千通道脑机集成接口平台

简介

脑机接口有潜力帮助患有各种临床疾病的人。例如，研究人员已经证明了人类神经假肢对计算机光标的控制[1-3.]，机械肢体[4，5]，以及语音合成器[6]，使用不超过256个电极。尽管这些成功表明大脑和机器之间的高保真信息传输是可能的，但由于无法从大量神经元中记录信息，脑机接口的发展受到了严重限制。非侵入性方法可以通过颅骨记录数百万个神经元的平均值，但这种信号是扭曲的和非特异性的[7，8］．植入皮层表面的侵入性电极可以记录有用的信号，但它们的局限性在于，它们平均数千个神经元的活动，无法记录大脑深处的信号[9］．大多数脑机接口都使用了侵入性技术，因为最精确的神经表征读取需要记录来自神经元的单个动作电位，这些动作电位来自分布的、功能相连的集合[10］．

微电极是记录动作电位的金标准技术，但目前还没有可用于大规模记录的临床可翻译微电极技术[11］．这就需要一个具有高生物相容性、安全性和寿命的材料特性的系统。此外，这种设备还需要一种实用的手术方法和高密度、低功耗的电子设备，以最终促进完全植入的无线操作。

大多数用于长期神经记录的设备都是由刚性金属或半导体制成的电极阵列[12-18］．尽管刚性金属阵列有助于穿透大脑，但刚性探针与脑组织之间的尺寸、杨氏模量和弯曲刚度不匹配可能导致免疫反应，从而限制这些设备的功能和寿命[19，11］．此外，这些阵列的固定几何形状限制了可访问的神经元数量，特别是由于血管系统的存在。

另一种方法是使用薄而灵活的多电极聚合物探针[20.，21］．这些探针更小的尺寸和更大的灵活性应该提供更好的生物相容性。然而，这种方法的一个缺点是，薄聚合物探针不够坚硬，无法直接插入大脑;它们的插入必须有加强筋[22，21],注射[23，24]，或其他方法[25]，它们都很慢[26，27］．为了满足高带宽脑机接口的功能需求，同时利用薄膜设备的特性，我们开发了一种机器人方法，在该方法中，大量精细而灵活的聚合物探针被高效且独立地插入到大脑的多个区域[28］．

在这里，我们报告了Neuralink在开发灵活、可扩展的脑机接口方面取得的进展，该接口比之前的工作增加了一个数量级的通道数量。我们的系统有三个主要组成部分:超细聚合物探针、神经外科机器人和定制高密度电子器件(所有这些都在下面描述)。我们演示了96条聚合物线的快速植入，每条线有32个电极，共产生3072个电极。

我们开发了微型定制电子设备，允许我们从所有这些电极同时传输全宽带电生理学数据(如下所述)。我们将该系统打包用于长期植入，并开发了定制的在线峰值检测软件，可以以低延迟检测动作电位。这个系统是一个最先进的研究平台，也是迈向完全可植入人脑-机器接口的第一个原型。

线程

我们开发了一种定制工艺来制造最小位移的神经探针，它采用了各种生物兼容的薄膜材料。在这些探针中使用的主要衬底和介质是聚酰亚胺，它封装了一个金薄膜痕迹。每个薄膜阵列都由一个“线程”区域和一个“传感器”区域组成，“线程”区域以电极接触和轨迹为特征，“传感器”区域是薄膜与定制芯片的接口，可实现信号放大和采集。晶圆级微加工工艺使这些器件的高通量制造成为可能。在一块晶圆上有十个薄膜器件，每个器件有3072个电极触点。

每个阵列有48或96个线程，每个线程包含32个独立电极。集成芯片使用倒装芯片粘接工艺粘接到薄膜传感器区域的触点上。这种方法的一个目标是保持小的螺纹截面积，以减少脑组织中的组织移位。为了达到这一目的，在保持高通道数的同时，采用步进光刻和其他微加工技术来形成亚微米分辨率的金属薄膜。

