发表在gydF4y2Ba在gydF4y2Ba24卷gydF4y2Ba10号gydF4y2Ba(2022)gydF4y2Ba: 10月gydF4y2Ba

本文的预印本(早期版本)可在gydF4y2Bahttps://preprints.www.mybigtv.com/preprint/35464gydF4y2Ba,首次出版gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
药物不良反应(RS-ADR)信号评估的数据驱动参考标准:开发和验证gydF4y2Ba

药物不良反应(RS-ADR)信号评估的数据驱动参考标准:开发和验证gydF4y2Ba

药物不良反应(RS-ADR)信号评估的数据驱动参考标准:开发和验证gydF4y2Ba

原始论文gydF4y2Ba

1gydF4y2Ba大韩民国大田建阳大学医学院生物医学信息系gydF4y2Ba

2gydF4y2Ba首尔国立大学生物医学信息学(SNUBI),首尔国立大学医学院生物医学信息学分部,韩国首尔gydF4y2Ba

3.gydF4y2Ba大韩民国大田建阳大学医院医疗保健数据科学中心gydF4y2Ba

通讯作者:gydF4y2Ba

Kim Ju Han,医学博士gydF4y2Ba

首尔国立大学生物医学信息学gydF4y2Ba

生物医学信息学处gydF4y2Ba

首尔大学医学院gydF4y2Ba

钟路区大学路103号gydF4y2Ba

首尔,03080gydF4y2Ba

大韩民国gydF4y2Ba

电话:82 010 4636 2227gydF4y2Ba

电子邮件:gydF4y2Bajuhan@snu.ac.krgydF4y2Ba


背景:gydF4y2Ba使用真实世界数据(RWD)的药物警戒,如多中心电子健康记录(EHRs),可以产生大量平行的药物不良反应(ADR)信号。然而,由于缺乏积极和消极关联的参考标准,计算检测到的不良反应信号的适当验证是不可能的。gydF4y2Ba

摘要目的:gydF4y2Ba本研究旨在制定ADR参考标准(RS-ADR),以简化RWD分析建议的几乎所有药物ADR相关性的系统检测、评估和理解。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba我们整合了药品不良反应对的知名参考集,包括副作用资源、观察性医疗结果伙伴关系和欧盟不良反应。我们使用受控词汇和系统注释EHR数据创建了一个药物警戒字典。从多中心EHRs的MetaLAB和MetaNurse分析中计算出的药物不良反应相关性,并从食品和药物管理局不良事件报告系统中提取,通过机构之间的交叉验证,将其整合为“经验确定的”阳性和阴性参考集。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2BaRS-ADR包括1344种药物,4485种adr, 6027840种一致投票为阳性和阴性的药物adr对作为药物警戒参考集。RS-ADR初始版本整理后,发现“法莫替丁-肝功能异常”等新的ADR信号,并通过RS-ADR进行合理验证。虽然整个参考标准的验证具有挑战性,特别是在这个初始版本中,但随着更多的RWD使用先进的药物警戒字典和分析算法参与共识投票,参考标准将得到改进。人们可以通过我们的基于网络的rs - adr搜索界面来检查药品不良反应对是否已经报告。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba丰富了药物警戒字典、ADR知识和来自电子病历的真实证据的rs -ADR可以简化计算检测到的ADR信号的系统检测、评估和因果关系评估。gydF4y2Ba

中国医学杂志,2018;24(10):e35464gydF4y2Ba

doi: 10.2196/35464gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba



理论gydF4y2Ba

越来越多的研究报告了在III期临床试验中未发现的严重上市后药物不良反应(adr)。临床试验本身在反映现实环境方面存在局限性,在现实环境中,具有不同人口统计学特征和合并症的患者同时服用多种药物[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].现实世界的因素,如超说明书用药处方和不规律的药物摄入,增加了临床试验中缺失adr的风险。临床试验很难确定在现实环境中发生的不良反应,如延迟的不良反应和长期药物暴露的影响[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].据报道,美国与adr相关的发病率和死亡率的医疗费用每年超过750亿美元[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].因此,上市后药品安全监测的重要性再怎么强调也不为过。药物安全监测在管理和预防潜在的不良反应方面发挥作用,涉及广泛的活动,包括与不良反应相关的整个收集、分析和监测周期。ADR信号以多种形式存在,如临床体征、症状、疾病或死亡。自发报告系统,收集疑似上市后adr并进行因果关系评估[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,天生就有偏见。gydF4y2Ba

