这项回顾性研究使用了来自中国人民解放军总医院(PLAGH) EHR系统的真实数据集。该数据集记录了1998年至2018年PLAGH中29699名被诊断为心衰患者的84,705例住院治疗的常规医疗信息。心力衰竭且肾功能正常的成年患者(eGFR >60 mL/min/1.73mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba根据慢性肾脏疾病流行病学合作组织(CKD-EPI)方程的血清肌酐[SCr]版本计算[gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba]和没有慢性肾脏疾病诊断)被考虑纳入。此外，没有超声心动图记录的患者被排除在外。对于多次住院的患者，只保留最后一次住院。详细的预处理程序说明在gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

浙江大学卫生机构审查委员会(No. 1)批准了该研究方案，并在危害最小和总体不可行性的基础上放弃了同意。zju - 2021 - 27)。gydF4y2Ba

在本研究中，可能与AKI相关的58个变量，包括人口统计学、生命体征测量、药物、实验室、手术和超声心动图检查，以及住院入院阶段的ehr常规记录，被视为分析的候选变量。为了确保选择了信息量最大的变量，并稀释变量之间的相关性，我们排除了缺失率大于30%或Pearson相关系数为>0.6或在原始EHR数据集中记录次数少于100次的变量。结果，队列中包括39个变量。为了便于无监督机器学习模型，将所有连续变量转换为标准正态分布(表S1，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)．此后，我们采用链式方程的多元imputation [gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba]来补充缺失的数据。gydF4y2Ba

我们采用了一种简单而有效的无监督机器学习模型，称为K-means聚类，将患者分为不同的表型组[gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba］．应用剪影系数来确定最优表型群数量[gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba］．我们还采用了t分布随机邻居嵌入的非线性降维技术[gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba以定性的方式对聚类结果进行可视化和评估。该模型反复运行1000次，以保证得到的结果稳定。gydF4y2Ba

主要转归为AKI发生率，根据肾脏疾病:改善全球转归(KDIGO)标准定义[gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba]，定义为在7天内SCr升高至基线≥1.5倍或在48小时内SCr升高≥26.5 μmol/L为AKI发生。次要终点为住院死亡率。gydF4y2Ba

一旦心衰患者被分为不同的表型组，我们测量不同组变量的差异。连续变量报告为中位数和IQR(四分位间距)。分类变量以频率和计数的形式报告。组间差异采用单向方差分析、Kruskal-Wallis检验或卡方检验。一个gydF4y2Ba PgydF4y2Ba的值。01was considered statistically significant.

我们通过以下3个实验验证K-means聚类生成的表型指数是否与利益结果相关。首先，采用Kaplan-Meier估计法进行对数秩检验，分析不同表型组的时间-事件特征。其次，我们比较了AKI和住院死亡率的预测性能，以检查推断的表型指数是否是感兴趣结果的有效风险预测指标。具体来说，我们使用Akaike信息准则的前向逐步策略选择了排名靠前的10个变量，然后开发了5个逻辑回归(LR)模型来预测感兴趣的结果。模型1使用表型组指数作为单变量预测因子。模型2使用排名靠前的10个变量作为预测因子。模型3采用排名靠前的10个变量和表型组指数。模型4使用了所有39个变量。模型5使用了所有39个变量和表型组指数。所有模型都使用PLAGH数据集中70%的数据进行训练，并使用剩余30%的数据进行测试。 Third, to evaluate whether the phenogroup index could achieve the competitive discriminative performance compared to the original variables with respect to the primary and secondary outcomes, we applied unadjusted Cox proportional hazard regression to examine hazard ratios (HRs), 95% CIs, and PgydF4y2Ba所有的值都包括原始变量以及整个PLAGH数据集和以下亚组的表型指数:年龄(年龄<65 vs≥65岁)、性别、心衰类型(急性vs慢性)、糖尿病、中风、心房颤动、冠心病、贫血和左室射血分数(<40%、40%-49%和≥50%)。为了适当地评估连续变量，我们在验证中对所有连续变量进行了分类，这些连续变量的截止点在在线补充表S2中给出，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

