约50%因胸痛而寻求急诊的患者有非心源性胸痛(NCCP) [ 1- 5]，相当于瑞典每年约8万人[ 6］．尽管反复发作的胸痛，许多病人在没有明确解释其胸痛的根本原因时就出院了[ 7， 8]，其中很大一部分人继续经历胸痛[ 8- 10］．Wertli等人[ 11]在一项对1341名NCCP急诊入院患者的回顾性研究中得出结论，在排除心脏原因后，医生对于如何处理这些患者存在不确定性。事实上，这些患者中的许多人在初次评估数年之后仍然不相信自己的阴性心脏诊断，他们担心心脏病，避免他们认为可能对心脏有害的活动，并反复寻求医疗帮助[ 12， 13］．体育活动已被证明与较低的NCCP风险有关。因此，避免此类活动对这些患者有负面影响[ 14］．这种情况似乎会导致这些患者的功能障碍、心理困扰和生活质量受损[ 4， 15- 18］．研究还表明，NCCP患者与心肌梗死患者使用门诊保健的程度相同[ 4， 17， 19]并给医疗保健系统和社会带来高昂成本[ 1， 6， 20.- 22］．

心脏焦虑在这些患者中非常普遍，并与医疗保健使用密切相关[ 9， 18］．一种解释是，心脏焦虑可能会加重胸痛并产生 恶性循环导致焦虑和胸痛的持续。以焦虑为目标的心理干预可能是打破恶性循环和改善患者预后的可行方法，通过支持患者学习如何感知和处理胸痛。世界卫生组织也证实了这一点，该组织强调有必要针对躯体疾病患者的心理困扰实施干预措施[ 23］．

认知行为疗法(CBT)在治疗轻度和中重度焦虑和抑郁障碍方面得到了大力支持[ 24- 27］．CBT是一种结构化的协作过程，旨在帮助个体评估其想法的准确性和有效性[ 28］．Cochrane的一篇综述发现CBT是有用的，而且还算成功，尽管NCCP的病因是多方面的，并强调有必要对NCCP的心理干预进行进一步的长随访期随机对照试验[ 29］．然而，一个问题是，面对面认知行为治疗的使用存在一些障碍[ 30.］．除了耗时外，缺乏训练有素的能够实施CBT的卫生保健专业人员，导致治疗需求缺口;因此，需要接受CBT治疗的病人多于接受CBT治疗的病人[ 29， 31］．一个可能的解决方案是使用互联网进行认知行为治疗(internet-delivered CBT [iCBT])，因为就青少年和中年人的效果而言，它与面对面的认知行为治疗没有区别[ 32- 35]，需要更少的治疗师参与，可以给更多的病人，更便宜，不依赖时间或房间[ 30.］．

然而，很少有研究评估iCBT在躯体疾病和心理困扰患者中的效果和体验[ 36， 37］．然而，在最近的一项研究中，护士向有心脏病和抑郁症状的患者提供iCBT，并在iCBT中作了简要介绍，结果显示，它可以减轻抑郁症状，提高生活质量[ 38］．这意味着医疗保健专业人员，如躯体卫生保健的护士，可以将iCBT作为治疗患者的工具，这可以增加躯体疾病(如NCCP)患者心理困扰的CBT的可及性。此外，除了我们之前的试点研究测试了iCBT在NCCP和心脏焦虑患者中的可行性外，还没有针对NCCP患者的研究。我们试点的iCBT项目被患者认为是可行的[ 39］．因此，在由卫生保健专业人员(如护士)指导的iCBT项目对NCCP患者的心脏焦虑和其他患者报告结果的影响方面存在知识缺口。

本研究的目的是评估护士主导的iCBT项目对NCCP患者心脏焦虑和其他患者报告结果的影响。

这是一项随机对照试验，注册于ClinicalTrials.gov (NCT03336112)。该研究获得了位于瑞典Linköping的区域伦理审查委员会的批准(代码2017/343-31)。

如果患者年龄≥18岁，在过去6个月内因NCCP(国际疾病分类-10代码R07.2, R07.3, R07.4和Z03.4)至少进行过两次保健会诊，并筛查出心脏焦虑阳性(心脏焦虑问卷[CAQ]评分≥24分)，则有资格参与。如果患者无法使用连接互联网的电脑或平板电脑，他们就会被排除在外;由于身体限制不能进行体育活动;不会说也听不懂瑞典语;或经历过严重抑郁(根据患者健康问卷-9 (PHQ-9))，认知障碍，或新诊断出需要治疗的癌症(根据医疗记录)。

