在行为干预试验中，大量的工作通常花费在招募和收集参与者的数据上。向参与者提供干预措施往往会产生额外费用，需要在有限的预算中加以考虑。这些努力和成本需要与研究目标相平衡，因为增加参与者的数量会减少效果评估的不确定性。因此，毫不奇怪，在试验计划过程中，样本量的考虑受到了认真的关注，夹杂着绝望、怀疑，尤其是希望的感觉。

错误地相信零假设检验在其他不确定的情况下提供确定性的影响[ 1]，通过功率计算来确定样本量已经成为研究方案以及伦理审批和拨款申请的主要内容。将假阴性和假阳性(权力和重要性)的风险固定在广泛采用的比率上，进行权力计算的研究人员倾向于关注他们希望检测的影响的大小，作为决定样本量的变量。然而，干预措施的效果是不确定的，这正是为什么首先要进行试验的原因，因此在实践中不可能先验地确定效果的大小。有时发生的情况是，研究人员担心招募不足，没有足够的能力来检测统计上显著的影响，选择他们不想错过的最小效应大小[ 2， 3.］.如果效应量大于这个最小效应量，这将导致招募、干预和从参与者收集数据的不必要的成本和努力。其他时候，效应量被假定为不合理的大，以减少所需的样本量，并使伦理和拨款委员会相信试验是可行的[ 2］.这导致招募不足，导致零假设没有被拒绝，而且经常被误解为没有效果的证据，尽管两组之间存在可观察到的差异[ 4， 5］.

过多或过少招募参与者既昂贵又不道德。 3.］.它导致更多不必要的参与者受到研究程序的不必要影响[ 6]，可能有害或无效的干预措施和控制条件[ 7- 9]，或者当招募更多的参与者可以提供更少的不确定证据时，结束一项发现不明确的试验[ 10］.一种解决方案是完全放弃先验的固定样本量，让在试验期间收集的数据决定何时应该结束招募。贝叶斯序列设计就是这种方法的例子[ 11- 13]，在那里，数据会被不断分析，并在整个试用期间做出是否应该结束招聘的决定。

本研究的目的是证明，如果使用贝叶斯序列设计，而不是遵循基于先验功率计算的传统固定样本量，最近完成的数字酒精干预试验将如何发挥作用。我们将表明，参与者被过度过度招募，导致成本和努力浪费，而证据已经在手。

要理解贝叶斯序列设计，至少需要对贝叶斯统计有一个大致的了解。在贝叶斯范式中，人们感兴趣的是估计 后验概率分布的参数。在试验中，最受关注的参数是代表干预效果的参数。后验概率分布告诉我们不同参数估计值之间的相对概率。例如，在戒烟干预的试验中，我们可以报告成功戒烟的比值比(OR)大于1，大于1.5，或介于0.9和1.1之间的概率，等等。作为一个具体的例子， 图1显示了在一项对高中生进行数字戒烟干预的试验中估计的OR的两个后验概率分布[ 14- 16］.的后验分布 图1向我们表明，干预对基线后3个月延长戒烟8周的影响(左图)约为1.2,73.8%的后验概率分布高于1的OR，这使得干预对该结果测量的有效性存在一些不确定性。正确的情节 图1结果表明，戒烟4周点流行率的OR约为1.8,98.4%的后验概率分布高于OR 1，这有力地表明，在这一结果测量方面，组间存在差异。

后验概率分布是通过将收集到的数据所提供的信息与所谓的 先验概率分布-简称为the 之前．先验表示我们在收集数据之前对参数的信念(即，在试验中，先验表示我们在试验开始之前对效果的信念)。先验可以用来通过将先验集中在零值周围来对效果采取怀疑态度，或者通过将先验集中在以前试验中估计的效应量周围来合并以前研究的发现。当数据稀缺时，先验对后验分布的影响较大，但随着数据的增加，先验对后验分布的影响逐渐消失。当使用怀疑先验时，这意味着当数据稀缺时，效果估计被拉向零，这是确保使用小样本量不会过早得出效果结论的有力方法。

