这项回顾性观察性研究利用了IBM的MarketScan商业索赔数据库中的未识别数据。这些数据与MGB EHR的数据进行了比较和验证。在2020年2月1日至2020年9月30日期间被诊断为COVID-19的成年患者纳入了这项研究。患者人口统计包括年龄、性别、种族(仅EHR数据库)和地理位置。我们关注以下共病:高血压、糖尿病、癌症、呼吸系统疾病(哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张和慢性阻塞性肺病)、心脏病(冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌病、心房颤动和缺血性心脏病)、脑血管疾病(中风和脑血管疾病)、肝病、肾脏疾病、血栓形成史、艾滋病毒、怀孕、睡眠呼吸暂停、吸烟，和肥胖。干预措施包括静脉-静脉体外膜氧合(ECMO)、机械通气、体外氧使用和药物治疗。血栓性并发症以ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非STEMI型心肌梗死、肺栓塞、脑梗死、动脉栓塞和血栓形成、其他静脉栓塞和血栓形成、短暂性缺血发作及相关综合征、其他急性缺血性心脏病、其他脑血管疾病为主。

本研究纳入了2020年2月1日至2020年9月30日期间确诊为COVID-19诊断(国际疾病分类，第十版[1CD-10]诊断代码U071, B342, Z8616, J1282, B9729)的患者。研究结果为2020年2月1日至2020年9月30日期间的血栓诊断(ICD-10诊断代码I21、I24、I26、I63、I74、I82、Z8671、M622和G45)。

我们对2020年2月1日至2020年9月30日的IBM MarketScan商业数据库和医疗保险补充数据库进行了回顾性分析，以确定患者。这表示在IBM MarketScan Treatment Pathways(一个覆盖在MarketScan Research数据库上的基于云的分析接口)中进行分析时最新可用的数据。MarketScan是美国最大的未识别纵向患者健康数据库之一，其中包括超过3900万个人的信息，包括在职员工及其家属、提前退休人员和综合预算协调法案(COBRA)的延续者，由代表所有50个州的约40个雇主赞助的健康计划投保。在2020年2月1日至2020年9月30日期间，共有259,470名患者在某个时间点接受了COVID-19诊断。其中，153,137名患者在确诊COVID-19之前连续入组2年，并被纳入研究。

作为一个保险索赔数据库，MarketScan包含了来自患者旅程中多个供应商的信息，覆盖范围更广。保险理赔数据提供处方是否被配药的信息，而EHR数据只说明是否被配药。MarketScan可以有效地补充电子病历数据，通过提供患者在整个医疗保健系统中相互作用的极其广泛的视图，并提供对大型和多样化样本的访问。

应该注意的是，由于健康保险覆盖范围的变化，少数个人可能会出现在MarketScan数据集中或出现在数据集中。因此，在使用MarketScan(或任何其他索赔数据集)进行这些分析时，样本仅限于在观察期间连续入组的患者。

我们从MGB患者记录数据库研究患者数据注册中心(RPDR)收集了患者数据，RPDR是一个集中的临床数据注册中心。数据仓库包括650万名患者和22亿行临床数据，作为来自各个医院系统的住院和门诊患者的中央临床数据注册中心，以支持临床研究。

RPDR查询工具允许使用给定的特征集搜索医院的患者数量。我们搜索了2020年2月1日至2020年9月30日期间该医院的患者。使用ICD-10医疗代码对患者进行特征描述，并结合代码来识别COVID-19患者的血栓形成和潜在的相关共病。从2020年2月1日到2020年9月30日，共有31364名患者被诊断为COVID-19，并被纳入研究。

描述性统计被总结为分类数据的频率和百分比。使用一个简单的(或未调整的)逻辑回归模型来评估人口统计学和临床因素与表型之间的关联强度。人口学和临床因素包括人口学、共病和干预措施。在本研究中，表型被定义为一个二分变量，我们关注血栓性并发症的诊断(即伴有或不伴有血栓性并发症)。