我们在阵列中设计和制造了20多种不同的螺纹和电极类型;中显示了两个示例设计图1A和b探头的参考电极设计在单独的线程上，或与记录电极在相同的线程上(称为“探头上参考”)。我们制作了宽度从5 μ m到50 μ m的螺纹，其中包含了几种几何形状的记录位点(图1)．螺纹厚度名义上为4-6 μ m，其中包括多达三层绝缘和两层导体。典型的螺纹长度约为20毫米。为了在插入前管理这些又长又细的螺纹，对二甲苯-c被沉积在螺纹上形成一层薄膜，直到手术机器人将螺纹取下。每条线的末端是16×50 μ m²循环以适应穿线。

由于单个金电极位点的几何表面积较小(图1C)，我们使用表面修饰来降低电生理阻抗，并增加界面的有效携荷能力(图1D).我们使用的两种处理方法是导电聚合物聚乙二氧噻吩与聚苯乙烯磺酸盐掺杂(PEDOT:PSS) [29，30.]和氧化铱[31，32］．在台式测试中，我们分别为PEDOT:PSS和IrOx实现了36.97 (SD 4.68) kΩ (n=257个电极)和56.46 (SD 7.10) kΩ (n=588)的阻抗。PEDOT:PSS的低阻抗是有前途的;然而，PEDOT:PSS的长期稳定性和生物相容性不如IrOx。这些技术和工艺可以改进，并进一步推广到其他类型的导电电极材料和涂层。

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为了保持电子封装小，开发了一种新的对准和倒装芯片键合工艺。多层金钉凸起放置在整个印刷电路板(PCB)作为对齐指南和薄膜临时持有人。一个定制的梭子用于处理，对齐，并将薄膜放置在PCB上，这样薄膜上的孔就可以沿着螺柱凸起滑动。通过对金钉凸块施加压力，薄膜被固定在适当的位置，这将把它们压扁成铆钉。接下来，通过使用标准的倒装芯片连接过程，集成芯片直接连接到薄膜传感器区域的触点和PCB上的衬垫上。一个定制的硅梭用于真空拾取40-50个电容，并将总共192个电容连接到PCB上。这种对齐和连接过程是在一个23中创建包含3072个通道的包的关键×18.5毫米²足迹。

机器人

薄膜聚合物以前曾用于电极探针[21]，但它们较低的弯曲刚度使插入复杂化。Neuralink开发了一种用于插入柔性探针的机器人插入方法[28]，可以快速、可靠地插入大量聚合物探针，以避免血管系统，并从分散的大脑区域进行记录。机器人的插入头安装在全球精度为400的传感器上×400×150毫米行程，10 μ m三轴阶段，并持有一个小型，快速更换的“针钳”组件(图2而且3.一个)。

针由40 μ m直径的钨铼线材电化学蚀刻到24 μ m直径沿插入长度(图2A)针尖被设计成钩在插入环上(用于运输和插入单个的线)，并穿透脑膜和脑组织。针由直线电机驱动，允许可变插入速度和快速收缩加速度(高达30，000毫米/秒²)，以鼓励针头与探针分离。夹丝器是一种50 μ m的钨丝，尖端弯曲，轴向和旋转驱动(图2B).它在运输过程中作为探针的支撑，并作为引导，以确保线程沿针径插入。图3显示了插入琼脂糖大脑代理过程的一系列照片。

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插入头还包含一个成像堆栈(图4E-G)用于引导针进入螺纹环、插入定位、实时插入查看和插入验证。此外，插入头包含6个独立的光模块，每个模块都能独立照明405 nm、525 nm和650 nm或白光(图4C). 405纳米的照明激发了聚酰亚胺的荧光，并允许光学堆栈和计算机视觉可靠地定位16×50µm²螺纹环和执行亚微米视觉伺服引导，同时在650纳米光照射下，针穿过它。立体相机、基于软件的单眼扩展景深计算和525nm光照明可以精确估计皮质表面的位置。

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机器人将插入点注册到一个具有头骨上地标的公共坐标框架上，当结合深度跟踪时，可以精确定位解剖学定义的大脑结构。一个集成的定制软件套件允许预选所有的插入位置，使插入路径的规划优化，以减少缠绕和对线程的压力。该计划功能突出了在插入过程中避免血管的能力，这是单独插入电极的关键优势之一。这一点尤为重要，因为血脑屏障的损伤被认为在大脑对异物的炎症反应中起着关键作用。33］．