为了说明这一点， 图2显示了三个先验分布。在 图2A，表示均值为2 (SD 1)的正态分布形式的先验分布。这个先验表示，在我们看到任何数据之前，我们相信正在研究的干预措施的影响最有可能在2左右，但我们也不确定，这是由分布的宽度编码的。在 图2B，显示了均值为0 (SD 1)的正态分布形式的先验分布。这个先验表明，在我们看到任何数据之前，我们认为干预的效果最有可能在0左右(即采取怀疑态度);同样，我们通过分布的宽度来编码这个假设中的不确定性。最后,在 图2C的先验分布为正态分布，以0为中心，但SD为0.1，因此比中的正态分布窄得多 图2一个和 图2B.这个先验编码了一种强烈的信念，认为效果接近于0。在所有情况下，当数据点较少时，先验对最终后验概率分布的影响最强;因此，当样本量增加时，数据比先验更有说服力，我们的先验信念将被数据所取代。

采用贝叶斯序列设计的试验不是以固定的样本量为目标，而是旨在招募足够的参与者，使效应估计的后验分布相对于研究目标具有信息性。例如，在戒烟干预的试验中，我们主要关注的是戒烟的OR，我们可能会决定我们想要显示OR大于1的后验概率至少为89%(或我们发现相对于研究背景足够的任何其他概率)。因此，我们收集数据并不断分析它，直到我们已经减少了足够的不确定性，以便我们可以显示OR大于1，至少有89%的概率。然而，没有必要只有一个目标;更确切地说，当干预似乎无效，继续试验是徒劳的时候，通常包括至少一个额外的目标是合理的。这方面的一个例子是，如果后验概率至少为92%，OR大于0.9且小于1.1(即接近零值)。目标，通常被称为 标准，用形式符号简洁地表示。因此，对于上述的戒烟干预试验例子，目标标准可以如下:

需要注意的是，标准的定义应与研究目标、评估标准的环境以及其潜在的益处和危害相关。如果评估外科手术的效果，也许89%的效果概率应该更接近98%的可能性，而伤害的可能性可能应该修改到75%。

为了证明与固定样本量相比，使用贝叶斯顺序设计如何进行试验，我们重新审视了一项数字酒精干预的随机试验[ 17， 18］.干预的效果是通过两组平行组试验来估计的，其中一组接受干预4个月，而另一组接受有关酒精和健康的信息，旨在激励他们少喝酒，并在试验结束后接受干预。该试验在ISRCTN注册中心(48317451)前瞻性注册。

该试验于2018年11月6日获得了瑞典Linköping地区伦理委员会的伦理批准(DNR 2018/417-31)。

在本教程中，我们将只简要概述试验程序;试验的完整描述见研究方案[ 18］.目标人群是在互联网上寻求帮助以减少饮酒量的瑞典语成年人。根据瑞典的指导方针，个人必须年满18岁，可以使用手机，并被归类为危险饮酒者。对研究表现出兴趣并给予知情同意的参与者被要求回答一份基线问卷(也评估了资格)，随后被随机分组。参与者在分配后并不是盲目的，因为他们知道他们是否立即获得了数字干预。

数字干预的核心要素是每周日下午发送给参与者的短信。这条短信包括一个自我监控当前饮酒量的提示，并附有一个网络工具的超链接。那些决定点击链接的人被要求报告他们最近的饮酒情况，然后获得个性化的支持。有关干预措施的更多资料可参阅研究方案[ 18］.

被分配到对照组的参与者被告知，他们将收到旨在激励他们更多地考虑减少饮酒量的信息，4个月后，他们将收到通过手机发送的额外支持。对照组的参与者也收到一条短信，上面有关于饮酒的短期和长期影响的基本健康信息，还包括一个关于酒精信息的网站链接。

试验有两个主要结果，如下:

在随机化2个月和4个月后，通过向参与者发送带有调查问卷超链接的短信来评估结果。如果对提醒没有回应，参与者被要求收集回应。

所需的样本量是用蒙特卡罗模拟确定的。模拟的完整描述载于研究方案[ 18];因此，为了简洁起见，我们将本教程中的描述限制在最相关的部分。我们认为，考虑到干预的非指导性质和环境，如果干预组在4个月的随访中每周摄入的酒精量比对照组少15%，那么所研究的干预类型的最小相关影响将是。我们的目标是在0.05显著性阈值下的预期功率为80%。根据我们之前在瑞典对数字干预的研究，我们预计流失率在5%到25%之间。模拟表明，预期样本量为2126人(四分位数范围为2031-2198)。

参与者是在6个月的时间里被招募的。在每个周期之间，我们检查是否达到了计划的样本量。在2019年4月25日至2020年11月26日期间，我们随机选择了2129名参与者。这相当于大约19个月的招聘时间，其中留出了1个月的初始宽限期来优化广告投放算法的表现。