之前的工作gydF4y2Ba

使用索赔和多中心电子健康记录(EHRs)等真实数据(RWD)大规模并行检测几乎所有药物-不良反应相互作用的计算方法正在成为相对公正的方法[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba-gydF4y2Ba16gydF4y2Ba].然而,由于缺乏“金标准”或所有成对药物-ADR关联的既定参考集,验证大量检测到的ADR信号具有挑战性。此外,确定负面关联甚至比确定正面关联更难。令人失望的是,即使是由主要实体提供的大型、专家策划的参考标准,也不足以正确评估所有计算检测到的药物-不良反应相互作用。参考标准包括一组真正与adr相关的阳性病例和不太可能相关的阴性对照。参考标准应强大,并具有多种药物和adr的多样性,以确保通用性[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

Coloma等[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]制定了一个包含44个正面联想和50个负面联想的参考标准。观察性医疗结果伙伴关系(OMOP)提供了来自其资源的165个积极结果和234个消极结果的综合汇编[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba].EU-ADR根据文献综述显示了10种与药物使用相关的事件类型,包括44种阳性对照和50种阴性对照[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba].最近,观察健康数据科学和信息学发布了一个包含1000种药物和100种感兴趣的健康结果的知识库[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba].观察性健康数据科学和信息学小组开发并测试了自动化参考集的准确性,以减少人工管理[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba].考虑到以往的研究[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba-gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]的研究主要依赖文献和自发报告,需要协调来自不同数据源的证据。gydF4y2Ba

在硅片中,使用RWD检测ADR比依赖专家策展的参考标准开发要快得多。RWD分析有可能为ADR信号评价提供参考标准。系统地应用语义丰富的控制词汇是利用RWD进行计算机药物警戒的必要条件。基于受控词汇表的ADR信号字典(CVAD)将受控词汇表与EHR数据相结合,以提高PV [gydF4y2Ba22gydF4y2Ba].CVAD的开发是受到先前使用实验室结果和标准护理报表(MetaLAB和metannurse)的大规模并行不良反应信号检测算法的研究的推动[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba].由于阳性和阴性参考集数量有限,通过数千个ADR信号正确验证101种预防药物的阳性和阴性药物-ADR关联是具有挑战性的。在RWD和真实世界证据(RWE)的新兴时代,需要一个全面的药品不良反应(adr)对参考标准,配备标准词汇注释。gydF4y2Ba

对于PV中的预防和管理,最好采用集成多个数据源的策略。魏等[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]结合RxNorm、Side Effect Resource (SIDER)、MedlinePlus和Wikipedia,组成了一个药物适应症资源(MEDI)。戈茨曼等人[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba他开发了电子医疗记录和基因组学网络,推动了临床信息学、基因组科学和社区咨询,这是将基因组信息纳入日常医疗保健服务的第一步。此外,由于需要采用数据驱动的方法,一些国家正在开展国家一级的项目或授权进行相关研究。gydF4y2Ba

本研究的目的gydF4y2Ba

无论数据来源如何,药物安全监测的一个关键挑战是需要公开可用的、可靠的和足够大的参考标准。虽然没有明确的参考标准包含一套完整的adr,但我们打算将来自多个数据源的信息聚合成一套adr。在本研究中,我们开发了一个ADR参考标准(RS-ADR),用于全面、高效和实用地评估RWD中计算检测到的大量ADR信号。RS-ADR整合了与EHR术语相关的标准ADR术语,包括来自《监管活动医学词典》(MedDRA)首选术语(PTs)、世卫组织不良反应术语(WHO- art)、逻辑观察标识符名称和代码(LOINC)以及《国际疾病分类第十版》(ICD-10)的术语。我们创建了RS-ADR,通过聚合大量的RWD并行结果,并对从众多医疗机构提取的阳性和阴性病例进行交叉验证。其他PV资源,包括OMOP和EU-ADR参考标准、美国食品及药物管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS) [gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]和SIDER 4.1作为参考集,并添加受控PV词汇表,以改进药物不良反应相关性的系统因果关系评估。我们试图分析和比较以前发表的参考集,显著增加病例数,并以术语标准化为重点开发RS-ADR。gydF4y2Ba


药品不良反应信号评价参考集的研制gydF4y2Ba

由于缺乏“金标准”来评估PV研究中检测到的ADR信号的真假,许多研究人员试图组成临时的“金标准”集。gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba从数据来源、药品和adr数量、药品不良反应对数量、真阳性和阴性病例、对照词汇、证据等方面总结了所提出的“金标准”集的不同特点。这些研究创建这些参考标准的主要目的是评估所提出算法的性能。ADR信号主要由实验室检测结果和临床事件(如症状)确定。gydF4y2Ba