该机器人具有自动插入模式，每分钟可插入6个线程(192个电极)。尽管整个插入过程可以自动化，但外科医生仍能完全控制，如果需要，还可以在每次插入皮质之前手动微调线的位置。神经外科机器人兼容无菌覆盖，具有促进成功和快速插入的功能，如自动无菌超声清洗针头。夹针筒(图2C)是插入器头部与脑组织直接接触的部分，是一种消耗品，可以在手术中在一分钟内更换。

使用该系统，我们在19例手术中证明了平均87.1% (SD 12.6%)的插入成功率。在本研究中，精确的手动调整避免皮质表面的微血管，从尽可能快的时间减慢总插入时间。即使进行了这些调整，本研究的总插入时间平均约为45分钟，插入率约为每分钟29.6个电极(图5)．插入是在一个4×7毫米²双边颅骨切开术>线程之间的间距为300 μ m，以最大限度地覆盖皮层。这表明，机器人插入薄聚合物电极是一种有效和可扩展的方法，用于记录解剖学定义的大脑区域的大量神经元。

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电子产品

从数千个电极位置的慢性记录提出了重大的电子和包装挑战。记录通道的密度要求将信号放大和数字化堆栈放置在阵列组件内;否则，电缆和连接器的要求将是禁止的。这个记录堆栈必须放大小的神经信号(<10µV_RMS)，同时排除带外噪声，对放大信号进行采样和数字化，并输出结果进行实时处理——所有这些都使用最小的功率和尺寸。

电子系统是围绕我们定制的Neuralink应用专用集成电路(ASIC)构建的，该集成电路由256个单独可编程放大器(“模拟像素”)、片上模拟-数字转换器(adc)和用于串行化数字化输出的外围控制电路组成。模拟像素是高度可配置的:增益和滤波器属性可以校准，以考虑由于过程变化和电生理环境造成的信号质量的可变性。片上ADC样本在19.3 kHz, 10位分辨率。每个模拟像素消耗5.2 W的µ，整个ASIC消耗约6 mW，包括时钟驱动。概述了Neuralink ASIC的性能表1，而该装置的照片载于图6一个。

Neuralink ASIC构成了模块化记录平台的核心，可以方便地更换研究和开发的组成部分(图6)．在这里讨论的系统中，许多asic使用倒装芯片集成集成到一个标准PCB上。每个系统包括一个现场可编程门阵列;实时温度、加速度计和磁强计传感器;以及用于全带宽数据传输的单个USB-C连接器。该系统包装在钛外壳中，表面涂有聚二甲苯-c，作为防潮屏障，防止液体进入，延长功能寿命。

我们描述了我们已经构建的两个这样的配置—一个1536通道的记录系统(“系统A”)和一个3072通道的记录系统(“系统B”)—在表2．系统A采用了当前一代的Neuralink ASIC，而系统B使用了较早的版本，功能相当，但性能规格较差。

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系统B的设计目的是使信道密度最大化，用于对信道数量要求极高的应用。相比之下，系统A的设计是为了促进更快和更可靠的制造;它的建造速度是B系统的五倍，产量也更高。

连接以太网的基站将来自这些系统的数据流转换为组播10gb以太网用户数据报协议包，允许下游用户以各种方式处理数据，例如，实时可视化数据[34或将数据写入磁盘。每个基站可以同时连接多达三个植入物。这些设备还得到了一个软件生态系统的进一步支持，该系统允许零配置即插即用的可用性:当连接电缆时，神经数据就开始自动流。

电生理学

我们在雄性Long-Evans大鼠中植入了A系统和B系统，如机器人部分所述。所有的动物实验都是按照国家研究委员会的要求进行的实验动物的护理和使用指南并得到了Neuralink机构动物护理和使用委员会的批准。当动物们自由地探索一个装有换向电缆的竞技场时，电生理记录被记录下来。系统A可以同时记录1536个通道中的1344个;确切的通道配置可以在录制时任意指定;系统B可以同时从所有3072个频道进行录音。对数字化宽带信号进行实时处理，利用在线检测算法识别动作电位(峰值)。