抛开2129名参与者所需的样本量不谈，如果我们在只收集了15名参与者的数据后就停止了试验，我们基于零假设的分析会是什么样子?100或200名参与者之后呢?在 图3，给出了两对图，显示了我们在4个月随访中给予一定数量的应答者的HED和TWC的分析。看着 图3，我们可以在最上面一行的图中看到发病率比(IRR)和95% CI。分析显示，从最初的几个应答者中，IRR已经小于1(即干预组的饮酒量比对照组少)。在最下面一行，是 P可以看出，该值在开始时波动很大，多次越过统计显著性线，并在大约200名响应者时稳定在0.05线以下。在200名应答者之后，IRR估计(最上面一行)继续有所变化，但保持在接近0.75的IRR附近。在我们对试验的主要分析中[ 17]，其中包括完整的样本量，我们得出TWC的IRR为0.77(95%相容区间0.69-0.86)，HED的IRR为0.71(95%相容区间0.63-0.79)——如果我们在收集了大约250名参与者(即计划样本量的12%)的数据后停止招募，这些发现已经在手边。

如果我们决定不使用固定的样本量，而是采用贝叶斯顺序设计，我们就会放弃功率计算，而是定义招聘何时结束的目标标准。这些标准可能如下:

有效性标准认为，如果干预组饮酒量少于对照组的概率大于97.5%，则应停止招募;它还说，估计的内部收益率小于0.87的概率应该大于50%。IRR为0.87，与我们的固定样本量功率计算假设相比较，即干预组的酒精消耗量比对照组少15%。无效目标标准说，如果估计的内部收益率在0.87到1.15之间的可能性超过97.5%，即在考虑到环境的影响大小太小而不重要的效应大小范围内，我们将停止招募。

和零假设分析一样 图3，我们可以绘制出目标标准随着时间的推移，看看在给定参与者数量的情况下它们会是什么样子。由于这些是贝叶斯分析，我们必须在进行推理之前确定系数的先验。在我们的演示中，我们比较了标准正态先验(即均值为0 (SD 1)的正态分布)与更保守的正态先验(均值为0 (SD 0.1))的使用 图2B和 图2C。

图4显示了HED评估的目标标准超过了应答者的数量。在左上角的图中，我们使用标准正态先验(即SD = 1)看到了IRR后验分布的中位数。分析表明，估计的效果是在干预组在试验早期就比对照组摄入更少的酒精的方向。在左下角的图中 图4，有效性标准用蓝线和绿线表示，无效标准用红线表示。如图所示，在大约225名参与者之后，标准得到满足，试验可能已经结束，有证据表明干预产生了较低的HED。然而，仔细观察左下角的图表表明，在175名参与者之后也可以得出同样的结论，因为这些标准都得到了短暂的满足。一般来说，我们希望避免在小样本量的情况下得出结论，从图中可以看出，研究结果在早期并不稳定。当数据稀缺时，我们可以通过使用先验对怀疑进行编码来避免断言。在右边的两幅图中 图4，提出了相同的分析，但采用SD为0.1的正态先验分布。从右上方的图中可以看出，在试验开始时，效果估计强烈地倾向于IRR=1，而在右下方的图中，两个效果标准都低于各自的目标线。直到大约300名参与者之后，标准才确定下来，并显示出强有力的证据表明干预对酒精消费有积极影响。这 收缩在数据稀缺的情况下，Of估计在防止虚假发现方面起着至关重要的作用。

在 图5，绘制了TWC的IRR估计和效果准则。在左图中，我们可以看到，在15-20名参与者后，有效性标准已经高于各自的线(97.5%和50%)，然后开始动摇，直到在大约300名参与者后稳定下来。无效标准从来没有接近过97.5%的界限。尽管在数学上是正确的，但大多数研究人员应该对仅在15-20名参与者之后就宣称有效感到不安 图4正确地表明了这一点。同样，在先验中编码的怀疑主义可能会有所帮助，正如我们可以在右边的图中看到的那样 图5，早期的效力主张受到保护。然而，仔细检查右边的 图5还要揭示，在300名参与者的数据可用之前，有许多情况下，两个有效性标准都得到了满足，但后来又低于目标线。甚至更多的怀疑可能会阻止这些早期的发现;然而，在研究证据的发展过程中，研究人员的良好判断可能更有效。