表1。由药物警戒方法学研究创建和使用的参考集。gydF4y2Ba
参考集gydF4y2Ba 数据源gydF4y2Ba 药物、ngydF4y2Ba 药物不良反应gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba 词汇表gydF4y2Ba



adr, ngydF4y2Ba 药物- adr对gydF4y2Ba 正的情况ngydF4y2Ba 负的情况ngydF4y2Ba
RS-ADRgydF4y2BabgydF4y2Ba 实验室测试和事件(症状)gydF4y2Ba 1344gydF4y2Ba 4485gydF4y2Ba 6027840年gydF4y2Ba 141729年gydF4y2Ba 2330gydF4y2Ba 空中交通管制gydF4y2BacgydF4y2Ba, MedDRAgydF4y2BadgydF4y2Ba,是谁gydF4y2BaegydF4y2Ba, LOINCgydF4y2BafgydF4y2Ba、ICDgydF4y2BaggydF4y2Ba
哈帕兹等[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba), 2012年gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 44gydF4y2Ba 38gydF4y2Ba 137gydF4y2Ba 62gydF4y2Ba 75gydF4y2Ba RxNorm和MedDRAgydF4y2Ba
尹等[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba), 2012年gydF4y2Ba 实验室测试gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 51gydF4y2Ba 510gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2BahgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 没有一个gydF4y2Ba
刘等[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba), 2013年gydF4y2Ba 实验室测试gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 42gydF4y2Ba 378gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 没有一个gydF4y2Ba
LePendu等[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba), 2013年gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 78gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 193gydF4y2Ba 28gydF4y2Ba 165gydF4y2Ba MedDRAgydF4y2Ba
阿尔瓦雷斯等[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba), 2010年gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 267gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 532gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba MedDRAgydF4y2Ba
Hochberg等人[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba), 2009年gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 35gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 6207gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba MedDRAgydF4y2Ba
赖安等人[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba, 2012 (omopgydF4y2Ba我gydF4y2Ba版本1)gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 90gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 44gydF4y2Ba 没有一个gydF4y2Ba
赖安等人[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba], 2013 (OMOP版本2)gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 191gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 398gydF4y2Ba 165gydF4y2Ba 234gydF4y2Ba 没有一个gydF4y2Ba
Coloma等[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba, 2013 (eu-adr)gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 66gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 94gydF4y2Ba 43gydF4y2Ba 50gydF4y2Ba 没有一个gydF4y2Ba
博伊斯等人[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba], 2014 (ohdsigydF4y2BajgydF4y2Ba知识库)gydF4y2Ba 事件(症状)gydF4y2Ba 1000gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba 100000年gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba ATC, RxNorm和ICDgydF4y2Ba

一个gydF4y2BaADR:药物不良反应。gydF4y2Ba

bgydF4y2BaRS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba

cgydF4y2BaATC:解剖治疗化学。gydF4y2Ba

dgydF4y2BaMedDRA:监管活动医学词典。gydF4y2Ba

egydF4y2BaWHO-ART:世界卫生组织不良反应术语。gydF4y2Ba

fgydF4y2BaLOINC:逻辑观察标识符名称和代码。gydF4y2Ba

ggydF4y2Ba国际疾病分类。gydF4y2Ba

hgydF4y2Ba不可用。gydF4y2Ba

我gydF4y2BaOMOP:观察性医疗结果伙伴关系。gydF4y2Ba

jgydF4y2BaOHDSI:观察性健康数据科学和信息学。gydF4y2Ba

本研究中用于构建rs - adr的实用数据库为SIDER 4.1、OMOP和EU-ADR。SIDER 4.1包含了来自各种参考文献的药物数量、adr、药物- adr对和药物频次条目[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba].此外,有各种各样的数据库(如Sentinel和National Patient-Centered Clinical Research Network),但在PV的各个领域中使用最多的是OMOP和EU-ADR,并提供了一个实际的参考集。研究人员手动查阅相关文献,经临床医生确认后最终选择数据库。OMOP数据库的数据来自美国的私人承包商,EU-ADR数据库的数据来自欧洲全国登记处。两者都用于识别已知的药物关联和以前未知的信号[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

参考标准对于评价综合PV研究的分析结果和系统积累证据至关重要[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba-gydF4y2Ba31gydF4y2Ba].因此,我们首先基于OMOP和EU-ADR项目创建了一个参考标准。RS-ADR的构建总共采用了4个步骤:(1)对照词汇注释,(2)参考集构建,(3)分布式分析结果,(4)药物- adr对的元分析(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).每个部分的作用将在下面几节中详细说明。gydF4y2Ba

‎gydF4y2Ba
图1。RS-ADR的构建流程图,它使用电子健康记录数据(临床叙述、实验室测试和疾病分类)。ADR:药品不良反应;CDM:公共数据模型;数据库:数据库;电子健康记录:电子健康记录;FAERS:食品和药物管理局不良事件报告系统;HR:危害比;MedDRA:管理活动医学词典;观察性医疗结果伙伴关系; PT: preferred term; RS-ADR: reference standard for adverse drug reaction.
查看此图gydF4y2Ba

