和女性的多病网络都是无标度的，因为分布遵循幂律(Kolmogorov-Smirnov检验， P=。18in the male network and P=。09in the female network). The number of nodes and edges for the multimorbidity networks across age strata and by sex ranged from 22 to 74 and 18 to 579, respectively ( 图3D和3E)。对于年龄在30岁以上的患者，我们发现的边缘数量在男性多病网络中更为显著。在年龄较低的群体中，边缘的数量变得更少，但发现了更强的疾病联系( 图3F)。 表1列出每个网络的拓扑属性。一般来说，除<7岁的女性外，年轻年龄组(≤40岁)的多病网络较少。女性多病网络的最大直径和平均路径长度分别为10和4，大于男性多病网络的最大直径和平均路径长度(分别为8和2.8)。中年(30-54岁)男性多病网络的平均亲密中心性显著高于女性(Wilcoxon检验，两者均为阳性) P< . 05)。

女性和男性多病网络可视化 图4分别是A和4B。根据共病频率和共病强度，前20对共病共涉及13种疾病，其中11种疾病(E11、E78、I10、I11、I25、I27、I50、I63、I67、I70、J44)为男女常见病，2种疾病为性别特异性疾病(男性前列腺增生[N40]，女性颈椎病[M47])。共病对最多的是原发性高血压(I10)合并脑梗死(I63)，发病男性年龄大于30岁，女性年龄大于40岁。值得注意的是，有少数疾病对表现出很强的共病优势，但只发生在一个典型的年龄组，例如先天性畸形共存于7岁以下儿童。基于PageRank算法，在女性和男性多病网络中，分别确定了23和26种慢性疾病为中心疾病。在这些疾病中，有14种慢性疾病是男性和女性都常见的，包括不同年龄的危重疾病，如心力衰竭(I50)、原发性高血压(I10)、糖蛋白代谢障碍(E77)和脂蛋白代谢障碍(E78) ( 图4C).有趣的是，在7-14岁和25-29岁女性中，抑郁发作(F32)和其他焦虑障碍(F41)分别是中心疾病。在多病网络中，共有26种独特的疾病是枢纽，其中19种枢纽是男性和女性共同的，1种枢纽是女性特异性的(50-59岁的颈椎病)，6种枢纽是男性特异性的( 图4D).此外，对于每个连续年龄组至少有2度跳跃≥6的突发，跨年龄组的连通性轨迹表现在 图4E和4F。爆裂结节共7例，男女均有，其中原发性高血压(I10)首发于30 ~ 34岁男性。在4个男性特异性爆发节点中，跳跃最早的是糖蛋白代谢紊乱(E77)，发生在25-29岁。值得注意的是，有9种疾病不仅被归类为中心疾病，而且还被归类为中心疾病和爆发疾病。其中5例男女均见，分别为原发性高血压(I10)、慢性缺血性心脏病(I25)、脑梗死(I63)、其他脑血管疾病(I67)、动脉粥样硬化(I70)。因此，某些疾病既是增加网络复杂性的爆发，又是对网络产生“全系统”影响的枢纽，其中一些疾病是在网络中发挥最重要作用的中心疾病。

通过分析每种疾病的连通性轨迹来评估随年龄变化的疾病进展( 图5)．除最年轻年龄组(≤14岁)外，男性的连通性较高。相比之下，女性的斜率更陡，特别是那些55岁以上的女性。男性和女性中心疾病的连通性高于非中心疾病，35岁以上男性和女性中心疾病与非中心疾病的连通性差异随年龄增大而增大。枢纽区也出现了类似的模式，但其连通性差异在较年轻时比在中心疾病中更明显，这与网络拓扑结构一致。随后，在初始度跳跃≥6度后(男性大于35岁，女性大于40岁)，男性和女性的爆发具有更高的连通性。