研究参与者是从瑞典东南部的3家地区医院和1所大学医院的急诊科出院后招募的。该研究招募的患者是在2018年1月至2020年8月期间进行的。在研究开始时，我们只从两家医院招募了患者;然而，为了加快招聘速度，我们从2019年4月起又增加了两家医院。合格的参与者被登记，并被发送一个包，其中包括研究信息，知情同意书和一个预先贴上邮票的信封。几天后，研究小组通过电话联系患者，并口头告知他们有关研究的情况。研究人员使用Linköping University提供的加密网络调查工具对有兴趣参与研究的患者进行心脏焦虑筛查，并要求用户名和密码同时登录。根据统计学家提供的随机化表，符合标准的患者按1:1的比例被随机分配到iCBT或心理教育组。由于干预是CBT项目，所以不可能掩盖患者。参与研究的(包括iCBT组和心理教育组)不反对寻求或接受其他住院或门诊治疗。

干预通过第一作者(GM)专门为该研究开发的网站进行。只有收到网站URL和登录详细信息的用户才能访问该网站。除了用户名和密码之外，还采用了使用短信短信一次性密码的2因素认证来确保安全性。

iCBT组接受了5次/周的护士主导的iCBT计划，该计划是在我们之前的试点研究基础上制定的[ 39］．本试验研究共4个阶段，延长1周，让患者有更多的时间学习内容，以达到更好的效果。该项目包括心理教育、正念和体育锻炼，每周都有家庭作业。心理教育部分旨在教导患者胸痛及其对日常生活的影响，以及避免和安全行为如何维持或加剧胸痛。患者建立了胸痛日记和暴露计划，以帮助他们了解自己的胸痛，并不怕暴露在许多患者通常避免的体育活动中。正念部分包括信息和每天进行的不同练习，旨在提高对身体、情绪和感觉正在发生的事情的意识，并在胸痛的情况下更多地活在当下，学习如何处理胸痛。体育活动部分包括基于国家指南的有关体育活动的信息和建议[ 40］．这一部分的目的是让患者了解到他们的心脏可以忍受身体活动，减少心脏焦虑和对身体活动的回避。

病人们每周都有各种各样的任务要完成，并发送给他们以获得反馈。然后，他们每周在同一时间从同一名护士那里得到一次反馈和建议，以便他们规划自己在项目中的时间和参与程度。参与者完全了解这个过程。整个治疗都是通过研究网站进行的。通过发送提醒和鼓励信息来激励患者完成项目。iCBT方案占治疗的主要部分。指导和反馈部分每名患者每周平均花费8分钟(SD 4)。

NCCP患者可以被视为一个被遗忘的群体，因为他们通常没有关于胸痛的定期随访。因此，他们平时的关心相当于根本不关心。因此，将iCBT与通常的谨慎相比较相当于与什么都不作比较，因此，iCBT的效果可能被高估，因为如果效果仅依赖于iCBT或部分依赖于参与研究的注意力，就很难评估[ 41］．还建议iCBT研究中的对照患者接受主动对照[ 36］．此外，出于伦理原因，在将患者随机分到对照组时，为有不同问题的患者提供某种干预比什么都不做要好。 41］．在此基础上，我们的积极对照组接受了心理教育(即包含iCBT组接受的相同的信息，作为心理教育的一部分，但没有任何作业或反馈)。这些信息被分为5个阶段，患者每周通过与iCBT组相同的网站访问1个阶段。积极的对照组每周都会收到来自治疗师的信息，当一个新的会话可用时。

随机化前收集基线数据;在干预结束时(即基线后5周)，以及在干预结束后3、6和12个月时。本研究不包括6个月和12个月的随访数据。医疗数据是通过医疗记录提供的，其余的是自我报告。所有自我报告的数据都是通过Linköping大学提供的加密网络调查工具收集的。由于所有的问题都是强制性的，所以在那些选择回答问卷的人当中没有遗漏的值。如果参与者没有完成问卷，他们每两周会收到两次提醒。

主要结局为心脏焦虑。次要结局为对身体感觉的恐惧、抑郁症状、与健康相关的生活质量(HRQoL)、胸痛频率、医疗保健使用和医疗保健费用。关于保健使用和保健费用的数据将分别公布。