第一部分:受控词汇标注gydF4y2Ba

包含疾病分类、实验室测试、药物和临床叙述的受控词汇表的全面注释支持广泛的EHR数据探索。在许多研究中,实验室结果最常用于ADR信号检测。CVAD有助于使用多种数据源来检测不良反应信号[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba].首尔国立大学医院(SNUH)的基于国际护理实践理事会的标准护理声明(SNSs)等临床叙述被映射到WHO-ART,首尔国立大学医院或亚洲大学医院的实验室检测结果被映射到LOINC,行政术语被映射到ICD-10,药物被映射到ATC分类。涉及叙述、实验室或行政术语的映射方案已在其他地方详细描述[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

第2部分:参考集构造gydF4y2Ba

OMOP还提供了一个参考集,该参考集由165个阳性药物- adr信号对和234个阴性药物- adr信号对组成,覆盖了189种药物与4种adr之间756 (189 × 4)对中的53% [gydF4y2Ba15gydF4y2Ba].EU-ADR项目参考集涵盖68种药物和10种adr,其中药物- adr阳性信号对44个,阴性信号对50个,覆盖13.8% [gydF4y2Ba16gydF4y2Ba].SIDER 4.1编制的参考集包括1344种药物的140,230对MedDRA PTs阳性对和4485种副作用,不提供阴性对照[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba].SIDER 4.1药物不良反应对的覆盖率为2.3%。gydF4y2Ba

我们使用MedDRA同义词(统一医学语言系统概念ID)将OMOP的4个adr和EU-ADR的10个adr映射到SIDER 4.1中的4485个MedDRA术语。我们创建了1344种药物和4485种adr的参考标准矩阵,返回6,027,840种药物adr对。参考矩阵的每个单元格的值为0表示阴性对照,1表示阳性对照,2表示未知。阴性对照是使用病例报告、病例系列或OMOP和EU-ADR中的观察性证据,已知不会导致结果的对照。阳性对照从SIDER 4.1、OMOP和EU-ADR中美国FDA“黑箱警告”部分的产品标签中提取(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

第3部分:分布式PV分析结果gydF4y2Ba

我们对各机构的分析数据进行了基准测试。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba],并整合来自各种资源的结果,如自发报告(即FAERS数据)、索赔和EHR数据,以开发RS-ADR。分析2012年1月至2018年12月的FAERS数据[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba].我们对两家医院(首尔大学医院和建阳大学医院)的整个电子病历数据集(SNSs和实验室结果)进行了MetaNurse和MetaLAB分析,使用先进的受试者抽样策略管理药物、实验室结果和SNSs。从2个EHR数据集中检测到的ADR信号分别使用11,817和76,457个药物-ADR对与SIDER 4.1进行验证[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba].我们利用自发报告和EHR数据探讨了药物不良反应对之间的关系。gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba显示了算法检测到的“氟康唑-低钾血症”关联的验证工作的共识模板。在以往的研究中,没有标注的、受控的词汇,很难评价他们的研究结果[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

表2。RS-ADR的例子gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba输出“氟康唑”和“低钾血症”之间的关联。gydF4y2Ba
输出,名字gydF4y2Ba 例子gydF4y2Ba
药物gydF4y2Ba


药物gydF4y2Ba 氟康唑gydF4y2Ba


空中交通管制gydF4y2BabgydF4y2Ba代码gydF4y2Ba J02AC01gydF4y2Ba
美国存托凭证gydF4y2BacgydF4y2Ba


MedDRAgydF4y2BadgydF4y2BaPTgydF4y2BaegydF4y2Ba 低钾血gydF4y2Ba


系统机关类gydF4y2Ba 代谢和营养紊乱gydF4y2Ba
第1部分gydF4y2Ba

临床的叙述gydF4y2Ba


是谁gydF4y2BafgydF4y2Ba 低钾血gydF4y2Ba


SNSgydF4y2BaggydF4y2Ba首尔大学的条款gydF4y2BahgydF4y2Ba 血钾水平正常|低钾血症gydF4y2Ba


ICNPgydF4y2Ba我gydF4y2Ba "毫克/分升" "不平衡"和"液体量"gydF4y2Ba

实验室结果gydF4y2Ba


LOINCgydF4y2BajgydF4y2BaIDgydF4y2Ba 2823年_3gydF4y2Ba


LOINC通用名gydF4y2Ba 血清或血浆中的钾(摩尔/体积)gydF4y2Ba


SNUH实验室测试代码gydF4y2Ba L3044gydF4y2Ba


SNUH实验室测试名称gydF4y2Ba 钾(血清)gydF4y2Ba


AJUHgydF4y2BakgydF4y2Ba实验室测试代码gydF4y2Ba 35gydF4y2Ba


AJUH实验室测试名称gydF4y2Ba 钾gydF4y2Ba

疾病分类gydF4y2Ba


ICDgydF4y2BalgydF4y2Ba代码gydF4y2Ba E87.6gydF4y2Ba


ICD的名字gydF4y2Ba 低钾血gydF4y2Ba
第2部分gydF4y2Ba

证据来源(0=阴性对照,1=阳性对照,2=未知)gydF4y2Ba


食品及药物管理局gydF4y2Ba米gydF4y2Ba产品标签gydF4y2Ba:gydF4y2Ba帮派成员gydF4y2BangydF4y2Ba 1gydF4y2Ba