我们在一个著名的开源数据库——重症监护医疗信息集市(MIMIC)-III上对我们的模型进行了外部验证[gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba］．经过必要的预处理程序(在线补充，图S1)，我们准备了一个包含1006名肾功能正常的心衰患者的MIMIC-III数据集。PLAGH数据集训练的模型直接转移到MIMIC-III数据集上。详细地，我们比较了MIMIC-III数据集中每个患者的数据与PLAGH数据集中派生的表型组的质心之间的距离，然后将患者分配到具有最小欧氏距离的表型组。在此之后，我们评估了从MIMIC-III数据集中生成的表型组的生存率和AKI的预测性能以及住院死亡率。由于PLAGH数据集中的患者主要来自PLAGH的普通病房，而MIMIC-III数据集中的患者来自美国的重症监护病房，因此两个数据集中患者的基线特征不可避免地存在统计学差异(表S3，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)．从这个意义上说，外部验证能够评估所提出的模型在不同临床环境下的稳定性。gydF4y2Ba

在本研究中，统计和机器学习分析基于sklearn，生命线，scipy包[gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba]和Python。我们还报告了从PLAGH数据集中生成的表型的质心(表S4，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)，这可能是一个重要的知识，可以帮助临床医生识别他们的心衰患者在重新发生AKI的高风险。gydF4y2Ba

预处理后，5075例住院和39个变量(gydF4y2Ba 表1gydF4y2Ba)保留为PLAGH数据集(中位年龄61岁，IQR 51-70岁;女性1723/5075,32.39%;急性HF 1723/5075, 33.95%)。使用k -均值聚类，我们自然地将患者分为2个基本不重叠的表型组，其中的聚类数量由轮廓系数检验显示(图S1，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)．使用t分布随机邻居嵌入可视化也得到了类似的结果(图S2，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

表2gydF4y2Ba说明了PLAGH数据集和2个衍生表型的基线特征。与表型组1相比，表型组2的AKI发生率更高(组1:106/2823,3.75%;第2组:259/2252,11.50%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)和住院死亡率(表型组1:21/2823,0.74%;表型2:118/2252,5.24%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。此外，表型组2的患者通常比表型组1的患者年龄大(58岁vs 65岁;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。gydF4y2Ba

从…中可以看出gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba，表型2中确诊为急性心衰的患者多于表型1(表型1:738/2823,26.14%;表型2:985/2252,43.74%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。表型2患者的心功能较表型1患者差。具体而言，表型1组和表型2组患者左室射血分数有统计学差异(50% vs 41%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba舒张压(77 mmHg vs 70 mmHg;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，收缩压(130 mmHg vs 118 mmHg;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)， n端脑钠肽前体(572 pg/mL vs 2680 pg/mL;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，血红蛋白(143 g/L vs 129 g/L;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，房颤(表型组1:526/2823,18.63%;表型2:595/2252,26.42%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，利尿剂使用(表型组1:1608/2823,56.96%;表型2:1799/2252,79.88%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，正性肌力药物使用(表型1组:778/2823,27.56%;表型2:1089/2252,48.36%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。此外，表型2组肌钙蛋白T水平较高(0.01 ng/mL vs 0.02 ng/mL;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，表明表型组2中有更多的患者发生心肌损伤。表型2组患者的γ -谷氨酰转移酶(31.70 IU/L vs 40.30 IU/L;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，总胆红素(12.79 μmol/L vs 15.85 μmol/L;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)和天门冬氨酸转氨酶(19.60 IU/L vs 24.29 IU/L;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，表明表型组2的患者与表型组1相比肝功能可能更差。此外，尽管我们事先排除了肾功能不全的患者，但表型2组患者的eGFR值更差(92.06 mL/min/1.73m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Bavs 81.85 mL/min/1.73 mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba；gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)和尿素(5.46 mmol/L vs mmol/L;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。上述结果表明，表型2组患者肾功能相对较差。此外，表型组2的患者使用较少的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂(表型组1:1531/2823,54.23%;表型2:1016/2252,45.11%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，钙通道阻滞剂(表型组1:789/2823,27.95%;表型2:321/2252,14.25%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)，抗血小板(表型组1:1914/2823,67.80%;表型2:1384/2823,61.45%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。表型2组患者的脂质(低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)和BMI (25.88 kg/m)较高，但不值得研究gydF4y2Ba^2gydF4y2BaVs 23.05 kg/mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba；gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。与表型1相比，表型2也接受较少的血管造影(表型1:1311/2823,46.44%;表型2:1311/2252,30.95%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<.001)和经皮冠状动脉介入治疗(表型组1:640/2823,21.96%;表型2:349/2252,15.50%;gydF4y2Ba PgydF4y2Ba<措施)。包括所有58个候选变量在内的综合基线特征列于表S5，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