SPSS(版本25;IBM (IBM . n:行情)被用于数据分析。的水平 P<。05was set for significance. According to our power calculation that was based on results from our previous pilot study [ 39]，每组需要纳入53名参与者，才能在心脏焦虑方面达到20%的改善(效应量约为0.5)(95% CI和80%幂)。使用这一方法是因为在该测量方法中没有确定的临床显著改善评分。这个样本量与类似的CBT研究相当[ 32］．采用意向治疗分析，即使患者不活跃或退出研究，也进行随访。选择这种方法是为了保持随机化的完整性，并最大限度地减少与磨损或不坚持后组间差异相关的偏倚风险[ 46］．

使用频率、百分比、平均值和SDs来描述和比较研究变量。卡方检验或二尾学生 t根据数据水平使用检验来比较iCBT和心理教育组在人口统计学变量方面的差异。

为了比较iCBT组和心理教育组在3个不同测量点(即基线、5周和3个月随访)上心脏焦虑、身体感觉、抑郁症状、HRQoL和NCCP频率的变化，我们进行了混合模型分析。由于我们几乎没有缺失数据(5周随访时总共缺失8%，3个月随访时缺失16%)，我们选择以原始数据为基础进行分析;然而，我们也运行了基于多重imputation的混合模型分析作为灵敏度分析，以确保我们的结果的准确性。多重归责基于随机缺失数据的考虑(完全随机缺失的利特尔检验; P= 0) ( 47］．该方法将缺失值依赖于观测数据，用基于完整数据集的值代替[ 48］．在该模型中，基于结果和人口统计学变量，共计算了40个归责值，这些变量显示与基线时的主要结果显著相关。基于多重归责的混合模型分析结果与基于原始数据的分析结果无显著差异;因此，这些结果不在本研究中给出。

使用Pearson相关系数确定人口统计学变量、疾病和心理负担、治疗活动(如登录次数和进行的会话)和基线和3个月随访组心脏焦虑变化评分之间的关系。由于无显著相关性，故不做进一步的回归分析。

科恩 d用于测量干预的效果大小。效应量<0.20为微不足道，0.20 ~ 0.49为较小，0.50 ~ 0.79为中等，≥0.80为较大[ 49］．由于CAQ的临床显著改善没有确定的评分，我们根据Christensen等人的研究计算了一个可靠的变化指数评分[ 50]使用8.6的基线SD和0.79的基线可靠性评分。在这些数值的基础上，一个可靠的变化被认为是一个变化分数大约11分每个参与者。采用卡方检验检验变化评分≥11的患者数量在组间的差异。

对3个不同测量点的组内差异进行配对分析 t测试。

总共有824名患者接受了资格评估并受邀参加研究( 图1)．筛选后，13.2%(109/824)符合纳入和排除标准并同意参与的患者被随机分为iCBT(54/109, 49.5%)和心理教育(55/109,50.4%)。研究参与者中女性的比例高于非参与者(715/824,86.8%;67/109, 61.5% vs 354/715, 49.5%; P= .02点)。

iCBT和心理教育小组的人口统计数据载于 表1．

这两组患者的平均年龄分别为54(17)岁和57 (SD 16)岁，主要为女性(32/54,59% vs 35/ 55,64%)，且有关系(45/ 55,83% vs 38/ 55,69%)。iCBT组中约33%(18/54)和心理教育组中27%(15/55)有心脏病病史，iCBT组中43%(23/54)和心理教育组中34%(19/55)报告有心理困扰问题(如焦虑、恐慌或抑郁)，超过一半的报告有肌肉骨骼疼痛问题。此外，约一半的患者(iCBT 23/54, 43% vs心理教育25/ 55,45%)曾接受过精神药物治疗。在两组之间没有发现任何人口统计学变量的显著差异。

在参与者中，在5周的随访中，iCBT和心理教育组的流失率分别为11%和5%。iCBT组中未进行5周随访的患者，即未填写问卷的患者，更多的是请病假( P= .02点)。此外，他们对项目的参与度很低，甚至完全没有参与;也就是说，他们平均完成了1节课，而那些继续参加的人平均完成了4.2节课( P<措施)。在心理教育组中，那些失去随访的人通常是单身和独居的( P= .008)。至于iCBT组，那些在5周随访中失去的心理教育组对项目参与度很低或没有参与，也就是说，完成了0.33次的平均课程，而继续参与的人完成了4.0次( P<措施)。与基线相比，iCBT组和心理教育组3个月随访的相应流失率分别为19%和13%。那些继续参与的人与那些在3个月随访中失败的人之间的唯一区别是后者完成的次数更少(平均4.1次vs 2.8次， P=。02，in the iCBT group and a mean of 4.2 vs 1.6 sessions, P<措施，in the psychoeducation group).