FDA产品标签和文献:OMOPgydF4y2BaogydF4y2Ba 2gydF4y2Ba


FDA产品标签、文献、自发数据和作用机制:EU-ADRgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba
第3部分gydF4y2Ba

数据合作伙伴:SNUH (EHRgydF4y2BapgydF4y2Ba基于MetaNurse)gydF4y2Ba


风险比gydF4y2Ba 1.47gydF4y2Ba


PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba

数据合作伙伴:SNUH(基于ehr的MetaLAB)gydF4y2Ba


优势比gydF4y2Ba 3.04gydF4y2Ba


PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba

数据合作伙伴:KYUHgydF4y2Ba问gydF4y2Ba(EHR-based MetaLAB)gydF4y2Ba


优势比gydF4y2Ba 1.58gydF4y2Ba


PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba

数据合作伙伴:FAERSgydF4y2BargydF4y2Ba


报告优势比gydF4y2Ba 1.83gydF4y2Ba


PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba

数据伙伴(N)gydF4y2Ba


优势比gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba


PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba
第4部分gydF4y2Ba

荟萃分析gydF4y2Ba


优势比(95% CI)gydF4y2Ba 1.69 (1.60 - -1.79)gydF4y2Ba


因果关系评估gydF4y2Ba 可能的gydF4y2Ba

一个gydF4y2BaRS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba

bgydF4y2BaATC:解剖治疗化学。gydF4y2Ba

cgydF4y2BaADR:药物不良反应。gydF4y2Ba

dgydF4y2BaMedDRA:监管活动医学词典。gydF4y2Ba

egydF4y2BaPT:首选术语。gydF4y2Ba

fgydF4y2BaWHO-ART:世界卫生组织不良反应术语。gydF4y2Ba

ggydF4y2BaSNS:标准护理声明。gydF4y2Ba

hgydF4y2Ba首尔国立大学医院。gydF4y2Ba

我gydF4y2BaICNP:国际护理实践理事会。gydF4y2Ba

jgydF4y2BaLOINC:逻辑观察标识符名称和代码。gydF4y2Ba

kgydF4y2Ba亚洲大学医院。gydF4y2Ba

lgydF4y2Ba国际疾病分类。gydF4y2Ba

米gydF4y2Ba食品和药物管理局。gydF4y2Ba

ngydF4y2BaSIDER:副作用资源。gydF4y2Ba

ogydF4y2BaOMOP:观察性医疗结果伙伴关系。gydF4y2Ba

pgydF4y2BaEHR:电子健康记录。gydF4y2Ba

问gydF4y2Ba建阳大学医院。gydF4y2Ba

rgydF4y2BaFAERS:食品和药物管理局不良事件报告系统。gydF4y2Ba

年代gydF4y2Ba不可用。gydF4y2Ba

第四部分:药品不良反应对的meta分析gydF4y2Ba

我们评估了来自多个EHRs的MetaLAB和MetaNurse分析的药物不良反应对,并与FAERS进行因果关系评估,评估如下:确定,可能/可能,可能,不太可能,或有条件/未分类[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba].我们应用随机效应模型对许多结果进行荟萃分析,以管理自发报告和电子病历的异构数据特征。为了评估因果关系,我们通过让专家参考SIDER 4.1和其他现有文献进行了专家评审。随后,收集各卫生保健机构产生的pv分布分析结果,对每个药物不良反应对进行因果关系评估。随着提供研究结果的数据合作伙伴数量的增加,可以改进对每对药品不良反应的因果关系评估。gydF4y2Ba

道德的考虑gydF4y2Ba

本研究获得了建阳大学医院机构审查委员会(IRB no 2019-08-018)的批准。gydF4y2Ba


RS-ADR统计gydF4y2Ba

以MedDRA PTs计,RS-ADR包含1344种药物和4485种adr (gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba4gydF4y2Ba).映射到MedDRA PTs的受控词汇表的数量为1130个临床叙述、942个实验室结果和83个疾病分类。对于阳性对照,我们从SIDER 4.1、OMOP和EU-ADR数据库中分别发现了140,230对药物- adr对、1556对和421对。OMOP和EU-ADR的阴性对照分别为2801对和349对。根据各种MedDRA系统器官分类(soc)进行临床叙述、实验室结果和疾病分类的adr检查,分别涵盖26个MedDRA系统器官分类中的25个、23个和16个(gydF4y2Ba多媒体附件1gydF4y2Ba).虽然以往的ADR研究主要分析实验室结果,但我们浏览了1762例RS-ADR的综合ADR(即临床叙述、实验室检测和疾病分类的交集)。gydF4y2Ba