由于生成的表型组之间AKI的患病率和住院死亡率存在显著差异，因此表型组1被直观地标记为“低风险”，表型组2被标记为“高风险”。我们进一步研究了产生的表型指数是否可以作为临床结果的基本风险指标。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba显示了从PLAGH数据集和外部验证MIMIC-III数据集生成的“高风险”和“低风险”表型组之间关于AKI和住院死亡率的生存差异。对于AKI，在发育和外部验证数据集中，表型2的曲线低于表型1的曲线(PLAGH:gydF4y2Ba PgydF4y2Ba= 04;MIMIC-III:gydF4y2Ba PgydF4y2Ba= .002)。此外，我们发现在PLAGH和MIMIC-III数据集中，大多数AKI事件通常发生在住院的前几天。这一发现与文献一致[gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba］．对于住院死亡率，表型组2的曲线始终低于表型组1的曲线(PLAGH:gydF4y2Ba PgydF4y2Ba= .002;MIMIC-III:gydF4y2Ba PgydF4y2Ba= . 01)。考虑到PLAGH数据集与MIMIC-III数据集之间的基线差异，结果表明我们的模型在区分高风险和低风险患者方面具有鲁棒性，并且易于转移到不同的临床环境中。gydF4y2Ba

表3gydF4y2Ba比较了5种LR模型的预测性能。敏感性、特异性和一致性统计数据被报告用于预测性能评估。由于假阴性预测(即忽略AKI)可能导致极其负面的后果，我们主要比较了5个模型的敏感性表现。所有实验的敏感性和特异性阈值均为0.5，所选的前10个变量见表S6，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba．结果表明，表型指数是预后的重要风险预测因子。首先，模型1使用1个变量(表型组指数)作为预测因子，在使用PLAGH数据集的5个预测模型中，就AKI(0.710)和住院死亡率(0.820)而言，模型1取得了令人满意的敏感性。另一方面，在外部验证中，模型1的预测性能保持相当稳定(AKI灵敏度0.760;住院死亡率敏感性0.826)，而其他预测模型的性能存在显著退化。gydF4y2Ba

我们使用未经调整的Cox比例风险回归来确定与原始的39个纳入变量相比，表型指数是否可以作为必要的风险分层指标。中列出了HR最高的前10个变量gydF4y2Ba 图3gydF4y2Ba(完整列表可从图S3，gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)．结果显示，在AKI分析中，表型群指数的HR排名第二，在院内死亡率分析中排名第一，表明与原始变量相比，表型群指数可以作为有效的风险分层指标。值得注意的是，虽然肌钙蛋白T在AKI分析中排名第一，但由于PLAGH数据集中只有16.73%(849/5075)的患者存在肌钙蛋白T异常记录，因此不适合用于单因素风险指标。使用肌钙蛋白T作为指标的敏感性仅为0.431，显著低于表型组指数(0.710)的表现。生成的表型组指数与AKI(住院死亡率)风险之间的关联在所有检查亚组中是一致的(gydF4y2Ba 图4gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

我们探索了使用大量EHR数据来聚类HF患者的潜力，并通过无监督机器学习模型来识别那些肾功能正常但易患新生AKI的患者。实验结果表明，由EHR数据生成的2个表型组在AKI和院内死亡率发生方面存在显著差异。由于EHR是一个现实世界，随时可用的数据源，包含数千名患者的丰富医疗信息，我们的研究表明，研究人员可以通过机器学习技术，利用EHR数据的巨大潜力，有效地回答重要的临床和科学问题，而使用传统方法所需的资源成本仅为其一小部分[gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们证明肾功能正常的心衰患者可以自然地分为“高危表型组”，即易感于新生AKI的患者和不易感于新生AKI的“低风险表型组”。高危表型组患者年龄较大，更容易发生多器官功能障碍和贫血，住院死亡率明显高于低危表型组。这些发现与最近的研究结果一致[gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba]，并值得进一步评估。我们发现高危表型组患者的血脂和BMI水平低于低危组。这些发现与先前的研究结果一致，即心脏功能恶化可能导致营养不良[gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba]和降低血脂水平[gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba］．值得注意的是，心功能恶化还与血液动力学不稳定有关，这影响了口服药物策略的选择[gydF4y2Ba 27gydF4y2Ba］．我们观察到高危表型组的患者接受的药物(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和-阻滞剂)比低危表型组的患者少。相反，我们发现低风险表型组患者在急诊或住院期间更容易接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，以重建稳定的血流动力学水平，从而改善肾脏灌注，显著降低AKI的风险。这一发现与之前的发现一致，强调了及时血运重建的好处[gydF4y2Ba 28gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