结果由比值比(OR)，对应的95% CI和 P价值。所有测试均为双侧，显著性水平设置为 P=措施。所有统计分析均采用现代应用统计学with S (MASS)统计软件库7.3.54版本[ 29] in R, version 4.1.0 [ 30.］．

在研究期间，索赔数据中有153,137名COVID-19患者，其中44.8%为男性。EHR数据中有31364名COVID-19患者，其中43.9%为男性。年龄分布如图所示 图1．

COVID-19患者共病分布显示在 图2．

我们遇到了两种类型的缺失数据。第一种情况是数据集中至少缺少一个变量。鉴于这种漏失率较低(任何个别变量均<2.5%)，认为没有必要进行归因[ 28， 31］．另一种是在一个数据集中丢失了一类数据。有三个这样的案例:种族和实验室数据在EHR数据集中，但不在索赔数据集中，而地区数据在索赔数据集中，但不在EHR数据集中(EHR数据集中包括大多数来自美国东北部地区的患者)。我们对三种情况下的一个数据集进行了分析，并理解它们不会相互验证。

这项研究得到了MGB机构审查委员会的批准(IRB协议#2021P001133)。

我们进行了一项分析，以确定与COVID-19诊断患者的血栓并发症相关的临床和人口统计学因素。从IBM MarketScan查询的数据存储为CSV文件。分析从CSV文件中读取，并基于预定义的假设 P值阈值(<.001)，然后使用从RPDR数据库查询的数据进行验证。

为了比较年轻和老年人群之间的血栓并发症，我们将COVID-19患者分为两个年龄组:60岁以下的患者和60岁及以上的患者。 表1列出了伴有和不伴有血栓性并发症的COVID-19患者的频率(即计数) P值、OR和索赔数据库中的95% CI。中列出了来自ehr兼容数据库的相应数据 表2．如所示，年龄和血栓并发症显著相关。此外，60岁及以上的患者发生血栓并发症的几率要高得多。尽管两组数据中的患者来自不同的地理区域和背景，但两组数据的结果是一致的。这为研究结果提供了更多的信心，并显示了两组数据如何相互丰富。

如 图3我们还观察到血栓性并发症的OR随着年龄的增长而持续增加(除了80-89岁年龄组和90岁及以上年龄组的几率相似)，与 P<措施。

在两组数据中，男性与女性相比，血栓并发症的几率更高( 表3而且 4)．与年龄相似，结果表明两组数据具有一致性，相互丰富。这一结果与之前的文献一致[ 32］．

我们检查了血栓并发症与先前存在的疾病(如高血压、糖尿病、癌症、呼吸系统疾病、心脏病、脑血管疾病、肝病、怀孕、艾滋病毒、血栓形成史、睡眠呼吸暂停、吸烟和肥胖)之间的关系。在两组数据中，所有共患病均与血栓形成显著相关( 表5而且 6)．虽然两个数据集的相对or不同，但结果是一致的。在这两个数据集中，脑血管疾病患者有血栓性并发症的几率第二高，心脏病患者有血栓性并发症的几率非常相似。此外，在两组数据中，艾滋病患者、癌症患者和肥胖患者血栓形成的几率相对较低。一个主要的区别是，血栓形成的个人历史在索赔数据集中的几率最高，但在EHR数据集中排名第五。这种差异可能是由于EHR数据集中有血栓病史的患者数量较少(n=250)。

我们研究了三种外部干预(静脉-静脉ECMO、机械通气和体外吸氧)及其与血栓并发症的关系。ORs和 P这些值总结在 表7而且 表8，分别查阅索偿和电子病历兼容的数据集。在两组数据中，静脉-静脉ECMO和体外氧干预与血栓并发症密切相关。在索赔数据集中，机械通气与血栓并发症显著相关;然而，电子病历兼容数据集中的病例数量太少，无法进行适当的分析。