混合模型分析显示，在3个月的随访中，iCBT组和心理教育组在心脏焦虑方面的交互作用时间和组间无显著差异( 表2)．然而，如图所示 图2在3个月的随访中，iCBT组继续表现出心脏焦虑的改善，而心理教育组则没有这种情况。分析结果显示，iCBT (Cohen d= 0.31)。观察时间效应，在随访5周和3个月时，心脏焦虑与基线相比有统计学上的显著差异( P<措施)。

在iCBT组中，36%(16/44)患者的可靠变化评分在11 - 34分之间为阳性，表明心脏焦虑改善，而2%(1/44)患者的可靠变化评分为阴性，表明心脏焦虑恶化。心理教育组可靠变化评分为阳性的患者占27%(13/48)，可靠变化评分为阴性的患者占2%(1/48)。然而，两组之间的差异不显著( P= . 21)。

组内分析显示，从基线到5周随访，iCBT组和心理教育组在心脏焦虑方面均有显著改善( P<措施)。iCBT组的平均分从35.8提高到29.0，而心理教育组的平均分从36.3提高到30.8。此外，在随访3个月时，iCBT组的平均得分为26.6，显著低于两基线( P<.001)和5周随访( P= .04点)。

在3个月的随访中，iCBT组和心理教育组( 表2而且 图3)． 表3显示iCBT组和心理教育组抑郁症状≥10的患者数量。在iCBT组中，只有11%(6/54)的患者在3个月的随访中报告有抑郁症状，而基线时有39%(21/54)的患者报告有抑郁症状。心理教育组55例患者中，3个月随访时对应的人数为9例(16%)，基线时对应的人数为13例(24%)。iCBT组对次要结果的影响大小为微不足道到中等(Cohen d在0.10 ~ 0.57之间)与心理教育组比较。在5周和3个月的随访中，身体感觉的时间效应在统计学上有显著差异( P<.001)和抑郁症状和胸痛频率在3个月随访( P=.005)与基线比较。比较不考虑时间影响的两组，HRQoL ( P=.03)和胸痛频率( P=.006)支持iCBT。

据我们所知，这是第一项针对NCCP患者心脏焦虑的随机对照iCBT研究。在这项研究中，我们比较了一个5周的护士主导的iCBT项目，包括心理教育、正念和体育活动，与心理教育只评估心理困扰的影响，包括心脏焦虑，以及其他患者报告的NCCP患者的结果。我们的研究结果表明，在减轻这些患者的心脏焦虑方面，iCBT并不优于心理教育。我们发现，三分之一接受iCBT的患者报告焦虑水平下降，而四分之一接受心理教育的患者报告焦虑水平下降，也就是说，CAQ的可靠变化分数至少为11分。另一个重要的方面是，在3个月的随访中，每组只有一名患者报告心脏焦虑评分增加，这表明该方案是安全的。

虽然在两组之间没有发现时间和群体的显著交互作用，但iCBT对心脏焦虑的长期效果似乎优于心理教育，因为组内分析显示，在3个月的随访中，iCBT组患者的改善进一步( P= 0.04)，而心理教育组没有。此外，接受iCBT治疗的患者倾向于在所有报告的变量上表现出长期的改善( 图2而且 3.)，而心理教育组的人没有进一步改变。我们还发现，在HRQoL方面，时间和群体可能存在交互效应，iCBT组具有中等的效应量。患者在测量点上有所改善(EQ-VAS从基线时的58.5增加到3个月随访时的65.5)，而心理教育组恶化(EQ-VAS从基线时的66.4下降到3个月随访时的61.5)。

这些发现表明，与心理困扰和HRQoL变化相关的结果可能需要更多的时间才能出现，而我们的干预可能太短，无法检测到这些变化。Reavell等人的系统回顾和元分析[ 51结果显示，与对照组相比，长时间的CBT干预显著减少了焦虑，但在中短期干预中没有。这些干预是在心血管疾病患者中进行的，与NCCP患者相比，患者可能需要更长的时间来适应自己的心脏诊断和处理焦虑。先前对NCCP患者使用短期干预的研究报告了不一致的结果[ 13， 25， 52， 53］．琼斯布等人[ 13]使用了3个疗程的CBT干预，报告了CBT对身体感觉恐惧、逃避身体活动、抑郁和HRQoL某些领域的显著效果，这些效果持续了12个月。然而，心脏焦虑并未被研究。在van Beek等人的研究中[ 25]，与常规治疗相比，在NCCP和恐慌障碍患者接受6次CBT干预24周后，发现对焦虑有积极影响。穆德等人[ 52]报告称，接受3 - 4次CBT治疗的患者在3个月时健康焦虑评分显著低于常规治疗，但在12个月时没有显著降低。作者建议加强疗程或更长时间的干预，以获得更持久的改善。Tyrer等人[ 53]在6个月和12个月的随访中，iCBT和标准治疗之间没有任何显著差异。他们的CBT干预包括4到10次(平均5.7次)，平均时间为14.3周。他们得出的结论是，这些结果主要是因为这项研究的动力不足。CBT治疗健康焦虑的8年随访[ 54，作者报告了健康焦虑症状的持续改善，特别是在心脏病患者中，这种改善在护士主导的CBT中最大。然而，与被动对照相比，这些研究中也使用了面对面的CBT，使用了不同的干预长度和随访时间，这使得这些研究难以与我们的研究进行比较。这表明CBT对焦虑症患者，包括NCCP在内的医疗患者是有价值的;然而，关键是要找到正确的CBT模式的持续时间和类型。