群落结构随时间变化不大，而群落根随时间趋于稳定( 图6)．随着时间的推移，社区中慢性疾病的数量不断增加，男性和女性都是如此，而新进入的人并没有取代社区的根源。以群落疾病为例，其中以糖蛋白代谢障碍(E77)或其他再生障碍性贫血(D61)为根源的疾病在女性群落中从8例增加到23例，在男性群落中从13例增加到25例。此外，男性和女性共同的社区被定义为在社区内具有相同的根源，其中许多疾病是两性群体共同的，很少有疾病是性别特有的。例如，在以慢性肾功能衰竭(N18)为根源的群体中，女性群体和男性群体都包括同样的疾病，如继发性高血压(I15)、慢性肾病综合征(N03)、肾病综合征(N04)、肾小管功能受损引起的疾病(N25)，而男性群体还包括维生素D缺乏(E55)，女性群体还包括痛风(M10)和系统性红斑狼疮(M32)。心理健康障碍的聚类，包括抑郁发作(F32)、其他焦虑障碍(F41)和躯体形式障碍(F45)，因性别而异。例如，男性群体只包括精神健康障碍，而女性群体包括精神健康障碍和各种身体疾病。在性别特异性疾病方面，女性特异性疾病以女性不育症(N97)或子宫内膜异位症(N80)为根源，以单独的群体为主。男性特异性疾病中，前列腺增生(N40)始终一致，其特征向量中心性甚至高于动脉粥样硬化、心力衰竭或脑梗死。

我们在成都市各年龄段的多病住院患者(约占成都市人口的11.2%)中构建了多病网络，建立了来自中国西南地区1650万人口的特大城市普通住院人群慢性病之间的联系。多病影响所有年龄段的人群，其复杂的相互作用在男性和≥40岁的住院患者中更为强烈。值得注意的是，在女性多病网络中，精神健康障碍与各种精神和身体疾病(如代谢疾病、心血管疾病、神经退行性疾病)共存，其中7-79岁的14个年龄组中发现抑郁发作与其他焦虑障碍并存。此外，还发现了疾病连通性的飞跃，中心疾病和高度相互联系的社区。据我们所知，这是发展中国家第一个应用区域医院出院记录而不是自我报告的调查数据来概述多病患病率、获得多病模式并评估性别和年龄差异的区域性研究。我们的研究结果表明，将基于网络的算法应用于日常收集的卫生保健数据可能提供一种更好地筛选和识别慢性疾病之间复杂相互作用的方法。

多病影响所有年龄段的人，甚至包括住院儿童(≤14岁)，其中5%的儿童至少有两种慢性疾病。这些发现与先前基于普通人群的研究报告一致，因为患病率因年龄范围、性别、种族、社会经济地位以及生活方式、文化和寻求健康的行为而不同[ 6， 13， 37- 39］．我们的研究结果显示，2015-2019年期间，居住在成都的住院患者中有36.8%患有至少两种慢性病，低于荷兰(多病患病率为57%)[ 39]，西班牙(多病患病率为43.2%)[ 40]，以及加拿大(多病患病率为53.3%)[ 6]，但高于英国(多病患病率为19%)[ 14]，苏格兰(多病患病率为31.1%)[ 41]，新加坡(多病患病率为26.2%)[ 42]，意大利(多病患病率为15.3%)[ 43]，以及丹麦(多病患病率为21.6%)[ 44］．一项范围综述发现，在使用大数据集的研究中，一般人群中多病患病率的范围很广，从15.3%到68.4% [ 45］．由于对慢性疾病和多病的测量不一致，报告的多病患病率仍有很大差异[ 45， 46］．此外，一项使用北京索赔数据的研究报告称，中年人(45-59岁)和老年人(≥60岁)的多病患病率分别为51.6%和81.3% [ 47]，均高于本研究的41.7%和75.2%。一种解释可能与差异研究设计有关，因为北京的研究同时使用门诊和住院临床诊断来测量多病。然而，在北京的这项研究只使用了13种最常被提及的疾病来衡量多病性，而且研究人群仅限于在职人员，这将限制其对一般人群的泛化。因此，基于区域数据库估计多种疾病的患病率对于卫生保健策略的设计至关重要。据我们所知，这是发展中国家首次使用区域医院出院记录而不是自我报告的调查数据来概述多病患病率的区域研究。多病的患病率随着年龄的增长而增加，这与以往流行病学研究的结果一致，即多病的患病率可能会增加，至少在一定程度上是由于人口老龄化[ 5， 6， 8， 41］．