我们使用EHR数据检查了六种药物干预(洛匹那韦/利托那韦、地塞米松、瑞德西韦、单克隆抗体、托珠单抗和抗疟药)及其与血栓并发症的关系。ORs和 P这些值总结在 表9查阅电子病历数据集。大约1.74%的COVID-19患者服用了地塞米松，这一比例在该组中最高。此前的一份报告显示，地塞米松与晚期COVID-19患者的死亡率降低有关[ 33］．我们的分析表明，这些患者有血栓并发症的可能性增加了5倍。大约1.26%的COVID-19患者服用了瑞德西韦，这一比例在该组中排名第二。认为瑞德西韦有助于缩短COVID-19住院患者的康复时间[ 34］．我们的分析表明，这些患者也有3倍的可能性有血栓并发症。

对于索赔数据集，可以获得上述三种药物的信息，分析结果显示在 表10．大约2.71%的COVID-19患者(该组中比例最高)服用了地塞米松，他们发生血栓性并发症的可能性增加了3倍。

我们检查了从EHR数据集中记录为异常的6个实验室结果。分析结果总结在 表11．索赔数据集没有相应的实验室信息。

我们使用EHR数据集( 表12)．索赔数据集没有与种族相关的信息。

保险索赔数据集包括来自所有地区的患者。与 P<措施，the Northcentral region had the highest OR and the West had the lowest OR for thrombotic complications ( 表13)．EHR数据集主要包括MGB所在的东北部的患者，因此没有相应的分析。

区域划分如图所示 多媒体附件1．我们的分析表明，美国中北部地区的COVID-19患者发生血栓并发症的OR为1.562，而西部地区的患者发生血栓并发症的OR为0.701。这一发现与各地区的面积剥夺指数(ADI)有很好的相关性[ 35］．我们将爱荷华州(中北部)和加利福尼亚州(西部)的ADI值包括在内 图4为了强调这一点。

我们发现了与COVID-19患者的人口统计学、合并症、治疗干预和实验室相关的因素，这些因素与发生血栓并发症的风险密切相关。本研究中采用的分析方法可以通过使用未识别的患者计数数据，用于跨来自不同医疗保健和研究组织的异构患者数据库。本研究使用索赔和EHR数据集作为案例研究，但该方法也可以推广到处理多个数据源。

使用所研究表型的ICD-10诊断代码查询计数。这有助于在解决困难的地方和全球卫生问题方面开展合作。在本案例研究中，我们使用保险索赔和EHR数据库分析了COVID-19患者中与人口统计学和临床因素相关的血栓并发症。在我们的合作中，我们发现这种设计非常有效，我们使用索赔数据来绘制假设，并使用EHR数据进行验证。除了ehr衍生数据中样本量非常小的情况外，这两个数据集大多是一致的，彼此丰富。

索赔和EHR数据库具有不同的存储格式、查询语法和安全问题。我们的设计是使用通用的ICD-10代码在每个数据库上运行查询，并将查询结果存储在CSV文件中，这样我们就可以使用相同的R代码读取CSV文件并进行统计分析。这也最小化了两个地理上分散的团队之间的数据交换。

在选择与血栓并发症相关的因素时，我们主要关注四个类别:人口统计学、合并症、干预措施和实验室结果。我们遇到的一个问题是，一个数据集中可能缺少某些类别的数据;例如，索赔数据库不具有EHR数据集中所找到的所有相同处方药的信息。当我们认为感兴趣的因素可能很重要时，我们只使用一个数据集进行分析。我们对EHR数据集的分析显示，最常用的三种药物是地塞米松、瑞德西韦和托珠单抗。这些药物与血栓性并发症相关，ORs分别为5.375、3.185和4.835。这些也是之前为预测COVID-19患者ICU和VTE需求而开发的模型中考虑的药物[ 28］．患者实验室数据，包括d -二聚体水平、血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白降解产物和纤维蛋白原，仅在EHR数据集中可用。我们认为这些因素在临床上与血栓性并发症相关，我们的分析结果支持了这一观点。d -二聚体水平是实验室结果类别中排名前三的因素之一，血栓性并发症的OR为13，在之前的研究中，d -二聚体水平也被用于预测COVID-19患者静脉血栓栓塞的发展[ 28］．d -二聚体水平、血小板计数和凝血酶原时间这三大发现之前也被用于机器学习模型，以预测有创机械通气的需求和COVID-19患者的死亡率[ 36］．这进一步验证了模型在应用于大型和多样化数据集时的强度。