此外，我们认为，当将iCBT与主动对照进行比较时，我们无法发现显著差异。除了参加试验并确认其症状可能产生的安慰剂效应外，我们的对照组所接受的心理教育似乎对主要和次要结果都有影响，这可以解释iCBT组和心理教育组之间的微小和不显著差异[ 41］．心理教育使患者更容易理解使用什么治疗工具，促进行为改变的动机，并找到与自身病情相关的不同思维方式[ 55］．这可以与其他比较iCBT与常规护理或等候名单而不是主动对照的研究进行比较，并报告了iCBT在焦虑和抑郁方面的显著改善[ 25， 30.］．与主动对照相比，采用被动对照(如等候名单或标准护理)的研究往往报告干预效果更好[ 56］．需要考虑的一个重要方面是心理教育的效果能持续多久，以及是否需要更多的心理工具，如认知重组和行为改变策略，以保持长期效果。

在iCBT组中，更大比例的患者(21/ 54,39% vs 13/ 55,24%)在基线时至少有中等程度的抑郁症状，尽管该组的平均值与心理教育组的平均值没有显著差异。尽管该研究的目的不是针对抑郁症状，但iCBT项目对大多数患者的抑郁症状有显著影响，71%(15/21)报告PHQ-9得分(即<10)低于接受心理教育的患者，其中只有31%(4/13)的患者抑郁症状水平降低。我们之前的研究揭示了抑郁症状对NCCP患者的心脏焦虑有很强的影响，基于此，我们认为针对心脏焦虑的iCBT的效果可能受到该组患者中抑郁症状比例较高的限制[ 57］．另一个影响因素可能是我们的项目时间太短，无法带来改善，因为共病抑郁症状需要的治疗时间比只有焦虑症状的患者要长[ 58］．

在评估的824例患者中，只有109例(13.2%)参加了研究。这可能表明，本研究中的人群可能不能代表一般的NCCP患者。由于该项目是针对焦虑而设计的，因此纳入患者的标准是焦虑程度高。由于CAQ缺乏焦虑的分值，我们在之前的研究中使用了中位数。这可能太高了，因为许多认为自己患有心脏焦虑的患者没有达到这个临界值，因此被排除在研究之外。由于缺少的值很少，我们选择报告原始数据;但是，为了保证结果的准确性，我们也提供了一个包含多个推定数据的混合模型分析。无论采用哪种统计分析，我们的结果都被证明是正确的。一些患者因为缺乏电脑或互联网接入而不能参加研究，或者认为自己在处理这些干预措施方面有困难。然而，我们意识到，互联网干预不能适用于所有患者，部分原因是技术方面的问题，但主要是因为人们对面对面治疗的偏好[ 30.］．我们在招募患者参加研究时遇到了困难，不得不在研究期间扩大我们的招募站点。这可能是因为许多NCCP患者没有接受心理治疗的动机，因为他们认为自己的疼痛是身体上的。如前所述，iCBT项目占治疗效果的主要部分，指导和反馈部分主要是为了确认患者的工作和进展，鼓励他们反思不同的问题，接受新的挑战。指导和反馈主要由第一作者(GM)提供，在某些情况下，由第二作者(MEL)提供，后者受第一作者的指导。这表明不同的卫生保健专业人员可以提供反馈，并对iCBT进行简短介绍。

在降低NCCP患者心脏焦虑方面，iCBT并不优于心理教育。然而，与心理教育相比，iCBT对心理困扰(包括心脏焦虑、HRQoL和NCCP频率)的长期效果更好。进一步的后续调查可能会得出更好的结论。