表3。RS-ADRgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba统计数据。gydF4y2Ba
统计gydF4y2Ba n值,gydF4y2Ba
药物gydF4y2Ba 1344gydF4y2Ba
药物不良反应gydF4y2BabgydF4y2Ba(MedDRAgydF4y2BacgydF4y2Ba首选项)gydF4y2Ba

总计gydF4y2Ba 4485gydF4y2Ba

临床的叙述gydF4y2Ba 1130gydF4y2Ba

实验室测试gydF4y2Ba 942gydF4y2Ba

疾病分类gydF4y2Ba 83gydF4y2Ba

没有映射gydF4y2Ba 2723gydF4y2Ba
药品不良反应对(药品数×不良反应数)gydF4y2Ba 6027840年gydF4y2Ba

一个gydF4y2BaRS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba

bgydF4y2BaADR:药物不良反应。gydF4y2Ba

cgydF4y2BaMedDRA:监管活动医学词典。gydF4y2Ba

表4。RS-ADRgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba与其他参考集比较的统计数据。gydF4y2Ba
统计gydF4y2Ba 帮派成员gydF4y2BabgydF4y2Ba OMOPgydF4y2BacgydF4y2Ba EU-ADRgydF4y2Ba
阳性对照,ngydF4y2Ba 140230年gydF4y2Ba 1556gydF4y2Ba 421gydF4y2Ba
阴性对照,ngydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba 2801gydF4y2Ba 349gydF4y2Ba
未知drug-ADRgydF4y2BaegydF4y2Ba对,ngydF4y2Ba 5887610年gydF4y2Ba 6023483年gydF4y2Ba 6027070年gydF4y2Ba

一个gydF4y2BaRS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba

bgydF4y2BaSIDER:副作用资源。gydF4y2Ba

cgydF4y2BaOMOP:观察性医疗结果伙伴关系。gydF4y2Ba

dgydF4y2Ba不可用。gydF4y2Ba

egydF4y2BaADR:药物不良反应。gydF4y2Ba

RS-ADR应用实例gydF4y2Ba

从第1部分到第4部分,简要总结RS-ADR构建的过程如下:首先,要针对的药物和adr;第一部分,术语代码确认;在第2部分中,识别现有参考集中描述的内容;第三部分,数据源分析;第四部分,通过元分析进行因果关系评价。gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba显示了RS-ADR中“氟康唑”与“低钾血症”相关性的查询结果,按顺序解释了从第1部分到第4部分阶段的进展。第一部分由三个部分组成:临床叙述、实验室结果和管理数据。临床叙述用WHO-ART“低钾血症”进行注解;SNS“血钾水平低于正常”;以及国际护理实践理事会的“毫克/分升”、“不平衡”和“液体量”标准术语。实验室结果可映射到多达6项测试,包括LOINC“血清或血浆中的钾(摩尔/体积)”。RS-ADR也指示了检测结果高于或低于正常范围的方向。对应ADR低钾血症的管理术语为ICD-10 E87.6代码。第二部分介绍了药品不良反应与阳性对照、阴性对照、未知证据的证据来源。证据来源可以是FDA产品标签、文献、自发报告和作用机制。 Part 3 designated the partner health care organizations where the ADR analysis data were collected. MetaLAB and MetaNurse analyses were included [23gydF4y2Ba].最后,第4部分描述了如何评估药品不良反应发生之间的因果关系。一项关于“氟康唑”和“低钾血症”之间关系的荟萃分析显示优势比为1.69 (95% CI, 1.60-1.79)。总之,2个EHRs和2个自发报告数据集显示了RS-ADR的可扩展性和可用性(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba).RS-ADR的可用性可以通过使用RWD分析添加药物- adr对来增强。根据世卫组织-乌普萨拉监测中心的因果关系类别,"氟康唑"和"低钾血症"之间的关联被评估为"可能",因为该类别包括"事件或实验室检测异常"标准(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba33gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

‎gydF4y2Ba
图2。RS-ADR示例(第3部分)通过使用来自2家医院(首尔国立大学医院[SNUH]和建阳大学医院[KYUH])的电子健康记录(EHRs)和食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)数据评估药物“氟康唑”和“低钾血症”之间的关系。RS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba
查看此图gydF4y2Ba