识别肾功能正常但有急性肾损伤高危的心衰患者是心衰治疗管理的主要挑战。临床医生强调需要更有效的方法来执行这一重要的临床任务[gydF4y2Ba 29gydF4y2Ba］．在这项研究中，我们说明了机器学习分析可以通过提供EHR数据中常规记录的综合临床变量的深度集成来解决这一挑战。如本研究所观察到的，由无监督机器学习方法生成的表型组指数，作为39个原始变量及其相互作用的潜在表示，对开发数据集(PLAGH)和外部验证数据集(MIMIC-III)的敏感性分别为0.710和0.760。从这个意义上说，从原始EHR数据生成的表型是有意义的，可以转化为临床决策的可操作信息。相反，所有其他LR模型都遇到了严重的过拟合问题，因为所包含的变量在开发(PLAGH)和外部验证(MIMIC-III)数据集之间的分布不同(如表S3所示)。gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba)．这个问题不可避免地导致外部验证的性能显著下降。考虑到PLAGH数据集与MIMIC-III数据集的基线差异，结果提示所生成的表型指数能够作为心衰肾功能正常患者必不可少的从头开始AKI风险指标，并顺利应用于不同的临床环境和不同的患者人群。事实上，机器学习算法可以处理每个患者的大量变量和大量的变量-变量交互。这一优点有效地使风险评估个性化，并弥补了标准统计模型的许多局限性[gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们的研究具有潜在的重要临床意义。首先，由于心衰患者，尤其是肾功能正常的患者，其AKI风险往往被低估或忽视[gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba]，我们的研究为识别肾功能正常但AKI高风险的心衰患者提供了新的视角。另一方面，与最近专注于寻找AKI预测或检测新生物标志物的研究相比，[gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba]，我们采用了一种改进的替代策略，使用机器学习技术探索现成的临床数据，以确定HF患者在重新发生AKI的高风险。这种有意义的使用电子病历数据可能提供最好的可用证据，以协助临床决策。值得注意的是，这些改进可以通过挖掘大量现成的EHR数据来增强，这反过来可能为改进任何给定的机器学习算法提供新的途径。gydF4y2Ba

应该承认这项研究的几个局限性。首先，这是一项单一机构的研究。虽然我们已经在从MIMIC-III中提取的外部验证数据集上评估了我们的模型，但由于缺乏从不同医疗机构和不同临床环境中收集的足够的外部验证样本，这些方法在其他情况下的表现可能不太好。其次，我们的研究受到回顾性设计的限制，所有分析都是纯观察性的。虽然我们发现有明显的变量与新生AKI风险增加和住院死亡率相关，但在这种情况下，这些非随机比较应谨慎解释，并且我们的模型的预后能力需要前瞻性研究的验证来支持。第三，考虑到AKI预测的敏感性和特异性，我们的模型相对敏感，但特异性不高。尽管本研究中假阳性分类的影响有限，但仍需要进一步研究，以使基于机器学习的分析能够捕捉区分高风险病例和低风险病例的显著特征，从而提高我们模型的预测性能。gydF4y2Ba

这项研究表明，基于无监督机器学习的EHR分析能够将心衰患者和正常肾功能患者区分为相互排斥的表型组，这些表型组对应于显著不同的AKI风险水平。我们的研究为开发一种易于使用、广泛可用的模型铺平了道路，该模型允许识别处于新生AKI高危的HF患者，并可能有助于改善HF的预后，与传统的患者表型分组和临床风险分层技术相比，具有至关重要的优势。gydF4y2Ba