实时脑机接口的刺突检测要求不同于传统的神经生理学要求。虽然大多数电生理学家离线对数据进行峰值分类，并花费大量精力来拒绝假阳性的峰值事件，但脑机接口事件必须实时检测，峰值检测参数必须最大化解码效果。使用我们的定制在线峰值检测软件，我们发现允许假阳性率约0.2 Hz的允许过滤器比设置可能拒绝真实峰值的严格阈值(数据未显示)表现得更好。

考虑到这些因素，我们设置了一个阈值>0.35 Hz，以量化记录峰值单位的电极数量。由于我们通常不会对数据进行峰值排序，所以我们不会报告每个通道的多个单元。脑机接口解码器通常不需要穗排序，性能损失最小[35，36］．此外，最近的研究结果表明，准确估计神经种群动态并不需要穗排序[37］．

最近使用System a的实验数据显示在图7而且8．在本实验中，共1280个植入电极，44次尝试中40次插入成功(90%)，其中1020次被同时记录。从一个有代表性的线程记录的宽带信号显示了局部场和峰值活动(图7)．中以栅格形式显示了峰值检测管道的输出样例图8．在本例中，使用了两个重叠的记录配置来记录所有1280个植入通道。在这个阵列上，我们的峰值率为通道的43.4%，许多峰值出现在多个相邻的通道上，正如在其他高密度探针中观察到的那样[16，17，21］．在其他System A阵列上，我们观察到19次手术的峰值率为45.60% (SD 0.03%)，最大峰值率为70%。

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讨论

我们已经描述了一个具有高通道计数和单峰值分辨率的脑机接口。它基于柔性聚合物探针、机器人插入系统和定制的低功耗电子设备。该系统主要有两个目的:它是一个用于啮齿类动物的研究平台，并作为未来人体临床植入物的原型。在啮齿类动物身上快速迭代设计和测试的能力允许快速改进设备、制造过程和软件。由于它是一个研究平台，该系统使用有线连接来最大化原始数据流的带宽。这对于性能评估和信号处理和解码算法的发展至关重要。相比之下，来自该平台的临床设备将是完全可植入的，这需要密封包装，并具有机载信号压缩、降低功耗、无线电力传输和通过皮肤不经皮导线的数据遥测。

调节神经活动将是下一代临床脑机接口的重要组成部分[39]，例如，为神经假体运动控制提供触觉或本体感觉[40，41］．因此，我们设计的Neuralink ASIC能够在每个通道上进行电刺激，尽管我们没有在这里演示这些功能。

这种脑机接口系统与以前的方法相比有几个优点。薄膜探针的尺寸和组成比常用的硅探针更符合脑组织的材料特性，因此可能表现出增强的生物相容性[28，21］．此外，选择探针插入位置的能力，包括插入皮层下结构，允许我们创建定制的几何阵列，以针对特定的大脑区域，同时避免血管系统。这一特性对于创建高性能的脑机接口非常重要，因为电极的分布可以根据任务需求定制。最后，Neuralink ASIC的小型化和设计为系统设计提供了很大的灵活性，并在实际尺寸和功率限制下支持非常高的通道数。

原则上，我们的脑机接口方法是高度可扩展和可扩展的。在这里，我们报道了在一只自由移动的大鼠体内插入3000多个电极的同步宽带记录。在一个更大的大脑中，具有这种结构的多个设备可以很容易地被植入，因此我们可以与更多的神经元连接，而无需大量的重新设计。外科机器人技术的进一步发展可以让我们在不大幅增加手术时间的情况下实现这一目标。

尽管在高带宽设备适合临床应用之前必须解决重大的技术挑战，但有了这样的设备，我们可以想象脊髓损伤的患者可以灵活地控制数字鼠标和键盘。结合迅速改进的脊髓刺激技术[42]，在未来，这种方法有望恢复运动功能。高带宽的神经接口应该能带来各种新的治疗可能性。