利用RWE改进参考标准gydF4y2Ba

表5gydF4y2Ba显示了SIDER 4.1、OMOP和EU-ADR中之前未知的4对药物不良反应。在这方面,我们发现韩国FDA的ADR标签中增加了2对药品的ADR [gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,这表明它们可能被判定为假阳性。例如,法莫替丁用于与胃酸分泌有关的胃肠疾病(如胃溃疡)和胃食管反流病[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba].通过RS-ADR发现的新型“法莫替丁-肝功能异常”对已被2个机构EHRs和美国FAERS成功验证[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba].此外,根据Micromedex [gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]数据库和Gupta等人的研究[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba],我们发现法莫替丁-肝功能异常对已被记录为可能的不良反应。RWD/RWE的观点表明,新发现可能确实表明了多机构交叉验证支持的真正积极。我们对氯氮平和双氯芬酸进行了同样的分析,发现“氯氮平-肝功能异常”、“双氯芬酸-血管性水肿”和“双氯芬酸-面部水肿”这对潜在的药物不良反应对有合理的支持(有保留)(gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

表5所示。RS-ADRgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba药物不良反应有多严重的证据gydF4y2BabgydF4y2Ba对正在使用EHRgydF4y2BacgydF4y2Ba2家医院(首尔国立大学医院[SNUH]和建阳大学医院[KYUH])的数据和食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)的数据。gydF4y2Ba
药物gydF4y2Ba 美国存托凭证gydF4y2Ba RS-ADRgydF4y2Ba 参考gydF4y2Ba


SNUHgydF4y2Ba KYUHgydF4y2Ba FAERSgydF4y2Ba


EHR-based MetaNursegydF4y2Ba EHR-based MetaLABgydF4y2Ba EHR-based MetaLABgydF4y2Ba



人力资源gydF4y2BadgydF4y2Ba PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba 或gydF4y2BaegydF4y2Ba PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba PgydF4y2Ba价值gydF4y2Ba
法莫替丁gydF4y2Ba 肝功能异常gydF4y2Ba 1.79gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba 2.19gydF4y2Ba .003gydF4y2Ba 1.11gydF4y2Ba .008gydF4y2Ba 3.97gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba 古普塔等[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba), 2009年gydF4y2Ba
氯氮平gydF4y2Ba 肝功能异常gydF4y2Ba 0.55gydF4y2Ba .04点gydF4y2Ba 1.38gydF4y2Ba . 01gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1.02gydF4y2Ba .85gydF4y2Ba 吴丑等[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba), 2014年gydF4y2Ba
双氯芬酸gydF4y2Ba 血管性水肿gydF4y2Ba 0.96gydF4y2Ba 票价gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 5.13gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba Pise和Padwal [gydF4y2Ba39gydF4y2Ba), 2015年gydF4y2Ba
双氯芬酸gydF4y2Ba 脸水肿gydF4y2Ba 2.38gydF4y2Ba .20gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1.95gydF4y2Ba <措施gydF4y2Ba 杰哈等[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba), 2015年gydF4y2Ba

一个gydF4y2BaRS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba

bgydF4y2BaADR:药物不良反应。gydF4y2Ba

cgydF4y2BaEHR:电子健康记录。gydF4y2Ba

dgydF4y2BaHR:风险比。gydF4y2Ba

egydF4y2BaOD:优势比。gydF4y2Ba

fgydF4y2Ba不可用。gydF4y2Ba

基于web的RS-ADR浏览器gydF4y2Ba

为了为上市后药物安全性研究提供语义丰富的ADR词典,并使多中心基于ehr的广泛ADR信号评估成为可能,我们开发了一个基于web的RS-ADR搜索界面,以探索药物-ADR之间的关联[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba) (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba).gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba显示药品不良反应查询功能和“法莫替丁-肝功能异常”查询结果。用户可组合搜索感兴趣的药品不良反应对;每个搜索功能都使用下拉菜单添加类似的单词。一个按钮清除药物不良反应组合和结果,以方便搜索。搜索结果依次为SOC、ADR、药物、附加信息(药物的成分标识和ADR的统一医学语言系统概念ID)、参考标准的比较(SIDER、OMOP和EU-ADR)以及EHR和FAERS的每个结果(优势比和优势比)gydF4y2BaPgydF4y2Ba值)。RS-ADR的第3部分和第4部分有一个结构,允许研究人员添加和更新他们的结果来改进RS-ADR。gydF4y2Ba

‎gydF4y2Ba
图3。RS-ADR的用户界面,用于探索药物- adr关系。(A)药品不良反应调查;(B) RS-ADR查询示例:“法莫替丁”与“肝功能异常”之间的关联。ADR:药品不良反应;CID:部件识别;观察性医疗结果伙伴关系;RS-ADR:药品不良反应参考标准;SIDER:副作用资源;SOC:系统机构类; UMLS: Unified Medical Language System.
查看此图gydF4y2Ba

主要研究结果gydF4y2Ba

在本研究中,我们展示了创建基于rwd的RS-ADR的可能性。我们集成了各种标准词汇表,以方便使用不同机构的EHR数据库以及其他PV资源,如SIDER 4.1、OMOP和EU-ADR。整合分析异质真实世界的临床信息需要一个标准的词汇来正确解释研究结果。gydF4y2Ba