我们确定了按年龄和性别划分的住院患者群体的多病模式，这与发达国家或地区以往的研究具有可比性[ 6， 16， 20.， 21］．例如，Ioakeim-Skoufa等[ 16发现呼吸系统疾病与循环系统疾病有关，抑郁和焦虑与慢性肌肉骨骼疾病有关。在我们的研究中，我们确定了最常见和最强的共病对，如循环系统疾病与内分泌疾病、肌肉骨骼系统疾病和呼吸系统疾病的关联，这些疾病的共发频率比预期的随机几率要高。我们的数据集包括所有年龄段的住院治疗，因此包含了有关年龄和性别群体中常见和特定疾病的信息。例如，我们确定了一些在一生中发生的疾病对(例如，心力衰竭伴心脏病并发症和脂蛋白代谢障碍伴糖尿病)，以及一些共病强度较强但仅发生在典型年龄组的疾病对(例如，先天性畸形伴小于7岁的儿童)。从直觉上看，如果一个人的恢复力或脆弱性发生了改变，或者他们有共同的影响模式，那么慢性病就会在一个人身上同时发生[ 48- 50］．因此，正如之前评估抑郁症患者疾病轨迹的研究一样[ 51]和2型糖尿病[ 52]，以及一般市民[ 24]，收集足够时期(如上述研究一般为10年以上)的hdr的区域数据库将支持进一步研究，以探索复杂相关性之间的潜在因果方向。根据以往的研究[ 21， 53]，我们发现在不同性别群体中，精神障碍与身体疾病的相关性存在差异，通常女性的相关性比男性更强。心理健康多重疾病中的这种性别差异可能与男性和女性患者寻求治疗行为的差异有关，正如之前一项关于社会因素如何阻止男性寻求心理健康治疗的研究所表明的那样[ 54］．我们的研究结果支持了针对抑郁症或焦虑症患者的跨学科和多学科治疗策略的发展[ 53， 55， 56]，因为他们经常患有身体疾病，如代谢障碍、阿尔茨海默病、癫痫、高血压、慢性缺血性心脏病、心力衰竭、脑梗死、动脉粥样硬化、胃食管反流病、褥疮、颈椎病等。数据驱动的疾病共存的发现可能有助于产生共存疾病的潜在假设(例如，共享相同的基因，具有共同的风险因素，并显示一致的时间进展趋势[ 57， 58])，以及他们在年龄和性别上的差异(如生理、荷尔蒙、甚至基因上的性别差异)[ 59， 60]和疾病随年龄的进展[ 24])。此外，数据驱动下发现疾病同时发生，特别是基于拥有高质量卫生保健数据库的完整人群，可能会对疾病管理产生影响[ 50］．

我们在多病住院患者中发现终身共病对，例如，≥15岁的男性和女性均伴有糖尿病(E11)的脂蛋白代谢障碍(E78)，≥15岁的女性伴有心脏病并发症(I51)的心力衰竭(I50)，以及7-79岁女性伴有其他焦虑障碍(F41)的抑郁发作(F32)。先天性畸形，通常是生命中最早被诊断的疾病(即产前或围产期)，在我们的研究中，多病女孩(<7岁)的患病率高于男孩(<7岁)，特别是循环系统的先天性畸形(包括先天性心脏间隔畸形，Q21;先天性肺动脉和三尖瓣畸形，Q22;主动脉和二尖瓣先天性畸形，Q23;其他先天性心脏畸形，Q24;和先天性大动脉畸形，Q25)。女童的先天性心脏病患病率高于男童[ 61]，而先天性心脏病的治疗或进展可能导致心脏病和心力衰竭的并发症[ 62， 63]，这可能支持我们研究中的发现，即心力衰竭并发心脏病的女性比男性更早。在男性中，最早出现连通性飞跃的慢性疾病开始于25-29岁，比女性早约15年。这些发现表明需要适当处理青年或中年患者的多重疾病[ 2， 64］．应注意并采取措施防止此类人群进入多病范畴，特别是脂蛋白代谢障碍、糖尿病、高血压、心力衰竭、颈椎病、慢性肾衰竭、肝纤维化和肝硬化、痛风等。此外，在更广泛的年龄范围内，需要适当的指导方针和灵活的护理管理支持系统。