所有病人都有 表5而且 6在两组数据中都比其他患者有更高的血栓并发症的几率。值得注意的是，对于患有基础脑血管疾病的患者，保险理赔数据中血栓性并发症的几率高出19倍，ehr衍生数据中的几率高出15倍，在COVID-19患者的合并症中排名第二。值得注意的是，对于心脏病患者，两组数据中血栓性并发症的几率大约高出13倍，并且在合并症列表中排名第三。这进一步突出了两个数据集的一致性。

对于接受静脉-静脉ECMO和体外吸氧外部干预的COVID-19患者，两组数据中每种干预都有更高的血栓并发症几率。

MarketScan声称，通过纵向监测这些病例，记录患者的短期和长期结果，数据可能对了解COVID-19的影响非常有用。

我们发现，年龄在60岁及以上的COVID-19患者发生血栓并发症的可能性是60岁以下患者的约5倍。尽管有充分证据表明老年患者更容易出现血栓性并发症[ 37]，这项研究为COVID-19患者的真实程度提供了定量测量。

在性别方面，与女性相比，在索赔数据中男性有血栓并发症的可能性是女性的1.25倍(在ehr衍生数据中是1.69倍)。尽管两组数据的or值略有不同，但两者都显示男性在统计学上比女性更容易出现血栓性并发症。这一发现与先前的研究一致，表明男性更有可能患有血栓性并发症[ 32］．

这项研究使用了两个不同的数据集，涉及184,831名COVID-19患者，以及非常全面的人口统计学和临床信息。这使我们能够从不同方面研究血栓并发症。我们设计了一种适用于两组数据的方法，并发现了与血栓并发症密切相关的因素。这种方法便于使用不同数据格式的团队进行协作。此外，我们的发现与现有文献一致。

这项研究的重点是在2020年2月1日至2020年9月30日期间在美国接受COVID-19诊断的患者，来自ehr的数据主要包括该国东北部地区的患者。因此，这一数据来源并没有涵盖美国国内或全球的全部情况。尽管我们使用了超过18.4万名COVID-19患者的数据和非常小的数据 P阈值( P<.001)绘制和验证关于临床因素是否影响血栓并发症的假设，与全球患者计数相比，使用的总患者计数相对较少。

我们单独检查了各个因素，但有些因素可能是相关的。这是研究的第一阶段，主要目标是验证两个数据集的一致性，证明所有因素都与血栓性并发症相关。本研究的第二阶段将侧重于多变量分析，如下所述。此外，本研究没有调查干预措施与血栓并发症之间的时间关系。

为了确定每个因素如何导致患者的血栓并发症，我们将探索可解释的机器学习模型[ 38- 40用我们在这项研究中确定的所有因素来训练模型。这些数据库可以提供未识别的患者个人数据，这些数据可用于训练可解释的机器学习模型。这些模型不仅可以预测COVID-19患者血栓并发症的风险，还可以确定每个因素的贡献。

在这项工作中，我们检查了异质患者数据库，并进行了不依赖于单个患者级别数据的分析。事实证明，这是一种有价值的方法，用于医疗保健和研究组织之间的合作，这些组织的数据来自不同的来源、不同的存储格式和不同的患者隐私约束。通过对具有异构数据源的研究合作者进行分析，我们发现了与COVID-19患者血栓性并发症相关的重要人口统计学和临床因素。我们的研究提供了一种协作和早期风险分层方法，这是帮助确保为COVID-19患者群体有效分配资源和获得更好结果的关键一步。