OMOP和EU-ADR的参考集[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]很难直接应用于PV研究,因为它们只能提供所选药物与不良反应之间关系的信息。为了使用这些参考集,研究人员需要对每个观测数据库进行重构,并使用受控词汇表进行注释。RS-ADR方法有助于积累从各种来源提取的rwd驱动的证据,包括许多电子病历和索赔数据库。使用FDA结构化产品标签和低ADR概念水平(如MedDRA PTs)的RS-ADR广泛扩大了可检测ADR的范围。在标准术语系统中,较低的ADR概念级别最常用来解释详细的症状,如MedDRA PTs。RS-ADR通过使用1344种药物和4485个adr建立参考标准来补充这一限制。本研究中使用的RS-ADR方法不像其他PV资源那样偏向于阳性结果,但由于其无偏倚的计算方法,在阳性和阴性药物- adr关联之间取得了平衡。gydF4y2Ba多媒体附件1gydF4y2Ba显示使用临床叙述、实验室结果和按soc分组的管理术语检测到的MedDRA pt注释adr的分布。soc“感染和侵扰”、“精神障碍”和“眼疾”表现出许多仅从实验室结果难以检测到的adr,需要在RS-ADR中进行临床叙述、护理陈述和管理条款。“肌肉骨骼和结缔组织疾病”和“耳朵和迷宫疾病”soc中的adr只能通过临床叙述发现。gydF4y2Ba

限制gydF4y2Ba

我们的研究有一些局限性。SIDER 4.1提供了关于上市后adr的不充分信息,因为它包括公共文件和包装说明书。OMOP的4个adr和EU-ADR项目的10个adr可能强调了更频繁或长期使用药物的adr,这些adr在临床上也很重要。综合ADR参考文献的使用,如SIDER 4.1、OMOP和RS-ADR中的EU-ADR,补充了每种资源的局限性。虽然RS-ADR通过了评估者间协议,但专家评估受到很大限制,需要持续审查和更新。当RS-ADR与多中心和多国数据集成时,RS-ADR成为一个有意义的基于rwe的ADR信号评估参考标准。在使用方法评价参考标准的基础上,假设阴性对照可与阳性对照交换[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba].将各种研究中的药物- adr对添加到RS-ADR中可以增加其证据基础,是未来研究的一个主题。此外,考虑到RS-ADR的不断更新,计划对新药的分析和现有药物是否停止使用进行管理。对于国家使用,由于韩国食品药品安全部正在进行相关研究(例如,使用基于公共数据模型的EHR进行多中心分析,分析每种药物- adr对),我们的团队将考虑使用RS-ADR收集和评估研究的各种用途。相反,最近研究与草药相关的不良反应的尝试稳步增加[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba-gydF4y2Ba44gydF4y2Ba],我们认为RS-ADR构建未来有可能应用于中药领域。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

RS-ADR丰富了PV字典、知识和RWE,可以简化计算检测到的ADR信号的系统检测、评估和因果关系评估。通过RS-ADR,可以在临床评价阶段之前尽可能多地准备与adr相关的证据,我们可以根据医疗中心的实际数据rwd来识别更多的病例。此外,由于我们考虑了药品和adr术语的标准化,因此在未来增加医疗中心或其他资源时非常有用。它不仅适用于ADR研究,也适用于各种健康结果和卫生保健数据库的使用研究。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

作者想要感谢韩国国家研究财团(NRF)和食品药品安全部。本研究由教育部资助(NRF-2021R1I1A3044287)。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

没有宣布。gydF4y2Ba

‎gydF4y2Ba
多媒体附件1gydF4y2Ba

MedDRA中每个系统器官类别的RS-ADR首选术语的药物不良反应数。ADR:药品不良反应;MedDRA:管理活动医学词典;RS-ADR:药品不良反应的参考标准。gydF4y2Ba

PNG文件,55kbgydF4y2Ba

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G·艾森巴赫(G Eysenbach)编辑;提交06.12.21;同行评议:HW Han, C Jimeno, B Foroutan;对作者09.02.22的评论;修订本收到29.04.22;接受14.07.22;发表06.10.22gydF4y2Ba

版权gydF4y2Ba

©Suehyun Lee, Jeong Hoon Lee, Grace Juyun Kim, Jong-Yeup Kim, Hyunah Shin, Inseok Ko, Seon choi, Ju Han Kim。最初发表于《医疗互联网研究杂志》(//www.mybigtv.com), 2022年10月6日。gydF4y2Ba

这是一篇开放获取的文章,根据创作共用署名许可(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)的条款发布,允许在任何媒介上无限制地使用、分发和复制,前提是正确引用最初发表在《医学互联网研究杂志》上的原创作品。必须包括完整的书目信息,//www.mybigtv.com/上的原始出版物的链接,以及此版权和许可信息。gydF4y2Ba


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