在每个多病网络中，我们确定了在网络中发挥最重要作用的中心疾病(例如，有大量共病，从而增加网络规模，有相对较少的共病，但表现出更强的共病优势，并发挥连接作用，将那些不相关的疾病连接起来)。在生物医学场景中，中心疾病可以解释为更有可能出现在多病患者或导致多病的疾病。因此，共同的致病基因和分子过程或信号通路可能在中心疾病及其邻近疾病中共享[ 27， 65］．我们发现在几乎所有年龄组中，循环系统疾病和代谢性疾病是最重要的疾病;因此，对已确定的中心疾病进行临床研究可能有助于改善预防策略和保健政策[ 2］．值得注意的是，年轻女性更应该关注2种心理健康障碍，抑郁发作和其他焦虑障碍，这显著增加了她们的多病网络规模。对中心疾病的观察可能对卫生保健预防的设计具有重要意义，例如针对特定因素的测量可能有益于许多相关疾病。

此外，我们观察到，随着时间的推移，一些社区保持稳定，而另一些社区由于发生更多疾病而变得更加广泛。很少有研究观察到网络或社区的时间趋势[ 23， 37］．Jiang等人发现网络结构、连通性和模块结构随时间而变化[ 23］．van Oostrom等人的研究[ 66]的统计数据显示，2004年至2011年期间，全科医生注册的慢性病患病率由34.9%上升至41.8%，而人口老龄化只能部分解释这一增长。在我们的研究中，男性多病网络中的精神健康障碍社区包括抑郁发作、其他焦虑障碍和躯体形式障碍，这些疾病似乎与身体疾病无关，而涉及女性的社区还包括各种身体疾病，如脂蛋白代谢障碍和其他血脂障碍(E78)、原发性高血压(I10)、高血压性心脏病(I11)、脑梗死(I63)、动脉粥样硬化(I70)、胃食管反流病(K21)和颈椎病(M47)。心理健康障碍在性别上的聚类差异可能与男性心理健康障碍的漏诊率较高有关[ 67，并为男性和女性在诊断和治疗方面的差异策略提供了证据。例如，当两种疾病在发病机制上不一致时(例如抑郁症与女性脑血管疾病同时发生)，它们可能需要单独的费时治疗计划[ 56， 68- 70］．此外，在社区内，从发病机制来看，既包括了和谐的疾病，也包括了不和谐的疾病(例如，以动脉粥样硬化为根源的女性社区，包括糖尿病、高血压、脑血管疾病、精神健康障碍和颈椎病)，这可能导致管理需求和治疗策略非常不同[ 56， 68- 71］．社区可以描述慢性病之间的相互联系，同一社区内慢性病之间的联系更为紧密。在进一步的研究中，将有兴趣检查这些相互联系的方向或探索其优先管理的共同风险因素。

本研究的主要优势可以概括为以下几点。首先，这是发展中国家基于大规模数据集(880万份出院记录)的第一个区域研究，以检查多病模式和趋势，以及它们在年龄和性别之间的差异。此外，应用基于网络的方法从常规收集的医院出院记录中提取概念见解。这种方法的使用可以扩展到其他卫生保健数据集。最后，在区域一级使用常规收集的行政数据是有利的，因为数据分布均匀，没有偏见，这为确定临床罕见疾病的共同发生提供了机会。

本研究有一定的局限性。首先，本研究的主要局限性是无法获得个人层面的社会经济地位、生活方式和临床变量。这些因素将在理解多种疾病模式之间的差异方面发挥重要作用[ 23］．这种限制在使用常规收集的卫生保健数据集的研究中很常见。其次，所使用的数据集不包含仅寻求门诊治疗的门诊患者的信息。因此，在发展中国家住院人口的背景下解释我们的发现是至关重要的。第三，我们排除了在研究期间死亡的个体，以获得更同质的研究人群，这可能低估了具有高死亡率的疾病。然而，之前的一项研究表明，这种排除标准对结果没有显著影响[ 37］．

在本文中，我们对880万份出院记录进行了基于网络的分析，并确定了多病模式的年龄和性别差异以及多病随时间的演变。这项纵向研究提供了来自发展中国家的第一个证据，证明多病影响所有年龄段的人，其复杂的相互作用在男性和≥40岁的住院患者中更为强烈。与男性相比，女性精神健康障碍与更多的精神和身体疾病共病。本研究中发现的终生共病对、疾病连通性飞跃、中心疾病、高度相互关联的社区以及年龄和性别特异性共病模式可能为加强多病患者的综合管理提供建议。同时，在我们的研究中应用的基于网络的方法可以在人口水平上调查所有的多疾病联系，这可以在其他环境下的卫生保健数据集中使用。